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CLEXANE 20 mg (2000 U.I.) jeringas 10 jeringas JER

SANOFI AVENTIS FRANCE

FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene:- Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 20 mg (equivalente a 2000 UI)*- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,2 ml

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene:- Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 40 mg (equivalente a 4000 UI)*- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,4 ml

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene:- Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 60 mg (equivalente a 6000 UI)*- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,6 ml

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene:- Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 80 mg (equivalente a 8000 UI)*- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,8 ml

Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene:- Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 100 mg (equivalente a 10.000 UI)*- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 1,0 ml

* Valorada frente al primer estándar internacional OMS, para heparina de bajo peso molecular(HBPM), utilizando el método anti-Xa amidolítico ATIII (CBS 31-39).


3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable contenida en jeringas precargadas


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

- Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos sometidos a cirugía ortopédica ocirugía general y en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirsecomo de riesgo moderado o elevado.(Clexane® 20 mg 2000 UI y Clexane® 40 mg 4000 UI)

- Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis.(Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

- Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar)(Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

- Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administradaconjuntamente con aspirina.(Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

4.2. Posología y forma de administración

Advertencia

Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. Enconsecuencia, se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estasespecialidades farmacéuticas (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproximadamente.

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa.

1. En pacientes quirúrgicos:

En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, en cirugía abdominal, la posologíarecomendada de enoxaparina es de 20mg (2000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea.La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas antes de la intervención.En los pacientes de alto riesgo tromboembólico, en cirugía ortopédica, la posologíarecomendada de enoxaparina administrada por inyección subcutánea será de 40mg (4000 UI)una vez al día, administrando la primera inyección 12 horas antes de la intervención

La duración de la profilaxis coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso,según la estimación del médico. Los datos clínicos apoyan su utilización durante un periodomáximo de 4 semanas.

MINISTERIOPara recomendaciones especiales en lo referente a los intervalos de dosis para anestesiaespinal/epidural y procedimientos de revascularización coronaria percutánea, ver: apartado 4.4Advertencias

2. En pacientes no quirúrgicos:

En pacientes de riesgo moderado la posología será de 20 mg (2000 UI) una vez al día, eninyección subcutánea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg (4000 UI) una vez al día eninyección subcutánea.

La duración del tratamiento coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso,según la estimación del médico. Como norma general, se considera necesario mantener eltratamiento de 7 a 10 días, en base a los datos de los estudios clínicos realizados, queincluyeron únicamente pacientes inmovilizados por enfermedad aguda.

- En condiciones normales, una dosis profiláctica de 20 mg (2000 UI) o 40 mg (4000 UI) nomodifica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la monitorizaciónrutinaria de dichas pruebas.

- El paciente deberá estar en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe serrealizada mediante inyección subcutánea profunda, normalmente en la pared abdominalantero-lateral o postero-lateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. Laaguja deberá introducirse verticalmente en toda su longitud, en el espesor de un plieguecutáneo tomado entre el pulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo se debemantener mientras se administra la inyección.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis:

- En los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis repetidas, la prevención de lacoagulación en el circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una dosis de 0,6a 1 mg/kg (60 - 100 UI/kg) en la línea arterial del circuito de diálisis, al comienzo de la sesión[0,8 a 1 mg (80 - 100 UI/kg) para los casos de flujos bajos, unipunción, o diálisis superior a 4horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4000 UI)es eficaz y bien tolerada. En caso de aparición de anillos de fibrina, se practicará una nuevainyección de 0,5 a 1 mg/kg (50 - 100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final dela diálisis.

- En pacientes de alto riesgo hemorrágico (en particular diálisis pre o post-operatorias), o quepresenten un síndrome hemorrágico en evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuarutilizando una dosis de 0,4 - 0,5 mg/kg (40 - 50 UI/kg) (bipunción) o de 0,5 - 0,75 mg/kg (50- 75 UI/kg) (unipunción).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida:

La administración de Clexane debe realizarse por vía subcutánea, inyectando o bien una vez al día1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día. En pacientes contrastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso dos veces aldía. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa,debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamientocon enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR).Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q:

- La dosis recomendada de Clexane es 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas, por víasubcutánea y administrada conjuntamente con aspirina por vía oral (de 100-325 mg una vez aldía)- En estos pacientes debe prescribirse el tratamiento con enoxaparina sódica durante un mínimode 2 días y continuar hasta la estabilización clínica. La duración máxima del tratamiento es 8días.

Observaciones generales:

Las jeringas precargadas están listas para su empleo y no deben ser purgadas antes de lainyección.

Ancianos: en los ancianos no se necesita ninguna reducción de la dosis, a menos que la funciónrenal esté alterada (ver 4.4 Precauciones: Hemorragia en ancianos; y 4.2 Posología y Forma deAdministración: Insuficiencia renal

Niños: la seguridad y la eficacia de la enoxaparina en niños no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática: en estos pacientes no se necesita ningún ajuste posológico a las dosisusadas en la profilaxis (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal:(ver 4.4 Precauciones: Insuficiencia renal y 5.3 Propiedades Farmacocinéticas: Insuficienciarenal).

· Insuficiencia renal grave:En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) serequiere un ajuste posológico, según se indica a continuación, ya que la exposición a laenoxaparina se incrementa significativamente en estos pacientes.

Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en el tratamiento de la trombosis venosaprofunda establecida y en el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q :

Posología estándar Insuficiencia renal grave1 mg/kg dos veces al día 1 mg/kg una vez al día1,5 mg/kg una vez al día 1 mg/kg una vez al día

Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en la profilaxis de la enfermedadtromboembólica venosa)

Posología estándar Insuficiencia renal grave40 mg una vez al día 20 mg una vez al día20 mg una vez al día 20 mg una vez al día

Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis.

· Insuficiencia renal leve o moderadaAunque no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renalmoderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa.

4.3. Contraindicaciones- Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivadas incluyendo otrasheparinas de bajo peso molecular.

- Hemorragias intensas activas o condiciones de alto riesgo de hemorragia incontrolada,incluyendo ictus hemorrágico reciente.

- Historia de trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina.

- Endocarditis séptica.

- Lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y elictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico.

- Trastornos hemorrágicos importantes ligados a alteraciones de la hemostasia, salvo lacoagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina.

- En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, estácontraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicasprogramadas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- No administrar por vía intramuscular.

- HemorragiasComo con cualquier otro anticoagulante, puede producirse sangrado en cualquier parte delcuerpo (ver 4.8 Reacciones adversas).En caso de sangrado, debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarse el tratamientoadecuado.

- No intercambiar Clexane con otras heparinas de bajo peso molecular dado que difieren en suproceso de fabricación, pesos moleculares, actividades antiXa específicas, unidades y dosis,y consecuentemente, en su farmacocinética y actividades biológicas asociadas (por ej.

actividad antiIIa, e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, especial atención ycumplimiento de las instrucciones específicas de uso proporcionadas por el laboratorio.

- Al igual que otros anticoagulantes, la inyección de enoxaparina debe usarse con extremaprecaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteracionesde la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial graveno controlada, retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanenciade catéteres intratecales o post-operatorio inmediato oftalmológico o neurológico, usoconcomitante de medicación que tenga efecto sobre la homeostasis (ver 4.5.Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

- Anestesia espinal/epidural: En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o apunción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muyraramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final deparálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteresepidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos conefecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroídicos (AINES), antiagregantesplaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumáticas o repetidas.-- Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparinasódica y la anestesia/analgesia epidural o espinal, se deberá considerar el perfilfarmacocinético del fármaco. (ver 5.3 Propiedades farmacocinéticas). La colocación yretirada del catéter se realizará mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina seabajo.

- A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración deheparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un cateter espinal o epidural, debentenerse en cuenta las características del paciente y del producto, debiendo de transcurrir almenos de diez a doce horas para las heparinas de bajo peso molecular. Si el pacienteestuviese a tratamiento con dosis más altas de enoxaparina sódica (1mg/kg dos veces al día o1,5mg/kg una vez al día) sería necesario aumentar el tiempo de espera (24 horas). Una vezinsertado o retirado el catéter, deberán transcurrir al menos dos horas hasta la administraciónde una nueva dosis de heparina. La nueva dosis deberá retrasarse hasta que la intervenciónquirúrgica haya finalizado.

- Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante unprocedimiento anestésico espinal o peridural debe extremarse la vigilancia del paciente paradetectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar,déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores ) ytrastornos funcionales del intestino o vejiga. El personal de enfermería debe ser entrenadopara detectar tales signos y síntomas. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informeninmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de lossíntomas antes descritos.

- Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal oepidural deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e instaurar eltratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular.

- Hemorragia en ancianosEn ancianos, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en laprofilaxis. En pacientes ancianos (especialmente los pacientes de más de 80 años) puedeaumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas a la dosis terapéutica.Se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: "Posología y forma deadministración: Ancianos").

- Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, existe un aumento de la exposición a la enoxaparinasódica, con la consecuente elevación del riesgo de hemorragia. En pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se recomienda ajustar la posología tantoprofiláctica como terapéutica, ya que, la exposición a enoxaparina sódica estásignificativamente aumentada en estos pacientes.Aunque no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renalmoderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: "Posología y forma deadministración: Insuficiencia renal" y "Farmacocinética: Insuficiencia Renal"

- Pacientes de bajo peso

En mujeres de bajo peso corporal (menos de 45 Kg) y en hombres de bajo peso corporal(menos de 57 Kg) se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a lasdosis usadas en la profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual puede aumentar el riesgo dehemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clínica en estospacientes (ver: "Farmacocinética: peso")

- Procedimientos de revascularización coronaria percutánea

Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante eltratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q , la guía de accesovascular debe mantenerse en su lugar durante 6 a 8 horas después de la dosis vía subcutáneade enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada no debe administrarse antes de 6 a 8horas después de la retirada de la guía. La zona donde se ha realizado el proceso debeobservarse para detectar signos de hemorragia o formación de hematomas.

- Válvulas protésicas cardíacas:

Enoxaparina no ha demostrado eficacia y seguridad en indicaciones terapéuticas diferentes alas establecidas en la sección 4.1.El uso de Clexane como tromboprofiláxis en pacientes con prótesis valvulares cardíacas noha sido suficientemente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis en prótesisvalvulares cardíacas en pacientes en los que se administró enoxaparina como agenteprofiláctico. Ciertos factores confusos, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicoslimitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en lasque las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto (ver4.6 Embarazo y lactancia).

- Pruebas de laboratorio:

En las dosis empleadas para la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparinasódica no modifica de forma significativa las pruebas de tiempo de sangrado y coagulaciónsanguínea global, ni afecta a la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a plaquetas.

A dosis más elevadas, pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcialactivada (PTT) y en el tiempo de coagulación activado (ACT). Los aumentos de PTT y ACTno se correlacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitrombótica deenoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de laactividad de enoxaparina sódica.

- Monitorización del recuento de plaquetas: con las heparinas de bajo peso moleculartambién existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada poranticuerpos, a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquiercaso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada otrombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo detrombocitopenia inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposición previaa compuestos de heparina.

a) En pacientes sin historia de trombocitopenia:

Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos vecespor semanas durante 21 días, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado estetiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tiene que realizarseuna vez a la semana, hasta el final del tratamiento.

En la práctica, cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento deplaquetas debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediatamente unamonitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debeinterrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay queinstaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamientocon inhibidores de la agregación plaquetaria.

b) En pacientes con historia de trombocitopenia:

En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina nofraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparina puede serposible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina hayasido negativo. Dado que, aún en pacientes con un resultado negativo, se han observadoreacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser especialmente cuidadosay se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido sipersiste la trombocitopenia inicial.

Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia desustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de laagregación plaquetaria.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, interrumpir la utilización deaquellos fármacos que afecten a la hemostasia a menos que estén estrictamente indicados.Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación:

- Acido acetilsalicílico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroides (vía sistémica),incluido ketorolaco.- Anticoagulantes orales y trombolíticos.

- Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina aumenta el riesgohemorrágico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados.

Inhibidores de la agregación plaquetaria:

- Ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona.

- Dextrano 40 (vía parenteral), clopidogrel.

- Otros agentes antiplaquetarios como son los antagonistas IIa/IIIa

Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda procedera una estrecha monitorización clínica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia.

4.6. Embarazo y lactancia

Categoría B.

Embarazo

Los estudios realizados en el animal no han mostrado evidencia de acción teratógena o fetotóxica.En la rata preñada, el paso de 35S-enoxaparina a través de la placenta hasta el feto es muylimitado.

En la mujer embarazada no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barreraplacentaria durante el segundo y el tercer trimestre de la gestación. Por prudencia y por falta deexperiencia, se desaconseja la utilización de la enoxaparina durante el primer trimestre delembarazo. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe serinterrumpido.

En un ensayo clínico en el que se administró enoxaparina sódica a 8 mujeres embarazadas conprótesis valvulares cardíacas, dos de ellas desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula, loque les ocasionó la muerte. Por tanto, no debe administrarse enoxaparina para otras indicacionesdiferentes a las establecidas en la sección 4.1.

Lactancia

En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de 35S-enoxaparina en la leche es muybaja. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche humana, en las madres durante el periodode lactancia. Por tanto, en este periodo, las madres no deben proceder a la lactancia materna, siestán bajo tratamiento con enoxaparina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enoxaparina no tiene efecto sobre la capacidad de conducción y uso de maquinaria.

MINISTERIO4.8. Reacciones adversas

· Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Hemorragia

Como con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir frecuentemente (1-10 %) ,virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgoasociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunasasociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia (ver: 4.6. Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción). Debe investigarse el origen de la hemorragia einstaurarse el tratamiento adecuado.Muy raramente (< 0,01%) se han comunicado casos de hemorragias mayores, inclusoretroperitoneales e intracraneales. Algunos de estos casos han sido letales.

Raramente (0,01 ­ 0,1 %) se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el usoconcomitante de enoxaparina sódica y la anestesia intradural/epidural con los consecuentes dañosneurológicos en diversos grados incluyendo la parálisis de remisión a largo plazo y permanente(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: anestesia espinal/epidural).

Trombocitopenia

Se han comunicado frecuentemente (1­10 %)algunos casos de trombocitopenia moderada,transitoria y ocasionalmente grave asociada con trombosis venosa o arterial (ver 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Tras la inyección subcutánea de enoxaparina puede aparecer frecuentemente (1-10 %), irritaciónlocal moderada, dolor y hematoma así como equimosis en el punto de inyección(dependientes dela técnica de inyección utilizada). En raros casos (0,01-01%) , pueden observarse nódulos durosen el lugar de la inyección. Estos nódulos no contienen enoxaparina y son más bien el resultadode una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción deltratamiento.

Con las HBPM, al igual que con la heparina no fraccionada, se han señalado algunasobservaciones muy raras (< 0,01 %) de necrosis cutánea sobrevenida en el punto de la inyección.Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la aparición de púrpura o de placaseritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesariosuspender inmediatamente el tratamiento.

Entre los efectos secundarios asociados a tratamiento con heparina no fraccionada, la caída decabello y la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina. Igualmente, el riesgode osteoporosis no se puede excluir, en caso de tratamiento prolongado.

· Trastornos del sistema inmunológico

También se han notificado raramente (0,01-0,1%) casos aislados de trombocitopeniainmunoalérgica. En algunos casos la trombosis se complicó con infarto del órgano o isquemia dela extremidad.

- .Aunque en muy raras ocasiones (< 0,01%), se pueden dar casos de reacciones alérgicascutáneas (erupción bullosa) o sistémicas incluyendo reacciones anafilácticas, (eritema, asmabronquial, fiebre medicamentosa, colapso, espasmos vasculares,) En algunos casos, puede sernecesaria la suspensión del tratamiento.

- Se han notificado casos muy raros (< 0,01%) de vasculitis cutánea por hipersensibilidad.

· Exploraciones complementarias

- Se han comunicado frecuentemente (1-10 %) aumentos asintomáticos y reversibles en losniveles de enzimas hepáticas.

- Se han comunicado raras veces (0,01-00,1%) aumentos asintomáticos y reversibles en elrecuento de plaquetas .

4.9. Sobredosis

La sobredosificación accidental, tras la administración intravenosa, subcutánea o extracorpórea,puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Los efectos pueden ser ampliamenteneutralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato). La dosis deprotamina será idéntica a la dosis de enoxaparina inyectada: 1 mg o 100 unidades anti-heparina deprotamina para neutralizar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparinadentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superarlas 8 horas tras la administración de la enoxaparina, o si es necesaria una segunda dosis deprotamina, se podrá proceder a la infusión de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina.Después de 12 horas de la administración de la enoxaparina sódica, ya no será necesarioadministrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xanunca es totalmente neutralizada (máximo 60 %).


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecularmedio de 4500 daltons (3500 - 5500). Es una sal sódica. La distribución del peso molecular es lasiguiente: fracciones < 2000 daltons: 20 %, fracciones de 2000 a 8000 daltons: 68 % yfracciones > 8000 daltons: 18 %. Posee una actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100 UI/mg)y una débil actividad anti-IIa o antitrombínica (aproximadamente 28 UI/mg). La relación entreestas dos actividades es de 3,6, aproximadamente.

Enoxaparina sódica se obtiene por depolimerización alcalina del ester benzílico de heparinaobtenido de la mucosa intestinal porcina. Su estructura se caracteriza por un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico en el extremo no reductor y un grupo 2-N, 6-O-disulfo-D-glucosaminaen el extremo reductor de la cadena. Aproximadamente el 20% (entre el 15% y el 25%) de laestructura de la enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadenade polisacáridos.

5.1. Propiedades farmacodinámicasA las posologías utilizadas para la profilaxis del tromboembolismo, la enoxaparina no influyenegativamente de forma significativa sobre los tests globales de coagulación. No modifica laagregación plaquetaria ni la fijación del fibrinógeno sobre las plaquetas.

Datos clínicos en el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

En un estudio multicéntrico, 3.171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto demiocardio sin onda Q fueron randomizados para recibir, asociada con aspirina(100 a 350 mg unavez al día), 1mg/kg de peso de enoxaparina sódica administrada por vía subcutánea cada 12 horasó heparina no fraccionada ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA).Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital durante un mínimo de dos días y un máximode ocho, hasta la estabilización clínica, cirugía de revascularización o alta hospitalaria. Se hizo unseguimiento de los pacientes de hasta 30 días. Los resultados fueron los siguientes: eltratamiento con enoxaparina sódica, en comparación con heparina, redujo significativamente laincidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción del riesgorelativo del 16,2 % el día 14 y que se mantuvo durante todo el periodo de 30 días. Además, pocospacientes del grupo de enoxaparina sódica necesitaron revascularización con angioplastiacoronaria transluminal percutánea (ACTP) o bypass aorto- coronario (reducción del riesgorelativo de un 15,8 % el día 30).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina han sido estudiados a partir de la evolución delas actividades plasmáticas anti-Xa y anti-IIa, a los intervalos de dosis recomendados tras laadministración subcutánea única y repetida y tras la administración intravenosa única.La determinación de la actividad farmacocinética de anti Xa y anti IIa se efectúa por métodoamidolítico validado, con substratos específicos y un estándar de enoxaparina calibrado frente alpatrón internacional LMWH1 (NIBSC).

Biodisponibilidad y Absorción

La biodisponibilidad, de enoxaparina sódica tras la inyección por vía subcutánea, basada en laactividad anti-Xa, está próxima al 100 %.

La actividad anti-Xa plasmática máxima se observa 3 a 4 horas después de la inyecciónsubcutánea y alcanza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administración subcutánea única dedosis de 20 mg (2000 UI), 40 mg (4000 UI) 1 mg/kg (100 UI/kg) y 1,5 mg/kg (150 UI) ,respectivamente.La farmacocinética de enoxaparina, parece ser lineal en los intervalos de dosis recomendados. Lavariabilidad intra-paciente e inter-paciente es baja. Tras repetidas administraciones subcutáneas de40 mg una vez al día y pautas posológicas de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, lasituación de equilibrio se alcanzó antes de 4 días y a los 2 ó 3 días respectivamente con unpromedio de niveles de exposición un 10% más elevados que los alcanzados tras la dosis única..Después de administraciones subcutáneas repetidas con la pauta posológica de 1 mg/kg dos vecesal día, el equilibrio se alcanza el día 3 con una exposición media mas elevada que la de la dosisúnica

La actividad plasmática anti-IIa tras la administración subcutánea es aproximadamente 12 vecesmenor que la actividad anti-Xa. El máximo de la actividad anti-IIa se observa aproximadamente4 horas después de la administración subcutánea

MINISTERIOEliminación

La semivida de eliminación de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La actividadanti-Xa está presente en el plasma durante 16-24 horas después de la administración subcutáneade 40 mg (4000 UI) de enoxaparina. Con dosis de 1 mg/kg (100 UI/kg) BID, el estadoestacionario de Cmax de actividad anti-Xa se alcanza entre el 2º y el 6º día del tratamiento.

Biotransformación

El hígado es probablemente el lugar principal de biotransformación. La enoxaparina se metabolizapor desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular más bajo,consecuentemente con potencia biológica muy reducida.

Excreción

En voluntarios varones sanos, con dosis única de enoxaparina de 20 mg (2000 UI) o 40 mg (2000UI), por vía subcutánea, la excreción urinaria basada en actividad anti-Xa es del 7,4 % y 9,3 %,respectivamente, de la dosis administrada. La eliminación de la enoxaparina y sus metabolitossucede por las vías renal y biliar.

Poblaciones de riesgo

Insuficiencia renal:En estado de equilibrio, se ha observado una relación lineal entre el aclaramiento del plasma conanti-Xa y el aclaramiento de creatinina, lo que indica una disminución en el aclaramiento deenoxaparina sódica en pacientes con la función renal disminuída.En estado de equilibrio, la exposición a anti-Xa representada por AUC está aumentada de modomarginal en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) ymoderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones subcutáneas repetidasde la dosis de 40 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min), la AUC en estado de equilibrio está significativamente aumentada en unamedia de un 64 % mayor en el día 4 (IC90%, 137-199%,p<0,001) tras administracionessubcutáneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al día Con las dosis de 1,5 mg/kg y con 1mg/kg en pacientes con insuficiencia renal grave el AUC aumentó aproximadamente en una 96%(ver: "Precauciones: Insuficiencia renal" y "Posología y forma de administración: Insuficienciarenal")

PesoTras repetidas administraciones subcutáneas de 1,5 mg/kg una vez al día, la AUC media de laactividad anti-Xa es marginalmente más elevado en el estado de equilibrio en voluntarios sanosobesos (BMI 30-48 Kg/ m2) comparado con sujetos control no obesos (un 16 % en el día 4 detratamiento), mientras que Amax no estaba aumentada. Hay un menor aclaramiento ajustado alpeso en personas obesas con administración subcutánea.

Cuando se administró una dosis no ajustada al peso, se encontró que, la exposición anti-Xa es un50% superior en las mujeres con bajo peso (<45 Kg) y un 27% superior en hombres con bajo peso(<57 kg) tras una dosis única de 40 mg, cuando se comparó con sujetos control con peso normal(ver: "Precauciones: Bajo peso")

5.3. Datos preclínicos sobre la seguridad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico dela enoxaparina.

Enoxaparina no fue mutagénica en los ensayos in vitro que incluyen, test de Ames, test demutación en células de linfoma de ratón, test de aberración cromosónica en linfocitos humanos, ytest de aberración cromosómica en médula ósea de rata.

Enoxaparina resultó no tener efecto sobre la fertilidad o capacidad reproductora de ratas hembraso machos cuando se administraron dosis subcutáneas de hasta 20 mg/kg/día. Se han realizadoestudios teratológicos en ratas y conejos gestantes a dosis subcutáneas de enoxaparina de hasta 30mg/kg/día. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o de fetotoxicidad debido a laenoxaparina.

Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina, no existe evidencia de efectos adversosen estudios de toxicidad subcutánea en ratas y perros a dosis de 15 mg/kg/día durante 13 semanasy en estudios de toxicidad subcutánea e intravenosa en ratas y monos a dosis de 10 mg/kg/díadurante 26 semanas.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua estéril para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validez

36 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Almacenar a 25º C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2000 UI) de enoxaparinasódica.Caja con 10 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2000 UI) deenoxaparina sódica.Envase clínico con 50 jeringas precargadas.

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringasCaja con 2 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) deenoxaparina sódica.Caja con 10 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) deenoxaparina sódica.

Caja con 30 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) deenoxaparina sódica.

Envase clínico con 50 jeringas precargadas.

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6000 UI) de enoxaparinasódica.Caja con 10 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6000 UI) deenoxaparina sódica.

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI) de enoxaparinasódica.Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI) deenoxaparina sódica.

Clexane® 100 mg (10000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) deenoxaparina sódica.Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) deenoxaparina sódica.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna en especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sanofi-aventis France1-13 Boulevard Romain RollandParis Francia


8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas: Nº Reg 58.502Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas: Nº Reg 58.503Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas: Nº Reg 62.470Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas: Nº Reg 62.471Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas: Nº Reg 62.4729. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas: 26 octubre 1989/ octubre 2002Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas: 26 octubre 1989/ octubre 2002Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Mayo 2007

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