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CLIMEN comprimidos recubiertos , 21 comprimidos

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Climen comprimidos recubiertos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto blanco contiene: 2,0 mg de valerato de estradiol.

Cada comprimido recubierto rosa contiene 2,0 mg de valerato de estradiol y 1,0 mg de acetato deciproterona.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) en trastornos climatéricos, síntomas por déficit debidos a lamenopausia natural o provocada quirúrgicamente en mujeres con útero intacto.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, que notoleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para laprevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración

· Mujeres adultas, incluyendo las de edad avanzada

Si la paciente presenta aún ciclos menstruales, el tratamiento debe comenzar en el quinto día delciclo (primer día de la hemorragia menstrual = primer día del ciclo).

Las pacientes con amenorrea o periodos muy infrecuentes o postmenopaúsicas pueden iniciar eltratamiento en cualquier momento, una vez que se haya excluido previamente un embarazo. (verapartado "4.6 Embarazo y lactancia").

Posología

Se toma un comprimido de color blanco una vez al día durante los primeros 11 días, seguido deun comprimido de color rosa una vez al día durante 10 días. Después de estos 21 días detratamiento habrá un intervalo de 7 días libre de toma de comprimidos.

Administración

Cada envase permite el tratamiento para 21 días. Transcurrido el intervalo de 7 días sinmedicación se deberá empezar un nuevo envase de Climen, el mismo día de la semana en quecomenzó con el anterior. Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido.

Es indiferente la hora del día en que la paciente toma el comprimido, pero una vez que hayaseleccionado una hora concreta, debe mantenerla todos los días. Si se olvida la toma de un

comprimido a la hora habitual, éste debe tomarse dentro de las 12 ­ 24 horas siguientes. Si eltratamiento se suspende por un periodo de tiempo más largo, puede aparecer una hemorragiairregular.

Durante el intervalo de 7 días libre de la toma de comprimidos habitualmente aparece unahemorragia, a los pocos días de haber dejado de tomar el último comprimido.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo máscorto posible.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista undiagnóstico previo de endometriosis.

4.3 Contraindicaciones

La terapia hormonal sustitutiva (THS), no deberá empezarse en presencia de cualquiera de lassituaciones siguientes. Se deberá suspender inmediatamente la administración del producto sicualquiera de ellas aparecen durante la THS.

· Embarazo y lactancia.

· Antecedentes de herpes gravídico.

· Hemorragia vaginal no diagnosticada.

· Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.

· Lesiones premalignas conocidas o sospechadas si están influidas por esteroides sexuales otumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p. ej: cáncer deendometrio).

· Hiperplasia de endometrio no tratada.

· Presencia o historia de tumores hepáticos (benignos o malignos).

· Enfermedad hepática aguda o grave, o antecedentes de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas.

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto demiocardio).

· Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar).

· Anemia de células falciformes.

· Alteración trombofílica conocida.

· Hipertrigliceridemia grave.

· Porfiria.

· Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Climen no puede utilizarse como anticonceptivo.

Para evitar un embarazo se emplearán cuando sea necesario, medidas anticonceptivas mediante lautilización de métodos no hormonales (con la excepción de los métodos del ritmo y de latemperatura). Si hubiera indicios para sospechar la presencia de un embarazo, se debe interrumpirla toma de comprimidos hasta que haya sido comprobada (ver apartado 4.6 Embarazo ylactancia).

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o de reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse unahistoria clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis)debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de laTHS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuenciaestarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca decuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico oenfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo la mamografía,deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas,adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. La exploración de los órganos pélvicos debeincluir una citología cervical de rutina, la exploración del abdomen, las mamas y la presiónarterial.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamientomás corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibirtratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon Climen:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado duranteel embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis.

- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación).

- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej., cáncer de mama en familiaresde primer grado.

- Hipertensión arterial.

MINISTERIO- Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).- Trastornos renales.- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.- Colelitiasis.- Migraña o cefalea (grave).- Lupus eritematoso sistémico (LES).- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación).- Epilepsia.- Esclerosis múltiple.- Asma.- Otosclerosis.- Prurito.- Corea minor.

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha suaparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THSy en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera delas condiciones descritas en el apartado "4.3 Contraindicaciones".

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de TEVde 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, seestima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 porcada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que enmujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en unperiodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años.

La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de laTHS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya unacontraindicación.

MINISTERIOEntre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). Noexiste consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y trasun traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que atodas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticaspara prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanasantes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, comopuede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevomovilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidasde que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de unsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).Tromboembolismo arterialNo hay evidencia en los ensayos clínicos randomizados y controlados de beneficio cardiovascularcon los regímenes continuos de combinación de estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). En ensayos clínicos amplios con esta combinación de compuestosse observó un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso yningún beneficio adicional. Como un resultado secundario, se observó un incremento del riesgode accidente cerebrovascular. Para otros compuestos de THS no hay aún ensayos clínicosrandomizados y controlados de larga duración que hayan examinado el beneficio sobre lamorbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce si estos hallazgos se puedenextender a otros compuestos de THS que contienen diferentes estrógenos y progestágenos.

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascularcon el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo demorbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamientocontinuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, seestima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, elnúmero de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadasde 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayoscontrolados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o deaccidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar laconclusión que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vascularescerebrales pueda ser diferente con Climen.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (verapartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento opersisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de lahemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS)y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama enmujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolonacomo THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, elincremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con laduración del tratamiento, retornando a los valores basales e lo largo de aproximadamente 5 añosdespués de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultómayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendoésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entredistintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor ytambién con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento, pudiendo aumentar más si el estrógenose combina con un progestágeno.

La estimación del riesgo relativo global de diagnósticos de cáncer de mama realizada en más de50 estudios epidemiológicos osciló en la mayoría de los estudios entre 1 y 2.

En el ensayo WHI (Women's Health Initiative) se comunicó una estimación del riesgo relativo de1,24 (IC 95%: 1,01-1,54), tras 5,6 años de uso combinado continuo de THS (estrógenosconjugados equinos (ECE) + acetato de medroxiprogesterona (AMP)) comparado con placebo.Esto se traduce en un aumento de 8 casos de diagnóstico de cáncer de mama invasivo por cada10.000 mujeres-año (33 casos en no usuarias comparado con 41 casos en usuarias de THScombinada).

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de laimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncerde ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THScombinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Tumor hepático

Se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos e incluso más raramente tumoreshepáticos malignos, después del uso de sustancias hormonales como las contenidas en lospreparados para THS. En casos aislados, estos tumores produjeron hemorragias intraabdominalesque pusieron en peligro la vida de la paciente. Se debe considerar la existencia de un tumorhepático en el diagnóstico diferencial si aparece dolor severo en el abdomen superior, aumento deltamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Patología de la vesícula biliar

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres presentan unapredisposición para padecer litiasis biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Otras enfermedades

El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente en caso de aparición de migrañas o cefaleasfrecuentes o inhabitualmente severas que aparecen por primera vez, o si hubiera otros síntomasque pudieran ser posibles signos premonitorios de una oclusión cerebrovascular.

En general, no se ha establecido una relación entre la THS y el desarrollo de hipertensión arterialclínica. Se han notificado pequeños incrementos de la presión arterial en mujeres tratadas conTHS, los aumentos clínicamente relevantes son raros. Sin embargo, si se desarrollase en pacientesindividuales una hipertensión clínicamente significativa y mantenida durante el tratamiento conTHS se deberá considerar la suspensión de la misma.

Los trastornos leves de la función hepática incluyendo las hiperbilirrubinemias tales como elsíndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser vigilados estrechamente y lafunción hepática debe ser comprobada periódicamente. En caso de alteración de los marcadoresde función hepática se debe suspender la THS.

La recurrencia de la ictericia colestásica o el prurito colestásico que aparecen por primera vezdurante el embarazo o previamente al uso de esteroides sexuales, necesita de la suspensióninmediata de la THS.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante eltratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro depancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el iniciodel tratamiento hasta que no se disponga de más información.

Algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables debidas a la estimulaciónestrogénica bajo el tratamiento con THS tales como hemorragias uterinas anormales. La apariciónde hemorragias uterinas anormales frecuentes o persistentes durante el tratamiento es unaindicación para un estudio del endometrio.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si ésto seobserva, el tratamiento debe suspenderse.

La reactivación de una endometriosis puede producirse durante el tratamiento. Si ésto ocurriera serecomienda la suspensión del mismo.

Ante la sospecha de un prolactinoma, éste debe ser descartado antes de comenzar con eltratamiento.

Ocasionalmente puede aparecer cloasma, especialmente en mujeres con una historia de cloasmagravídico. Las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar la exposición al sol o a losrayos ultravioleta mientras estén en tratamiento con THS.

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a laspacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principiosactivos circulantes de Climen es probable que aumente.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, yaque no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestranun incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento contínuocombinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóveneso a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentadosde hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados porradioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja el aumento de TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otrasproteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión acorticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a unaelevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Lasconcentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínasplasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina,pueden verse también incrementadas.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar lossíntomas del angioedema.

Deberá advertirse a las mujeres que Climen no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

· Otras advertencias

MINISTERIOLos pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o problemas de absorción de glucosao galactosa no deben tomar este medicamento.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa ogalactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La anticoncepción hormonal debe ser suspendida cuando comience la THS y la paciente debe seraconsejada que tome precauciones anticonceptivas no hormonales, si es necesario.

· Interacciones con otros fármacos

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej.fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona, topiramato, felbamato),meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina,efavirenz, griseofulvina).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir ynelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirseen una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

En raras ocasiones se han observado niveles disminuidos de estradiol bajo el uso simultáneo deciertos antibióticos (ej: penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que sufren una conjugación sustancial (p. ej: paracetamol) puede aumentar labiodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante laabsorción.

En casos concretos pueden variar los requerimientos de los antidiabéticos orales o la insulinadebido a los efectos sobre la tolerancia a la glucosa.

La administración simultánea de Climen y ciclosporina puede aumentar las tasas circulantes deesta última, de creatinina y transaminasas, por un mecanismo de disminución de la eliminaciónhepática de la ciclosporina.

· Interacción con el alcohol

La ingesta aguda de alcohol durante el uso de la THS puede conducir a elevaciones de lasconcentraciones circulantes de estradiol.

MINISTERIO· Interacción con las pruebas de laboratorio

El uso de esteroides sexuales puede influir sobre los parámetros bioquímicos de p. ej: lasfunciones hepática, tiroidea, adrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras)tales como la globulina de unión a corticoides (CBG) y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, losparámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis.

4.6 Embarazo y lactancia

No está indicado el uso de la THS durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Climen, no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Climen, éste debe de interrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante el embarazo, noindican la aparición de efectos adversos del acetato de ciproterona en el feto. Los resultados de lamayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería unaexposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales pueden ser excretadas en la leche humana.

Climen no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han descrito efectos adversos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más graves asociadas al uso de la terapia hormonal sustitutiva semencionan en la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Otras reacciones adversas comunicadas en usuarias de terapia hormonal sustitutiva (datos de lafarmacovigilancia postcomercialización), pero para las que ni se ha confirmado ni se hadescartado una relación causal con Climen son:

Frecuentes Poco frecuentes RarasClasificación porórganos y sistemas (1/100, <1/10)

Trastornos del sistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos del sistema Cefalea Mareos MigrañanerviosoTrastornos ocularesClasificación porórganos y sistemas (1/100, <1/10)

Trastornos cardíacos

Dolor abdominal, Dispepsia Hinchazón,TrastornosgastrointestinalesTrastornos de la piel ydel tejido subcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos del aparatoreproductor y de lamamaTrastornos generales yalteraciones en el lugarde administraciónSe utiliza el término MedDRA (versión 8.0) más adecuado para describir una determinada reacción. No seincluyen los sinónimos o trastornos relacionados, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar lossíntomas del angioedema (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80%del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%:1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study(MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizadola THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupode mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante esteperiodo serían los siguientes:

Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de usoEntre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de usoEntre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncerde mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento. Con los datos del ensayo seha estimado lo siguiente:

Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenosequinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales seencontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzodel mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados deestudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incrementodel riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de éstrogeno solo ocombinado estrógeno/progestágeno:

· Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.· Tromboembolismo venoso p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis ytromboembolismo pulmonar, exacervación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo)· Infarto de miocardio.· Accidente vascular cerebral.· Alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado yexantema.· Alteración de la vesícula biliar.· Probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no indicaron un riesgo de reacciones adversas agudas en caso deadministración inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiandrógenos, asociados a estrógenos; código ATC G03HB.

Climen, contiene el estrógeno valerato de estradiol, un profármaco del 17-estradiol naturalhumano. El componente acetato de ciproterona es un derivado sintético de la hidroxiprogesteronacon propiedades progestogénicas, antigonadotrópicas y antiandrogénicas.

Valerato de estradiol

El principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógenohumano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia yalivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa óseaconsecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Progestágenos: acetato de ciproterona

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia dehiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo deadministración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia deendometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

Con la composición y el régimen secuencial de Climen, incluyendo un estrógeno monofase de 11días, seguida de una fase de combinación de estrógeno-progestágeno de 10 días y un intervalolibre de tratamiento de 7 días, se establece un ciclo menstrual en mujeres con el útero intacto, acondición de que la preparación se tome regularmente.

La ovulación no se inhibe durante el uso de Climen, y la producción endógena de hormonasapenas está afectada.

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la perdida de la secreción ovárica de estradiolpuede resultar en una inestabilidad de la termoregulación, causando sofocos asociados aalteraciones del sueño y sudoración excesiva.

La THS alivia muchos de estos síntomas de déficit de estradiol en la mujer menopáusica.

· Prevención de osteoporosis

El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento del intercambio óseo yuna disminución de masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea esdosis-dependiente. La protección parece que es efectiva durante el tiempo que dura el tratamiento.Después de suspender el tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmosimilar al de mujeres que no han sido tratadas. No hay evidencia de que la THS restaure la masaósea a niveles premenopáusicos.

La THS con Climen reduce la resorción ósea y retrasa o detiene la pérdida de huesopostmenopáusico. Los tratamientos a largo plazo con THS han demostrado que disminuyen elriesgo de fracturas periféricas en mujeres postmenopáusicas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el usoactual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente amujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturasosteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral óseabaja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar ésto es limitada.

La asociación de un progestágeno a un régimen de sustitución con estrógenos durante al menos 10días por ciclo, como en Climen, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el correspondienteriesgo de adenocarcinoma en mujeres con el útero intacto. La adición de un progestágeno a unrégimen de sustitución con estrógenos no ha demostrado que interfiera con la eficacia delestrógeno en sus indicaciones aprobadas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Valerato de estradiol

Absorción

El valerato de estradiol, se absorbe rápida y completamente. El éster de esteroide se desdobla enestradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, elestradiol sufre un intenso metabolismo adicional, p. ej. hasta estrona, estriol y sulfato de estrona.Solamente sobre el 3% del estradiol llega a estar biodisponible después de la administración oralde valerato de estradiol. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución

La concentración máxima de estradiol en suero es de aproximadamente 30 pg/ml y se alcanzageneralmente entre 4 ­ 9 horas después de la administración oral de los comprimidos. Dentro delas 24 horas después de la administración de los comprimidos, los niveles séricos de estradioldisminuyen hasta una concentración de aproximadamente 15 pg/ml.

El estradiol se une a la albúmina sérica y a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG). Lafracción de estradiol libre en suero es de aproximadamente el 1 ­ 1,5% y la fracción unida a laSHBG está en el rango del 30 ­ 40%.

El volumen de distribución aparente del estradiol tras la administración intravenosa única es deaproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo

Después del desdoblamiento del éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, elmetabolismo del fármaco sigue las rutas de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiolse metaboliza principalmente en el hígado pero también extrahepáticamente p. ej. en el intestino,el riñón, el músculo esquelético y los órganos diana. Estos procesos implican la formación deestrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados sulfatados y glucorónidos de estos compuestos,los cuales son todos claramente menos estrogénicos e incluso no estrogénicos.

Eliminación

El aclaramiento sérico total del estradiol después de una administración intravenosa única,muestra una alta variabilidad en el rango de 10 ­ 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de losmetabolitos del estradiol se excretan por la bilis y sufren la denominada circulaciónenterohepática. Finalmente los metabolitos del estradiol son excretados principalmente comosulfatos y glucorónidos en la orina.

Condiciones de estabilidad

En relación con la dosis única, se observan unos niveles séricos de estradiol aproximadamente 2veces mayores, después de la administración múltiple. Como media, la concentración de estradiolvaría entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona como metabolitomenos estrogénico, alcanza aproximadamente concentraciones 8 veces mayores en suero, laestrona sulfato alcanza aproximadamente concentraciones 150 veces mayores. Tras la suspensióndel tratamiento con Climen, los niveles pretratamiento de estradiol y estrona se alcanzan en 2 ­ 3días.

Acetato de ciproterona

Absorción

Tras su administración oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente en unamplio rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona tras suadministración oral es de aproximadamente el 88 % de la dosis administrada.

Distribución

Las concentraciones máximas de acetato de ciproterona en suero de aproximadamente 8 ng/ml sealcanzan después de 1 ­ 2 horas de la administración única de 1 mg de acetato de ciproterona.Consecuentemente, los niveles séricos del acetato de ciproterona disminuyen de un modobifásico con unas semividas de 0,8 horas y 2,3 días

MINISTERIOEl acetato de ciproterona se une casi exclusivamente a la albúmina sérica. Aproximadamente el3,5 ­ 4% de la concentración total en suero de acetato de ciproterona no está unida a proteínas.La unión del acetato de ciproterona a proteínas plasmáticas parece ser principalmente inespecíficaya que solamente pequeñas cantidades se unen a proteínas termolábiles como la SHBG y la CBG,indicando que los cambios en la SHBG no afectan a la farmacocinética del acetato de ciproterona.

Biotransformación

El acetato de ciproterona se metaboliza por varias rutas, que incluyen la hidroxilación y laconjugación. El principal metabolito en el suero humano es el 15 ß­ hidroxiderivado.

Eliminación

La tasa total de aclaramiento de acetato de ciproterona desde el suero es 3,6 ml/min/kg. Parte de ladosis es excretada sin cambios con la bilis. La mayor parte de la dosis es excretada en forma demetabolitos en una relación orina/bilis de 3:7 y una semivida de aproximadamente 1,9 días. Losmetabolitos en suero son eliminados con una semivida similar de 1,7 días.

Condiciones de estabilidad

Teniendo en cuenta la larga semivida del acetato de ciproterona en suero, se puede esperar unaacumulación de acetato de ciproterona en suero en un factor de 2 ­ 2,5 durante un ciclo detratamiento.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

Los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida de valerato de estradiol y deacetato de ciproterona no ofrecieron ninguna indicación de riesgos específicos asociados con eluso de Climen.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Los reconocidos test de primera línea de genotoxicidad dan resultados negativos cuando serealizaron con estradiol o acetato de ciproterona. Sin embargo, otras pruebas mostraron que elacetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con ADN (y un aumento en la actividad dereparación del ADN) en células hepáticas de ratas y monos y también en hepatocitos humanosfrescos aislados, mientras que no se pudieron detectar aductos en hepatocitos de perro.

Esta formación de aductos de ADN apareció en exposiciones que pueden ser esperadas queocurran en los regímenes de dosis recomendados para el acetato de ciproterona. Lasconsecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento en laincidencia de lesiones hepáticas, probablemente preneoplásicas, focales en las que las enzimascelulares fueron alteradas en ratas hembra y un aumento en la frecuencia de mutaciones en ratastransgénicas transportadoras de un gen bacteriano como diana para la mutación.

La experiencia clínica y los ensayos epidemiológicos bien realizados hasta la fecha no apoyaríanla afirmación de un incremento en la incidencia de tumores hepáticos en el hombre a las dosisrecomendadas. Ni las investigaciones de la carcinogenicidad del acetato de ciproterona enroedores revelaron alguna indicación de un potencial carcinogénico específico en comparacióncon otros esteroides sexuales.

Si se tiene en cuenta los muchos años de experiencia clínica, las investigaciones con los doscomponentes no sugieren que se espere un incremento del riesgo carcinogénico después del usode Climen. Sin embargo debe de tenerse en mente que los esteroides sexuales pueden promover elcrecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Embriotoxicidad/teratogenicidad

La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación sensible a hormonasde los órganos genitales (después de aproximadamente 45 días de embarazo) podría conducir asignos de feminización en los fetos masculinos tras la administración de dosis altas. Laobservación de niños varones recién nacidos que habían sido expuestos intraútero al acetato deciproterona no mostró ningún signo de feminización. Sin embargo el embarazo es unacontraindicación para el uso de Climen.

Como no se producen concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas por laadministración de 2 mg de valerato de estradiol, no se espera ningún riesgo para el feto de estecomponente de la preparación.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidratoAlmidón de maízPovidona 25000TalcoEstearato de magnesioSacarosaPovidona 700000Macrogol 6000Carbonato de calcioCera montana glicoladaGlicerol 85%Dióxido de titanioPigmento amarillo de oxido férricoPigmento rojo de óxido férrico6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envaseClimen comprimidos recubiertos se presenta en un envase blister que consiste en una películatransparente de cloruro de polivinilo y laminas metálicas de aluminio (lateral mate y selladastérmicamente).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesNinguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-508970 Sant Joan Despí, BarcelonaEspaña


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEM: 61.576

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

FEBRERO 2008

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