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CLIMODIEN 2/2 mg comprimidos recubiertos, 84 comprimidos

QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.

Climodien 2/2 mg comprimidos recubiertos.

Cada comprimido recubierto contiene: estradiol valerato 2,0 mg y dienogest 2,0 mg.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos. Brillantes, redondos, de color rosa claro.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeresposmenopáusicas desde hace más de un año y que aún tienen útero.

La experiencia con el uso de este fármaco en mujeres mayores de 65 años es limitada.Posología y forma de administración

Para uso oral.

Un comprimido diario. Cada ciclo comprende 28 días de tratamiento.

El tratamiento es continuo, lo que significa que el siguiente envase se inicia inmediatamente, sindescansos. Los comprimidos recubiertos deben tragarse enteros, con algo de líquido.

En mujeres que no están recibiendo terapia hormonal sustitutiva o que ya estaban tomando unmedicamento para terapia hormonal sustitutiva combinada de tratamiento continuo, el tratamientopuede iniciarse en cualquier momento, el día que convenga.

En mujeres que estaban siguiendo una pauta de terapia hormonal sustitutiva para tratamientosecuencial, el tratamiento debe iniciarse el día siguiente a la terminación de la pauta anterior.

Los comprimidos se deben tomar preferiblemente a la misma hora del día.

En caso de olvido de la toma de un comprimido:Si se olvida la toma de un comprimido, debe tomarlo lo antes posible. Si han transcurrido más de24 horas, no necesita tomar un comprimido adicional: si se olvidan varios comprimidos, se puedeproducir una hemorragia.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible(véase también el apartado 4.4).Contraindicaciones

· Cáncer de mama pasado, conocido o sospechado.· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer deendometrio).· Hemorragia genital no diagnosticada.

· Hiperplasia de endometrio no tratada.· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda oembolismo pulmonar).· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).· Patología hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática no se normalicen.· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.· Porfiria.Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica y seguimiento:

Antes de iniciar o de reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, se debe realizar una historiamédica personal y familiar completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones deempleo deben guiar la exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante eltratamiento, se recomienda realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturalezaadaptadas a cada mujer. Debe indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar asu médico o enfermera (véase más adelante el epígrafe "Cáncer de mama"). Se realizarán laspruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detección aceptadas en laactualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Trastornos que requieren supervisión:

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o haempeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornosque se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estos trastornos pueden recidivar oagravarse durante el tratamiento con Climodien, en concreto:

- Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

- Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., pariente de primer grado concáncer de mama.

- Hipertensión.

- Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.- Colelitiasis- Migraña o cefalea (intensa).- Lupus eritematoso sistémico.- Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante).

MINISTERIO- Epilepsia.- Asma.- Otosclerosis.Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación o en cualquiera de lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo de la presión arterial.- Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso.- Embarazo.Hiperplasia endometrial:Cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo dehiperplasia endometrial y carcinoma (véase el apartado 4.8). La adición de un progestágenodurante, al menos, 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de maneraimportante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por disrupción y manchado durante los primeros meses detratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo entratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puedeconllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrialmaligna.

Cáncer de mama:

Un ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women's Health Initiative(WHI) y otros estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio Million Women (MWS), hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos, estrógenoscombinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (véase el apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basalesdespués de algunos años (como mucho cinco) de suspender el mismo.En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) oestradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de formacontinua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaronun riesgo diferente entre distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamañoligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticoscomparado con el placebo.La THS, especialmente el tratamiento con estrógenos y progestágenos combinados, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección del cáncer demama.Tromboembolismo venoso:

MINISTERIOLa THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esdecir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado ycontrolado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en lasusuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirádurante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edadescomprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. Laaparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar,la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre elposible papel de las venas varicosas en el TEV.Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgoelevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia deantecedentes familiares sólidos o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneosrecidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluacióncompleta de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debeconsiderarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerarcuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya recibentratamiento anticoagulante.El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, lostraumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debeprestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de lacirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada debadisponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal uortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THSde 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer hayarecuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse la administración delfármaco. Se debe informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médicoinmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).Enfermedades coronarias (EC):Los ensayos clínicos controlados randomizados no han mostrado evidencias de beneficiocardiovascular con la combinación continua de estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin Replacement Study) mostraron un posible aumento del riesgo de morbilidadcardiovascular durante el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros medicamentosde THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados queevalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, aún no se puededeterminar si estos hallazgos también afectan a otros medicamentos de THS.Accidente cerebrovascular:Un ensayo clínico randomizado extenso (estudio WHI) mostró, como resultado secundario, unaumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante eltratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y MPA. Para las mujeres no usuariasde THS se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que ocurrirán en unperiodo de 5 años será de aproximadamente 3 por cada 1000 mujeres con edades entre 50 y 59años, y de 11 por cada 1000 mujeres con edades entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres queusen estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales en un periodode 5 años será entre 0 y 3 (la mejor estimación es de 1) por cada 1000 mujeres con edades entre50-59 años, y entre 1 y 9 (la mejor estimación es de 4) por cada 1000 mujeres con edades entre60 y 69 años. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros medicamentospara THS.

Cáncer de ovario:En algunos estudios epidemiológicos se ha asociado el uso a largo plazo (al menos durante 5-10años) de medicamentos para THS sólo con estrógenos en mujeres histerectomizadas con unaumento del riesgo de cáncer de ovario. Permanece sin determinar si el uso a largo plazo de THScombinada confiere un riesgo diferente al de medicamentos sólo con estrógenos.Otras enfermedades:Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto, las pacientes con disfunciónrenal o cardiaca deben ser observadas cuidadosamente. Las pacientes con insuficiencia renalterminal deben ser estrechamente vigiladas ya que es de esperar un incremento de los nivelescirculantes de los principios activos de Climodien.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante laterapia hormonal o estrogénica sustitutiva, toda vez que se han notificado casos excepcionales deaumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis en pacientestratadas con estrógenos por dicha causa.

Los estrógenos provocan un aumento de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG),lo que produce un aumento de la hormona tiroidea circulante total, medido por el yodo unido aproteínas (PBI), los niveles de T4 (en columna o por radioinmunoanálisis) o los niveles de T3 (porradioinmunoanálisis). Se reduce la captación de resina T3, lo que refleja la elevación de la TBG.Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Pueden aumentar otras proteínastransportadoras en el suero, a saber, la globulina transportadora de corticoides (CBG) y laglobulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que produce un aumento de loscorticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones dehormonas activas libres o biológicas no se alteran. Pueden aumentar otras proteínas del plasma(sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes de mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHIque muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan eltratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables amujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Interacción con fármacos

El uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, enconcreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína,carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puedeaumentar el metabolismo de los estrógenos y el de dienogest.

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes,presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonasesteroideas. Las preparaciones herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y el de dienogest.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a unareducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

Climodien 2/2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo mientras seestá tomando Climodien 2/2 mg, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. No hay datosclínicos disponibles sobre embarazos en los que haya habido exposición a dienogest. Los estudiosen animales no han mostrado toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Losresultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta ahora, en relación con laexposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros progestágenos, no hanindicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

Climodien 2/2 mg no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

También se mencionan reacciones adversas graves asociadas al uso de la terapia hormonalsustitutiva en el apartado "Advertencias y precauciones especiales de empleo".

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas en ensayos clínicos con al menos seisciclos de exposición a Climodien 2/2 mg en 1834 mujeres fueron: hemorragia por disrupción (24%) y sensibilidad mamaria o dolor mamario (13 %).

Órgano o sistema RA frecuentes RA poco frecuentes RA rarasSistema nervioso Cefalea, migraña, Insomnio, nerviosismo Depresión,Sistema cardiovascular Hipertensión, Tromboflebitis, PalpitacionesAparato digestivo Náuseas, dolor Estreñimiento, Dispepsia, trastornos dePiel y anejos cutáneos Sudación excesiva,Sistema reproductor y Aumento del grosor Cambios en la secreción Aumento de tamaño demama endometrial, vaginal, enfermedad los miomas uterinos,Trastornos sistémicos Sofocos Reacciones deMisceláneos Cambios en el peso Edema en extremidades Aumento del apetito

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), elriesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales orecientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedentedel reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80 % del uso de laTHS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95 %: 1,21-1,49),estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30(IC 95 %: 1,21-1,40).Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mamaque el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado laTHS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia a un riesgo mayor de cáncer demama (RR=2,00 IC 95 %: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30 IC 95 %:1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45 IC 95 %:1,25-1,68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95 %:1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenosequinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres querecibió placebo.El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante esteperiodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1,5) tras 5 años de uso.

- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer demama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo,

- en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenosequinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales seencontraría,

- entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todaslas mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo delmismo (entre edades de 45-65 años) (véase el apartado 4.4).Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumentacon la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudiosepidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es queaproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serándiagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos enmonoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade unprogestágeno al tratamiento con estrógenos solos se reduce de manera muy importante esteincremento del riesgo.Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con asociaciones deestrógenos y progestágenos:

· Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.· El tromboembolismo venoso, es decir, la trombosis venosa profunda pélvica o deextremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de THSque entre las no usuarias. Para más información, véanse los apartados4.3 "Contraindicaciones" y 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo".· Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.· Enfermedad de la vesícula biliar.· Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,púrpura vascular.· Probable demencia (véase el apartado 4.4).

Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda indicaron que incluso en el caso de ingesta inadvertida de unmúltiplo de la dosis terapéutica no cabe esperar riesgo de toxicidad aguda. La sobredosis puedeproducir náuseas y vómitos y causar hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existe unantídoto específico.

MINISTERIO

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas, código ATC: G03FA

Estradiol valerato: El componente activo, 17-estradiol sintético, es química y biológicamenteidéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos enmujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.

Dienogest: dienogest es un derivado de la nortestosterona, con una afinidad in vitro por elreceptor de progesterona 10-30 veces menor que otros progestágenos sintéticos. Datos in vivo enanimales demostraron una fuerte actividad progestágena. Dienogest no tiene una actividadsignificativa androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide in vivo.

Puesto que los estrógenos favorecen el engrosamiento del endometrio, la falta de oposiciónestrogénica aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial. La adición de un progestágenoreduce significativamente, pero no elimina, el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasiaendometrial en mujeres no histerectomizadas.

Información de ensayos clínicos

· Alivio de los síntomas por déficit de estrógenos y patrones de sangrado.· Durante las primeras semanas de tratamiento se logró un alivio de los síntomas menopáusicos.· Durante los meses 10-12 de tratamiento se observó amenorrea en el 83-86 % de las mujeres.En el 28-33 % de las mujeres apareció hemorragia por disrupción y/o manchado durante lostres primeros meses de tratamiento, y en el 14-17 % durante los meses 10-12 de tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas

· Estradiol valerato

Tras su administración oral, el estradiol valerato se absorbe completamente. La descomposiciónen estradiol y ácido valérico tiene lugar durante la absorción por la mucosa intestinal o durante elproceso de primer paso hepático.

Esto da lugar a estradiol natural y a sus metabolitos, estrona y estriol. El ácido valérico sufre unametabolización muy rápida. Tras su administración oral, el 3-6 % de la dosis queda directamentebiodisponible como estradiol.

Con la administración de 2 mg de valerato de estradiol se alcanzan niveles plasmáticos elevadosen los 30-60 minutos siguientes. La concentración sérica alcanza su valor máximo tras 2-10 h, conuna relación de estrona/estradiol de 4:1.

La semivida plasmática del estradiol circulante es de aproximadamente 90 minutos. Susmetabolitos se excretan principalmente en la orina, y sólo alrededor del 10 % se excreta en lasheces.

Después de administraciones diarias repetidas de Climodien, la concentración media mantenida(en estado de equilibrio) de estradiol es de aproximadamente 61 pg/ml. La Cmáx es 105 pg/ml y laconcentración mínima (valle) es de 51 pg/ml.· Dienogest

Dienogest se absorbe de forma rápida y prácticamente completa, con una biodisponibilidadabsoluta superior al 90 %.

Las concentraciones plasmáticas máximas después de la administración oral se alcanzan despuésde aproximadamente 1-2 h.

Después de administraciones repetidas de Climodien una vez al día, la concentración mediamantenida (en estado de equilibrio) de Dienogest es de aproximadamente 26 ng/ml. La Cmáx es 66ng/ml y la concentración mínima (valle) es de 11 ng/ml.

Dienogest presenta una fijación a proteínas de aproximadamente el 90 %. No se fija a proteínas detransporte específicas como la SHBG y la CBG.

La semivida plasmática de dienogest oscila entre 6,5 y 12 h. Por tanto, dienogest se acumula deforma muy ligera tras tres ciclos de tratamiento (factor de acumulación basado en AUC(0-24h)=1,3). El aclaramiento total (Cl/F) de dienogest tras la administración oral de Climodienen mujeres postmenopáusicas es de aproximadamente 3,2 l/h.

Aproximadamente el 86 % de la dosis administrada se elimina en los 6 días siguientes a laingesta, y aproximadamente el 60 % en 24 h.

La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis, dentro del rango de dosis de 1-8 mg.Tras la administración repetida de Climodien una vez al día, se alcanza un nivel estable con la 3ªadministración, con concentraciones medias de aproximadamente 26 ng/ml. La farmacocinéticade dienogest tras la administración repetida de Climodien puede predecirse a partir de lafarmacocinética de una única dosis.

Dienogest se metaboliza predominantemente mediante hidroxilación y conjugación, conformación de metabolitos endocrinológicos en su mayor parte inactivos. Estos metabolitos sufrenun aclaramiento plasmático rápido, de forma que en el plasma humano no se observa ningúnmetabolito importante además del dienogest inalterado.

No se dispone de información farmacocinética sobre Climodien en pacientes con insuficienciarenal o hepática.

Datos preclínicos sobre seguridad

Estradiol: el perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos derelevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos en otros apartados de la ficha técnica.

Dienogest: los datos preclínicos de seguridad no revelan riesgos especiales para el ser humanobasándose en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única,toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, toxicidad reproductiva y potencial carcinogénico.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Núcleo:Lactosa monohidratoAlmidón de maízAlmidón de maíz pregelatinizadoPovidona 25000Estearato de magnesio

Recubrimiento:SacarosaGlucosa líquidaCarbonato cálcicoPovidona 25000Macrogol 35000Cera de carnaubaDióxido de titanio (E171)Pigmento rojo de óxido férrico (E172)

Incompatibilidades

No procede.

Período de validez

3 años

Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase

Envase blister (PVC/aluminio) con 28 comprimidos recubiertos.Suministrado en estuches con 28 ó 3 x 28 comprimidos recubiertos.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-5- 08970 - Sant Joan Despi (Barcelona)

NÚMERO DE REGISTRO COMUNITARIO DE COMERCIALIZACIÓN64.051

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: 10/07/2001Fecha de la renovación de la autorización: 13/05/2005

FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2007

SmPC-Climodien 2-2-3.2p.1

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