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ADMON 30 mg, comprimidos recubiertos con pelicula, 500 comprimidos

LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.

RESÚMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADMON® 30 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 30 mg de Nimodipino.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasoespasmo cerebralsecundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

La posología recomendada es de 2 comprimidos de nimodipino, 6 veces al día (6 x 60 mgde nimodipino diarios) después de completar el tratamiento de 5 a 14 días con nimodipinosolución para infusión.

En pacientes que desarrollen reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o seinterrumpirá el tratamiento.

Cuando se coadministren inhibidores de CYP 3A4 o inductores de esta isoenzima,convendrá, en algunos casos, adaptar la posología (ver sección 4.5)

Insuficiencia hepática: Este medicamento debe administrarse con precaución en pacientescon insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.3 y 4.4).Las alteraciones graves de la función hepática, en concreto la cirrosis, pueden aumentar labiodisponibilidad del nimodipino debido a una disminución del metabolismo de primerpaso y a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser más marcadastanto su acción farmacológica como las reacciones adversas, (p.ej. disminución de lapresión arterial). En estos casos, se realizará un ajuste adecuado de la dosis, si seconsidera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará lasuspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min): Deberá administrarsecon precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Forma de administración7 días después de completar el tratamiento de 5 a 14 días con nimodipino solución parainfusión.

En general, los comprimidos se ingerirán sin masticar con un poco de líquido, fuera de lascomidas. Debe evitarse el zumo de pomelo (ver sección 4.5).

El intervalo entre dosis sucesivas debe ser de 4 h (y nunca inferior a 4 horas).

Duración del tratamiento

Después de finalizar el tratamiento con la infusión, se recomienda continuar con laadministración oral de nimodipino, 60 mg cada 4 horas durante 7 días (6 x 60 mg denimodipino diarios).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al nimodipino o a alguno de los excipientes.No debe administrarse conjuntamente con rifampicina o con antiepilépticos comofenobarbital, fenitoína o carbamazepina (ver sección 4.5).Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2 y 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se procederá con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólicainferior a 100 mm Hg).

A pesar de que el tratamiento con nimodipino no ha sido asociado con aumentos en lapresión intracraneal, se utilizará con precaución en casos de retención hídrica del tejidocerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada.

Nimodipino no debe ser utilizado en pacientes con hemorragia subaracnoidea de origentraumático al no haberse establecido una relación beneficio/riesgo positiva ni identificadoel grupo de pacientes susceptibles de obtener un beneficio con el uso de Nimodipino enesta indicación.

Deberá realizarse una monitorización clínica y electrocardiográfica si elmedicamento se prescribe a pacientes que padecen una insuficiencia cardiacaevolucionada o problemas en la conducción intracardiaca.

Nimodipino se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4. Por eso, losfármacos que inhiben o inducen este sistema enzimático pueden alterar el primer paso o elaclaramiento del nimodipino (ver sección 4.5).

Los fármacos que son inhibidores conocidos del sistema del citocromo P450 3A4 y que,en consecuencia, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del nimodipino son:dalfopristina), inhibidores de la proteasa de VIH (p. ej., ritonavir), antimicóticos azólicos(p. ej., ketoconazol), antidepresivos (p. ej., nefazodona y fluoxetina), cimetidina y ácidovalproico.

Si se coadministran estos fármacos, debe controlarse la presión arterial y, si es necesario,reducir la dosis de nimodipino.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos que modifican el nimodipino:El nimodipino se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4, ubicada tantoen la mucosa intestinal como en el hígado. Los fármacos que inhiben o inducen estesistema enzimático pueden, en consecuencia, modificar el primer paso o el aclaramientodel nimodipino.

El grado de interacción y la duración de la misma se tomarán en cuenta cada vez que seadministre nimodipino junto con los fármacos siguientes:

RifampicinaTras la experiencia con otros antagonistas del calcio, es previsible que la rifampicinaacelere el metabolismo del nimodipino debido a la inducción enzimática. Así pues, laeficacia del nimodipino puede verse significativamente reducida si se administraconjuntamente con la rifampicina. En suma, está contraindicado el uso de nimodipinojunto con rifampicina (ver sección 4.3).

Antiepilépticos, como fenobarbital, fenitoína o carbamazepina, inductores del sistema delcitocromo P450 3A4La administración crónica previa de los antiepilépticos fenobarbital, fenitoína ocarbamazepina reduce notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado porvía oral. Así pues, está contraindicado el uso simultáneo de nimodipino por vía oral yestos antiepilépticos (ver sección 4.3).

Si se coadministran los siguientes inhibidores del sistema del citocromo P450 3A4, debecontrolarse la presión arterial y, si fuera necesario, se adaptará la dosis de nimodipino (versección 4.2).

Antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina)No se ha realizado ningún estudio de interacción entre nimodipino y estos fármacos.Algunos antibióticos macrólidos inhiben, como se sabe, el sistema del citocromo P4503A4, por lo que no cabe descartar, la posibilidad de interacción. Así pues, los macrólidosno deben asociarse al nimodipino (ver sección 4.4). La azitromicina, aunque emparentadaestructuralmente con el grupo de los antibióticos macrólidos, no inhibe la CYP3A4.

Inhibidores de la proteasa de VIH (p. ej., ritonavir)No se ha realizado ningún estudio formal para investigar la posible interacción entre elnimodipino y estos fármacos. Este grupo terapéutico inhibe potentemente el sistema delcitocromo P450 3A4. Por eso, no cabe descartar la posibilidad de un aumento importantey clínicamente relevante de las concentraciones plasmáticas de nimodipino si secoadministra éste con estos inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol)No se ha realizado ningún estudio de interacción formal para investigar la posibilidad deinteracción entre el nimodipino y el ketoconazol. Los antimicóticos azólicos inhiben,como se sabe, el sistema del citocromo P450 3A4 y se han notificado diversasinteracciones con otros antagonistas del calcio de tipo dihidropiridínico. Así pues, si seadministran junto con el nimodipino por vía oral, no se puede descartar un incrementosustancial en la biodisponibilidad sistémica del nimodipino como consecuencia de unmetabolismo reducido de primer paso (ver sección 4.4).

Nefazodona

MINISTERIONo se han efectuado estudios formales para investigar la posible interacción entre elnimodipino y la nefazodona. Este antidepresivo es un potente inhibidor de la CYP 3A4.Así pues, no cabe descartar un posible aumento de las concentraciones plasmáticas delnimodipino si se coadministra con la nefazodona (ver sección 4.4).

FluoxetinaLa administración concomitante de nimodipino y fluoxetina elevó las concentracionesplasmáticas del primero en un 50%. La exposición a la fluoxetina se redujo notablemente,mientras que no se modificaron las concentraciones del metabolito activo norfluoxetina.

Quinupristina/dalfopristinaLa experiencia con el antagonista del calcio nifedipino muestra que la coadministraciónde quinupristina/dalfopristina puede incrementar las concentraciones plasmáticas delnimodipino (ver sección 4.4).

CimetidinaLa administración simultánea del antagonista H2 cimetidina puede elevar laconcentración plasmática de nimodipino (ver sección 4.4).

Ácido valproicoLa administración simultánea del antiepiléptico ácido valproico puede incrementar lasconcentraciones plasmáticas del nimodipino (ver sección 4.4).

Otras interacciones:

NortriptilinaLa administración concomitante de nimodipino junto con nortriptilina disminuyóligeramente la exposición al nimodipino sin influir en las concentraciones plasmáticas dela nortriptilina.

Efectos del nimodipino sobre otros fármacos:

Fármacos antihipertensivosEl nimodipino puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos antihipertensivosadministrados simultáneamente, como: diuréticos, beta-bloqueantes, inhibidores de laangiotensina, antagonistas A1, otros antagonistas del calcio, agentes alfa-bloqueantesadrenérgicos, inhibidores de PDE5, alfa-metildopa.No obstante, cuando resulte imprescindible la aplicación de una asociación terapéutica deesta tipo, se vigilará estrechamente al paciente.

ZidovudinaEn un estudio realizado en primates, la administración simultánea del fármaco anti-VIHzidovudina (AZT) por vía intravenosa (i.v.) y de nimodipino, en bolus i.v., ocasionó unaumento significativo del área bajo la curva de concentración de la zidovudina, mientrasque el volumen de distribución y el aclaramiento disminuyeron significativamente

Otras interacciones

Zumo de pomelo:El zumo de pomelo inhibe la CYP 3A4. La administración de antagonistas del calcio detipo dihidropiridínico más zumo de pomelo eleva las concentraciones plasmáticas yprolonga la acción del nimodipino debido a que reduce el metabolismo de primer paso oel aclaramiento. En consecuencia, puede acentuarse el efecto antihipertensivo. Cuando seingiere zumo de pomelo, el efecto se prolonga a veces hasta al menos 4 días después. Porlo tanto, se evitará la ingestión de pomelo o zumo de pomelo cuando se tome nimodipino(ver sección 4.2).

4.6 Embarazo y lactancia

No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si seadministra nimodipino, solución para perfusión, durante el embarazo, se valorará larelación beneficio-riesgo, en función de la gravedad del cuadro clínico.

El nimodipino se excreta en la leche materna, por lo que se aconseja la supresiónde la lactancia durante el tratamiento.

Fecundación in vitroLos antagonistas del calcio se han asociado, en casos aislados de fecundación in vitro, aalteraciones bioquímicas reversibles de la cabeza de los espermatocitos, que puedenalterar la función espermatocítica.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinas

La posible aparición de mareo podría afectar la capacidad para conducir vehículos ymanejar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas al medicamento basadas en los ensayos clínicos con nimodipinoen la indicación de la hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático y clasificadassegún las categorías de frecuencia de CIOMS III (estudios controlados con placebo;nimodipino N = 703; placebo N = 692; estudios no controlados: nimodipino N = 2496;status: 31 de agosto de 2005) se enumeran a continuación:

Descripción clínica Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasCambios en el TrombocitopeniahemogramaReacciones de Reacción alérgicahipersensibilidadagudaSíntomas Cefaleacerebrovascularesinespecíficos

Descripción clínica Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasArritmias Taquicardia BradicardiainespecíficasSíntomas HipotensióncardiovascularesinespecíficosSíntomas Náuseas ÍleogastrointestinalesReacciones hepáticas Aumento pasajero deleves o moderadas las enzimas hepáticas

4.9 Sobredosificación

Los síntomas previsibles de una sobredosificación aguda son una disminución marcada dela presión arterial, taquicardia o bradicardia, y después de la administración oral,molestias gastrointestinales y náuseas.

En caso de sobredosificación aguda, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento connimodipino. Las medidas de urgencia se orientarán por los síntomas. Si la sustancia seingirió por vía oral, se debe considerar el lavado gástrico con adición de carbón activadocomo medida terapéutica de urgencia. En caso de hipotensión marcada, se puedeadministrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. Dado que no se conoce unantídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientará porlos síntomas más destacados.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes de los canales de calcio, Derivados dedihidropiridina.Código ATC: C08 CA06.

Nimodipino posee un efecto fundamentalmente antivasoconstrictor y antiisquémicocerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p.ej.:serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre o por productos de degradaciónsanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino. El nimodipino también poseepropiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas.

Las investigaciones realizadas en pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo cerebralhan demostrado que el nimodipino dilata los vasos cerebrales. En general, el aumento dela perfusión es mayor en las regiones cerebrales previamente dañadas o hipoperfundidasque en las regiones sanas. El nimodipino disminuye significativamente la lesiónneurológica isquémica en pacientes con hemorragia subaracnoidea, mejora lasintomatología clínica y disminuye la mortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a lasdihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectosneuronales directos del nimodipino.

El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, ycomo consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa ensituaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.En pacientes con trastornos cognitivos asociados al envejecimiento, (trastornos dememoria, concentración, deterioro del rendimiento intelectual), con cambios afectivos(labilidad emocional), somáticos y comportamentales (falta de iniciativa), se observó enalgunos ensayos clínicos controlados con placebo, una mejoría de esta sintomatología trasla administración de 90 mg al día.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El principio activo nimodipino administrado por vía oral se absorbe casi por completo. Elprincipio activo inalterado y sus metabolitos de "primer paso" se detectan en plasma a los10 - 15 min después de la ingesta del comprimido. Después de la administración oralrepetida (3 x 30 mg/día), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) son de 7,3-43,2 ng/ml en individuos de edad avanzada, alcanzándose éstas al cabo de 0,6 - 1,6 h(tmax). Dosis únicas de 30 mg y 60 mg en sujetos jóvenes provocan concentracionesplasmáticas máximas medias de 16 + 8 ng/ml y 31 + 12 ng/ml, respectivamente. Laconcentración plasmática máxima y el área bajo la curva aumentan proporcionalmente ala dosis hasta la dosis máxima estudiada (90 mg).

El 97 - 99 % del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentosanimales, la radioactividad del [14C]-nimodipino atravesó la barrera placentaria. Esprobable que en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebasexperimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o susmetabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en elplasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humanafueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmáticas maternascorrespondientes.

Después de la administración oral e i.v., el nimodipino se puede detectar en el líquidocefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aprox. 0,5 % de las concentracionesplasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de lafracción libre en plasma.

El nimodipino se elimina por vía metabólica a través de la isoenzima 3A4 delcitocromo P450, principalmente, mediante la deshidrogenación del anillodihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. La desesterificación oxidativa, lahidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo así como la glucuronidación comoreacción de conjugación son otros pasos metabólicos importantes. Los 3 metabolitosprincipales que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula oterapéuticamente insignificante.Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción oinhibición. En el hombre, alrededor del 50 % de los metabolitos se excreta por vía renal yel 30 % por la bilis.

La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7 h.La semivida final de 5-10 h carece de importancia para establecer el intervalo entre dosis.

Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85 - 95 %), labiodisponibilidad absoluta es del 5 - 15 %.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y repetida,genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad macho y hembra, los datos preclínicos norevelaron ningún riesgo especial para humanos. La administración de dosis de 30mg/Kg/día y superiores en ratas gestantes inhibió el crecimiento fetal y provocó unadisminución del peso fetal. A dosis de 100 mg/Kg/día se observó embrioletalidad. No seobservó evidencia de teratogenicidad. La administración de dosis hasta 10 mg/Kg/día enconejos no produjo embriotoxicidad ni teratogenicidad. En un estudio peri-postnatal enratas a dosis de 10 mg/Kg/día y superiores, se observó mortalidad y un retraso deldesarrollo físico. No se logró confirmar estos hallazgos en estudios posteriores.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polivinilpirrolidona,Polivinilpirrolidona insoluble,Celulosa microcristalina,Almidón de maízEstearato de magnesio,Hidroxipropilmetilcelulosa,Macrogol 4000,Dióxido de titanio (E 171),Óxido de hierro amarillo (E 172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ninguna especial.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC-PVDC/aluminioEnvases con 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.

MINISTERIO6.6 Precauciones especiales de eliminación

Los medicamentos sobrantes que no se van a utilizar no deben eliminarse por elinodoro o mediante el sistema municipal de aguas residuales. Devuélvalos a una farmaciao consulte a su farmacéutico acerca de cómo deshacerse de ellos de acuerdo con lanormativa nacional. Estas medidas ayudarán a proteger el medio ambiente.


7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

58.095

9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2007

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