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COAPROVEL 300MG/25MG 28 COMP RECUB PELICUL

SANOFI PHARMA BRISTOL MYERS SQUIBB SNC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CoAprovel, 150 mg/12,5 mg, comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente: 26,65 mg de lactosa monohidrato por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y elnúmero 2775 grabado en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

CoAprovel puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales(irbesartan e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde elpunto de vista clínico se considere apropiado:CoAprovel 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no secontrole adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.CoAprovel 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no secontrola adecuadamente con irbesartan 300 mg o con CoAprovel 150 mg/12,5 mg.CoAprovel 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida unavez al día.Cuando sea necesario, CoAprovel puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo(ver sección 4.5).

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min) no se recomienda utilizar CoAprovel, debido al componente hidroclorotiazida. En estapoblación de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. Noes preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramientode creatinina sea 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Depleción de volumen intravascular: antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel debe corregirse ladepleción de sal y/o volumen.

2Insuficiencia hepática: CoAprovel no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Lastiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No esnecesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes con alteración de la función hepáticade leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes ancianos: no es necesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes ancianos.

Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) o a otrosfármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida).Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).Lactancia (ver sección 4.6).Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min),Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia,Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado CoAprovelcon hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión.Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen portratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situacionesdeben corregirse antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión gravee insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal oestenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque estono se ha descrito con CoAprovel, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza CoAprovel en pacientes con insuficiencia renal,se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.No existe experiencia con la administración de CoAprovel en pacientes recientemente sometidos atrasplante renal. CoAprovel no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puedeproducirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste dedosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea 30 ml/min. Sinembargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de lafunción hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibriohidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con CoAprovel enpacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otrosvasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o concardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden altratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de CoAprovel.

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a laglucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o deagentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellituslatente.Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol ytriglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en CoAprovel, estosefectos no se han observado o han sido mínimos.En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse unataque de gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos,deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico(hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibriohidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, doloresmusculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteracionesgastrointestinales como náuseas o vómitos.Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante conirbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia esmayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes quereciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante concorticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de CoAprovel irbesartan puedeaparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, ydiabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos depotasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de CoAprovel y diuréticosahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (versección 4.5).No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. Engeneral, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve ytransitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Unamarcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar laspruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar ahipomagnesemia.

Litio: no se recomienda la combinación de litio y CoAprovel (ver sección 4.5).

Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionarresultados falsos positivos en el control del dopaje.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva graveo enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de laangiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, enraras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, eldescenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedadcardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sinantecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activaciónde lupus eritematoso sistémico.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de laAngiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar eltratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

4a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su usodurante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente eltratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes conproblemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorciónde glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de CoAprovel puede incrementarse con eluso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otrosagentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar laterapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas dediuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente secorrija la depleción de volumen (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de latoxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidasreducen el aclaramiento renal de litio, por lo que CoAprovel podría incrementar el riesgo de latoxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y CoAprovel no está recomendada (ver sección 4.4). Sila combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio: el efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida esatenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de lahidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociadoscon la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina,carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otrosmedicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticosahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otrosmedicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) puedenproducir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio séricoen pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: Cuando se administre CoAprovel conmedicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidosdigitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina IIsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efectoantihipertensivo.Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de laangiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la funciónrenal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmenteen pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada conprecaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debeconsiderarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante yperiodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en estudios clínicos, la hidroclorotiazidano modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamentometabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como

5rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por lacoadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes medicamentospueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis delos antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia deresinas de intercambio aniónico;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puedeproducirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece laaparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármacoantiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos delos diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no losuficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puedepotenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos,ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario unincremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante dediuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a lareducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de formaadecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentosfacilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes yel diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar labiodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y lafrecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversoscausados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentoscitotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (versección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre delembarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de laECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puedeexcluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre elriesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)

6durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que seconsidere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarseembarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil deseguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberáinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamientoalternativo.Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidadhumana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) ytoxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomiendarealizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizadospor si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y se detectan en sangre del cordón umbilical. Puedenprovocar un descenso de la persufión placentaria, desequilibrios electrolíticos y posiblemente otrasreacciones observadas en adultos. Se han comunicado casos de trombocitopenia neonatal o ictericiafetal o neonatal durante el tratamiento materno con tiazidas. Debido a que CoAprovel contienehidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. Eltratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intenciónde quedarse embarazadas.

Lactancia: CoAprovel está contraindicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a suspropiedades farmacodinámicas, es improbable que CoAprovel altere esta capacidad. Al conducir outilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de lahipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras(< 1/10.000). En cada grupo de frecuencia las reacciones adversasse presentan en orden decreciente de gravedad .

Irbesartan/hidroclorotiazida:En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuenciaglobal de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartan/hidroclorotiazida y los gruposplacebo. La discontinuación debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente enlos pacientes tratados con irbesartan/hidroclorotiazida que en los que recibieron placebo. La incidenciade efectos adversos no se relacionó con el sexo, la edad, la raza o la dosis dentro del rango de dosisrecomendado. En ensayos controlados frente a placebo en los que 898 pacientes hipertensos recibieronvarias dosis (rando de dosis: de 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg de irbesartan/ hidroclorotiazida), secomunicaron las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareoPoco frecuentes: mareo ortostático

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos vasculares:Poco frecuentes: rubor

7Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas/vómitosPoco frecuentes: diarrea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Poco frecuentes: inflamación de las extremidades

Trastornos renales y urinarios:Frecuentes: anomalías en la micción

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: disfunción sexual, alteraciones de la líbido,

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: fatiga

Exploraciones complementarias: los pacientes tratados con irbesartan/hidroclorotiazida presentaroncambios en los parámetros de laboratorio que en raras ocasiones fueron clínicamente significativos.Frecuentes: incremento de BUN, creatinina y creatina-cinasaPoco frecuentes: descenso de los niveles séricos de sodio y potasio

Además, desde la comercialización de irbesartan/hidroclorotiazida, también se han comunicado lassiguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema inmunológico:Raros: casos raros de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea yurticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Muy raros: hiperpotasemia

Trastornos del sistema nervioso:Muy raros: cefalea

Trastornos del oido y del laberinto:Muy raros: tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy raros: tos

Trastornos gastrointestinales:Muy raros: dispepsia, disgeusia

Trastornos hepatobiliares:Muy raros: hepatitis, anomalías en la función hepática,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy raros: artralgia, mialgia

Trastornos renales y urinarios:Muy raros: insuficiencia renal incluyendo casos aislados de fallo renal en pacientes de riesgo (versección 4.4)

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversasmencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras para cada unode los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para CoAprovel.

8Irbesartan:Las reacciones adversas comunicadas cuando se usa irbesartan en monoterapia incluyen:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes: dolor abdominal

Hidroclorotiazida:Las reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento) comunicadas con lautilización de hidroclorotiazida en monoterapia incluyen:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica,leucopenia, trombocitopenia

Trastornos psiquiátricos:depresión, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso:vértigo, parestesia, mareo, agitación,

Trastornos oculares:visión borrosa transitoria, xantopsia

Trastornos cardíacos:arritmias cardíacas

Trastornos vasculares:hipotensión postural

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales:pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito,

Trastornos hepatobiliares:ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitiscutánea), reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo,reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria

Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo:debilidad, espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios:nefritis intersticial, trastornos de la función renal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:fiebre

Exploraciones complementarias:desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia,glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.

Los efectos adversos dosis dependiente de hidroclorotiazida (especialmente las alteracioneselectrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por CoAprovel. Elpaciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. Elmanejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de lossíntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbónvegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos ycreatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá sercolocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.

Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia;también podría aparecer bradicardia.

La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia,hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos ysíntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar aespasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante deglucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.

Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación dehidroclorotiazida por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II, asociacionesCódigo ATC: C09DA04.

CoAprovel es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y undiurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efectoantihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos porseparado.

Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activopor vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1,con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de losreceptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y deangiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sinriesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente alas dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe laECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina ametabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que losdiuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo dereabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio ycloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazidareduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción dealdosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato ydisminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a

estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida,alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar areducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamentecontrolados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a300 mg de irbesartan en dosis única diaria,dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólicasuperiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mm Hg.La combinación de 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reduccionesglobales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mm Hg.

Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes nocontrolados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó un incremento en el descenso de la presión arterial tantosistólica como diastólica (13,3 y 8.3 mm Hg respectivamente).

Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unasreducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle(24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mm Hg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. Elefecto pico se alcanza a las 3-6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, lacombinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a lareducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones mediassistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mm Hg. Cuando semidió la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle deCoAprovel 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consultafue del 68% y 76% para CoAprovel 150 mg/12,5 mg y CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respectivamente.Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en elpunto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial duranteel intervalo de dosis de una administración única diaria. En pacientes no controlados adecuadamentecon 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartan produce una reducciónadicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mm Hg tras la sustracción de placebo.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida esevidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas,alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largoplazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se haestudiado específicamente con CoAprovel, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartanni con hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y lamortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo conhidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

No existe diferencia en la respuesta a CoAprovel en relación a la edad o el sexo. Como ocurre conotros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan enmonoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administraconjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuestaantihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad de CoAprovel como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definidacomo PADSe 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego,paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientesfueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana,a irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.

11El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual osuperior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentabanhiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, erala angina de pecho estable

El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estabacontrolada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%)de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparadocon el 33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fuede, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSea las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida eirbesartan, respectivamente (p < 0,0001).

Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con lacombinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados enmonoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope enninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8%y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con lacombinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre lafarmacocinética de ninguno de los componentes.

Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación paraejercer su actividad. Tras la administración oral de CoAprovel, la biodisponibilidad oral absoluta esdel 60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos nomodifican la biodisponibilidad de CoAprovel. La concentración máxima plasmática se alcanzatranscurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la dehidroclorotiazida.

La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijacióndespreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumenaparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oralinferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de157-176 y 3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciarla pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diariasrepetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio seobservaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujereshipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación deirbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax deirbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos ( 65 años) que en los más jóvenes(18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No esnecesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática dehidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.

Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de laradioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en elhígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es elirbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida

12principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efectodespreciable. Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de laadministración oral o IV de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividadse recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartaninalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Almenos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa laplacenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamenteen pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina porhemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que lasemivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modificansignificativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios enpacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinaciónirbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No seobservaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos.Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con laadministración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducciónde la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatininaséricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directade la interacción de irbesartan con el sistema renina-angiotensina;ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados enun estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron90 mg/kg/día de irbesartan, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día deirbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando lahidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan.La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica deirbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, conestimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzimade conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosisterapéuticas de irbesartan/hidroclorotiazida en humanos.

No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartan ehidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociaciónirbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidenciade efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartan ohidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados porotros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también seobservaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron encombinación con hidroclorotiazida.

No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartan/hidroclorotiazida.No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartan ehidroclorotiazida en asociación.

Irbesartan: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosisclínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan

13( 250 mg/kg/día en ratas y 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetroshematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores ( 500 mg/kg/día) enla rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial,distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina)considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan unadisminución de la perfusión renal. Además, irbesartan indujo hiperplasia/hipertrofia de las célulasyuxtaglomerulares (en ratas con 90 mg/kg/día, en macacos con 10 mg/kg/día). Todos estoshallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticasde irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parecetener ninguna relevancia.No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumentode la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron trasel nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidadmaterna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata oconejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocasde un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no hademostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaCroscarmelosa sódicaLactosa monohidratoEstearato de magnesioSílice coloidal hidratadaAlmidón de maíz pregelatinizadoÓxidos de hierro rojo y amarillo

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases de cartón de 14 comprimidos; 1 lámina blister de 14 comprimidos en blister dePVC/PVDC/Aluminio.Envases de cartón de 28 comprimidos; 2 láminas blister de 14 comprimidos en blisters dePVC/PVDC/Aluminio.Envases de cartón de 56 comprimidos; 4 láminas blister de 14 comprimidos en blisters dePVC/PVDC/Aluminio.Envases de cartón de 98 comprimidos; 7 láminas blister de 14 comprimidos en blisters dePVC/PVDC/Aluminio.

14Envases de cartón de 56 x 1 comprimidos; 7 láminas blister de 8 x 1 comprimidos cada uno en blisterprecortado unidosis de PVC/PVDC/Aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC174 avenue de FranceF-75013 Paris - Francia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/086/001-003EU/1/98/086/007EU/1/98/086/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 15 Octubre 1998Fecha de la última renovación: 15 Octubre 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CoAprovel, 300 mg/12,5 mg, comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente: 65,8 mg de lactosa monohidrato por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y elnúmero 2776 grabado en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

CoAprovel puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales(irbesartan e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde elpunto de vista clínico se considere apropiado:CoAprovel 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no secontrole adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.CoAprovel 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no secontrola adecuadamente con irbesartan 300 mg o con CoAprovel 150 mg/12,5 mg.CoAprovel 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida unavez al día.Cuando sea necesario, CoAprovel puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo(ver sección 4.5).

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min) no se recomienda utilizar CoAprovel, debido al componente hidroclorotiazida. En estapoblación de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. Noes preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramientode creatinina sea 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Depleción de volumen intravascular: antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel debe corregirse ladepleción de sal y/o volumen.

16Insuficiencia hepática: CoAprovel no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Lastiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No esnecesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes con alteración de la función hepáticade leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes ancianos: no es necesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes ancianos.

Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) o a otrosfármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida).Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).Lactancia (ver sección 4.6).Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min),Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia,Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado CoAprovelcon hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión.Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen portratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situacionesdeben corregirse antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión gravee insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal oestenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque estono se ha descrito con CoAprovel, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza CoAprovel en pacientes con insuficiencia renal,se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.No existe experiencia con la administración de CoAprovel en pacientes recientemente sometidos atrasplante renal. CoAprovel no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puedeproducirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste dedosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea 30 ml/min. Sinembargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de lafunción hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibriohidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con CoAprovel enpacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otrosvasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o concardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden altratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de CoAprovel.

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a laglucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o deagentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellituslatente.Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol ytriglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en CoAprovel, estosefectos no se han observado o han sido mínimos.En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse unataque de gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos,deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico(hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibriohidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, doloresmusculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteracionesgastrointestinales como náuseas o vómitos.Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante conirbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia esmayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes quereciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante concorticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de CoAprovel irbesartan puedeaparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, ydiabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos depotasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de CoAprovel y diuréticosahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (versección 4.5).No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. Engeneral, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve ytransitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Unamarcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar laspruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar ahipomagnesemia.

Litio: no se recomienda la combinación de litio y CoAprovel (ver sección 4.5).

Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionarresultados falsos positivos en el control del dopaje.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva graveo enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de laangiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, enraras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, eldescenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedadcardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sinantecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activaciónde lupus eritematoso sistémico.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de laAngiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar eltratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar

18a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su usodurante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente eltratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes conproblemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorciónde glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de CoAprovel puede incrementarse con eluso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otrosagentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar laterapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas dediuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente secorrija la depleción de volumen (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de latoxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidasreducen el aclaramiento renal de litio, por lo que CoAprovel podría incrementar el riesgo de latoxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y CoAprovel no está recomendada (ver sección 4.4). Sila combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio: el efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida esatenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de lahidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociadoscon la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina,carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otrosmedicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticosahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otrosmedicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) puedenproducir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio séricoen pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: Cuando se administre CoAprovel conmedicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidosdigitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina IIsimultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efectoantihipertensivo.Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de laangiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la funciónrenal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmenteen pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada conprecaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debeconsiderarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante yperiodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en estudios clínicos, la hidroclorotiazidano modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas ofarmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamentometabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como

19rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por lacoadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes medicamentospueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis delos antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia deresinas de intercambio aniónico;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puedeproducirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece laaparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármacoantiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos delos diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no losuficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puedepotenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos,ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario unincremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante dediuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

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