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Co-Diovan 160 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Co-Diován 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg dehidroclorotiazida.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.Comprimido recubierto con película, ovalado, de color rojo oscuro y con la marca "HHH"por un lado y "CG" por el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTratamiento de la hipertensión esencial.La combinación de dosis fija Co-Diován 160 mg/12,5 mg (valsartán 160mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada en pacientes cuya presión arterial no estáadecuadamente controlada con valsartán en monoterapia.4.2. Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada de Co-Diován 160 mg/12,5 mg es un comprimido recubierto conpelícula al día. Deberá recomendarse el ajuste individual de la dosis de losmonocomponentes. Se puede considerar un cambio directo de monoterapia a lacombinación fija en aquellos casos en los que se considere clínicamente adecuado. Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no estáadecuadamente controlada con Diován 160 mg en monoterapia.El efecto antihipertensivo máximo de Co-Diován 160 mg/12,5 mg se observa a las 2 - 4semanas.Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede administrarse independientemente de las comidas ydebe administrarse con líquido.Insuficiencia renalNo se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal leve amoderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min).Insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis la dosis de valsartánno debe exceder los 80 mg. Por ello, no debe utilizarse Co-Diován 160 mg/12,5 mg enestos pacientes.Pacientes de edad avanzadaCo-Diován puede utilizarse independientemente de la edad del paciente.Niños y adolescentes (< 18 años)No se recomienda el uso de Co-Diován en niños menores de 18 años debido a la ausenciade datos de seguridad y eficacia.

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, a otros medicamentos derivados de lasulfonamida o a cualquiera de los excipientes.Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria y pacientessometidos a diálisis.Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitosEl uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio,sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los nivelesde potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos dehipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendohidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado conhiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida,aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia.La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar ahipercalcemia.Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas deelectrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a un tratamiento condiuréticos.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumenEn los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debeobservarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signosque indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad,letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular con el movimiento o calambres, debilidadmuscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseaso vómitos.Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosiselevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomáticadespués del inicio del tratamiento con Co-Diován 160 mg/12,5 mg. Así pues, la depleciónde electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con Co-Diován 160 mg/12,5 mg.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas conestimulación del sistema renina-angiotensina-aldosteronaEn pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardiaca grave), el tratamientocon inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/oazotemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido el uso deCo-Diován 160 mg/12,5 mg en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Por tanto, nopuede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona la

MINISTERIOadministración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg también pueda estar asociada a la alteraciónde la función renal. Co-Diován 160 mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes.

Estenosis de la arteria renalCo-Diován no debe utilizarse para tratar la hipertensión en pacientes con estenosisunilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con unúnico riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre ycreatinina en suero.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con Co-Diován 160mg/12,5 mg ya que el sistema renina-angiotensina-aldosterona está alterado por estaenfermedad.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertróficaComo con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes conestenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal / transplante renalNo es necesario ajustar la posología en los enfermos con insuficiencia renal con unaclaramiento de creatinina 30 ml/min (ver sección 4.3). No se dispone de datos sobre eluso de Co-Diován 160 mg/12,5 mg en pacientes que hayan sufrido un transplante renal.Cuando Co-Diován 160 mg/12,5 mg se utilice en pacientes con deterioro de la funciónrenal se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatininay ácido úrico.

Insuficiencia hepáticaNo se puede recomendar la administración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg en estospacientes (ver sección 4.2).Lupus eritematoso sistémicoSe ha observado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban oactivan el lupus eritematoso sistémico.Diferencias étnicasComo con otros inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II,valsartán es menos eficaz en la disminución de la presión arterial en pacientes de raza negraque en los de otras razas, posiblemente eso sea debido a la elevada prevalencia de estadosbajos de renina en la población negra hipertensa.

Otras alteraciones metabólicasLos diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a laglucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.GeneralDeberá tenerse precaución en pacientes con hipersensiblidad previa a otro fármacoantagonista del receptor de la angiotensina II.Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes conalergia y asma.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónOtros fármacos antihipertensivos: Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede aumentar el efectoantihipertensivo de otros fármacos que disminuyen la presión arterial.Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y deefectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluyendohidroclorotiazida. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Portanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el usoconjunto.Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia: Eluso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutosde la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan alterar los niveles de potasio(inhibidores de la ECA, heparina, ciclosporina), debe realizarse con precaución ycontrolando frecuentemente los niveles séricos de potasio (ver sección 4.4).El componente tiazídico de Co-Diován 160 mg/12,5 mg puede dar lugar a las siguientespotenciales interacciones farmacológicas con otros medicamentos:Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. diuréticoscaliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G,ácido salicílico y sus derivados). Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio siestos medicamentos deben prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán.Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasiosérico (ver sección 4.4).Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomiendaun control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Co-Diován 160 mg/12,5 mg junto con agentes que se ven afectados por alteraciones de losniveles séricos de potasio (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientesagentes que inducen torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), siendo lahipopotasemia un factor de predisposición para las torsades de pointes.- Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)- Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)- Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultopride, amisulprida, tiaprida, pimozide,haloperidol, droperidol).- Otros (p. ej. bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina,mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.).Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidaspueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmiascardiacas causadas por digitálicos.Sales de calcio y vitamina D: La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendohidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de losniveles séricos de calcio.Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina): Puede ser necesario un ajusteposológico de los medicamentos antidiabéticos.Betabloqueantes y diazóxido: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendohidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los

MINISTERIOdiuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efectohiperglucémico del diazóxido.Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona yalopurinol): Puede ser necesario un ajuste posológico de la medicación uricosúrica ya quela hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesarioaumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante dediuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia dereacciones de hipersensibilidad a alopurinol.Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno): La biodisponibilidad de losdiuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos, aparentementedebido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado delestómago.Aminas presoras (p. ej. noradrenalina, adrenalina): El efecto de las aminas presoras puededisminuir.Amantadina: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectosadversos debidos a la amantadina.Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendohidroclorotiazida, disminuye en presencial de resinas de intercambio aniónico.Agentes citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas, incluyendohidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y potenciarsus efectos mielosupresores.Agentes antiinflamatorios no esteroideos: Cuando antagonistas de la angiotensina II seadministran simultáneamente con agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej.inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetil salicílico a dosis > de 3g al día y AINESno selectivos) puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo.Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede dar lugara un aumento del riesgo de deterioro de la función renal e incrementar los niveles séricos depotasio. Por ello se recomienda controlar la función renal al iniciar el tratamiento así comouna adecuada hidratación del paciente.Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina): Las tiazidas,incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo dehiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicosaumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente estainteracción no sea aplicable a la doxiciclina.Alcohol, anestésicos y sedantes: Puede potenciarse la hipotensión postural.Metildopa: Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes querecibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.4.6. Embarazo y lactanciaLos antagonistas de la angiotensina II pueden causar lesiones fetales similares a los efectosfetales producidos por los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA).Se ha observado que la exposición intrauterina a los inhibidores de la enzima convertidorade la angiotensina (IECA), durante el segundo y tercer trimestre de gestación, provocalesiones y muerte del feto en desarrollo. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentariay la exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, seasocia con trombocitopenia en el feto o en el recién nacido y puede acompañarse de otrasreacciones adversas observadas en adultos. Se han notificado casos de aborto espontáneo,oligohidramnios y disfunción renal en recién nacidos cuando las madres tomaron valsartáninadvertidamente. Como ocurre con cualquier otro agente con acción directa sobre elsistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el tratamiento con Co-Diován 160mg/12,5 mg no debe aplicarse durante el embarazo. Si se detecta embarazo durante eltratamiento, debe interrumpirse la terapia con Co-Diován 160 mg/12,5 mg lo antes posible.Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche delas ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana, porlo que se desaconseja el uso de Co-Diován 160 mg/12,5 mg durante la lactancia (versección 4.3).4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se han realizado estudios sobre el efecto de Co-Diován 160 mg/12,5 mg sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerseen cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.4.8. Reacciones adversasCombinación a dosis fijaA continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganosobservadas más frecuentemente en los ensayos clínicos con valsartán e hidroclorotiazidafrente a placebo o procedentes de informes de casos individuales. Durante el tratamientocon Co-Diován pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración desolamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayosclínicos.Las reacciones adversas se ordenan según la convención MedDRA sobre frecuencia: muyfrecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, < 1/100), raras(1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarsea partir de los datos disponibles).Exploraciones complementariasPoco frecuentes Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumentoTrastornos cardiacosPoco frecuentes Dolor torácicoMuy raras Arritmia

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy raras Trombocitopenia, anemiaTrastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes MareoTrastornos ocularesPoco frecuentes Alteración visualTrastornos del oído y del laberintoRaras Vértigo, acúfenosTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes TosTrastornos gastrointestinalesFrecuentes DiarreaPoco frecuentes Náuseas, dispepsia, dolor abdominalTrastornos renales y urinariosPoco frecuentes Micción frecuenteTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy raras Angioedema, erupción cutánea, prurito, vasculitiscutáneaTrastornos múscoloesqueléticos y del tejido conectivoPoco frecuentes Dolor en las extremidades, lesión de los ligamentos,Raras Mialgia, debilidad muscularInfecciones e infestacionesFrecuentes NasofaringitisPoco frecuentes Infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones deTrastornos vascularesMuy raros: HipotensiónTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes FatigaRaras HiperhidrosisMuy raras Hemorragia, edema, alopeciaTrastornos del sistema inmunológicoMuy raras Reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, enfermedadInformación adicional sobre los componentes por separado:

MINISTERIOLas reacciones adversas observadas anteriormente con la administración de uno de loscomponentes de forma individual pueden ser reacciones adversas potenciales de Co-Diován, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos realizados con esteproducto.ValsartánPoco frecuentes: astenia, dolor de espalda, conjuntivitis, depresión, epistaxis, insomnio,calambres musculares, sinusitis, vértigo.Raras: neuralgia.Muy raras: artralgia, gastroenteritis.Los datos posteriores a la comercialización del producto muestran casos raros deangioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas que incluyen enfermedad del suero yvasculitis. También se ha registrado muy raramente función renal deteriorada. En algunoscasos se intensificó temporalmente la insuficiencia renal previa.Se han observado elevaciones poco frecuentes de los valores de la función hepática enpacientes tratados con valsartán.HidroclorotiazidaSe han observado las siguientes reacciones adversas en los pacientes tratados con diuréticostiazídicos solos, incluyendo hidroclorotiazida, frecuentemente a dosis más elevadas que lascontenidas en Co-Diován.Frecuentes: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida de apetito, ligeras náuseasy vómito, hipotensión postural, impotencia.Raras: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y malestar gastrointestinal, colestasisintrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos delsueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces conpúrpura.Muy raras: vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares allupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis,leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones dehipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.Trastornos electrolíticos y metabólicos (ver sección 4.4).4.9. SobredosisSíntomasUna sobredosis con valsartán podría producir una marcada hipotensión. que podría darlugar a una disminución del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock Además, sepueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosis porhidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadascon arritmias cardiacas y espasmos musculares.TratamientoLas medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad delos síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.Debe administrarse siempre al paciente una cantidad suficiente de carbón activado.Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se administraránrápidamente suplementos de sal y de volumen.Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínasplasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán ydiuréticos; código ATC: C09D A03.ValsartánValsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) conactividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipoAT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. La elevación de losniveles de angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular alreceptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1.Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra unaafinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que porel receptor AT2.Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma laAng I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de losefectos adversos relacionados con la bradiquinina.La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientestratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6%con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieronenfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente,experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05). Valsartán no seune ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en laregulación cardiovascular.La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sinmodificar la frecuencia cardiaca.Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tienelugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de lapresión arterial se alcanza a las 4 - 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima dela presión arterial suele ocurrir entre la 2 - 4 semana con todas las dosis y se mantienedurante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducciónadicional y significativa de la presión arterial.HidroclorotiazidaEl lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneadodistal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidadelevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y lainhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acciónde las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vezcompitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos dereabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y decloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta accióndiurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividadde la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y unadisminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por laangiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, lareducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola.Valsartán/hidroclorotiazidaUn ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, con control activo hademostrado una normalización de la presión arterial en pacientes no respondedores ahidroclorotiazida (definida como presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90mmHg, en el 42,6% de los pacientes tratados) con Co-Diován 80 mg/12, 5 mg.Un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo, paralelo ha demostradoque la combinación a dosis fija de valsartán 160 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg mejorael control de la presión arterial en una proporción mayor de pacientes que la monoterapiacon valsartán 160 mg.Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación conhidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los estudiosepidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduceel riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios parainvestigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida enmorbilidad y mortalidad cardiovascular.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

ValsartánLa absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, sibien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media devalsartán es del 23%. La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t1/2 <1hy t1/2 aprox. 9 h).Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Trasadministración repetida, la cinética sigue siendo lineal y la acumulación después deadministrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas enpersonas de ambos sexos son similares.Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente ala albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es de aprox. 17 litros. Elaclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 l/hora) comparado con el flujosanguíneo hepático (aprox. 30 l/hora). Valsartán se elimina principalmente comocompuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal(120 ml/min), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmáticototal. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menosdel 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Trasadministración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente comocompuesto inalterado.Si se administra valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentraciónplasmática (AUC) de valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8ª hora post-dosis, lasconcentraciones plasmáticas de valsartán en los grupos que recibieron la medicación enayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompañade una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico.

HidroclorotiazidaLa absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. 2 horas) después de una dosisoral, presentando las formulaciones en suspensión y en comprimidos características deabsorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmentedescrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas.El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rangoterapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administraciónrepetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumenaparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínasséricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también seacumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida esdel 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada.Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentarcomo disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con elayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica.

Valsartán/hidroclorotiazidaLa disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30%al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modificade manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Estainteracción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayosclínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que seobtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzadaAlgunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algomás elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tenerninguna relevancia clínica.Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de lahidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas,cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renalLa dosis recomendada de Co-Diován 160 mg/12,5 mg no hace necesario ajustar la dosis enpacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 ml/min.No se dispone de información sobre la administración de Co-Diován 160 mg/12,5 mg enpacientes que sufran una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínasplasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí.El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y unasecreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyoaclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea unmarcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (ver sección 4.3.).

Insuficiencia hepáticaEn un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) y moderada(n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el dobleen los valores de AUC y Cmáx comparada con sujetos sanos. Por tanto, Co-Diován 160mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.2). No se dispone de datossobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3).La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de lahidroclorotiazida.5.3. Datos preclínicos sobre seguridadSe investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras laadministración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración y nosurgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecencausados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo lareacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesiónrenal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatininaplasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinariosdesde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada.Dosis elevadas de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida causaron disminucionesen los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).En monos titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día).La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 +188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosiselevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación derenina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentancon los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el usode dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.La combinación de valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad,rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entrelas dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartáne hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica nicarcinogénesis.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesNúcleo del comprimido:Celulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraCrospovidonaEstearato de magnesioRecubrimiento:HipromelosaMacrogol 8000TalcoDióxido de titanio (E171)Rojo óxido de hierro (E172).

6.2. IncompatibilidadesNo procede6.3. Período de validez3 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad.6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlísteres de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC:14, 28, 56, 98, 280 comprimidos recubiertos con película.Blister precortado unidosis de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC.56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con películaPuede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN65.7949. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de autorización: 3 de diciembre 2003Fecha de revalidación: 21 de octubre 200710. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTOFebrero 2008

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