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COMBIFEM parches transdermicos, 12 parches

MERCK LIPHA SANTe

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

COMBIFEM, parches transdérmicos50 microgramos/10 microgramos/24 horas.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fase 1Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato en un parche de 15 cm2, que libera50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Fase 2Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato y 1,5 mg de levonorgestrel en unparche de 15 cm2, que libera 50 microgramos de estradiol y 10 microgramos delevonorgestrel cada 24 horas.

Para excipientes ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.

Parche transdérmico de matriz octogonal, transparente, flexible y de bordes redondeados,dispuesto en una funda protectora extraíble de mayor tamaño.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTerapia hormonal sustitutiva para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres post-menopáusicas.

La experiencia de este tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónPara uso transdérmico

Aplicar COMBIFEM, parches transdérmicos una vez a la semana, lo que significa sustituirel parche por uno nuevo una sola vez cada 7 días. COMBIFEM, parches transdérmicos esun tratamiento hormonal sustitutivo secuencial continuo sin que existan periodos de tiemposin tratamiento: después de retirar un parche, debe colocarse otro inmediatamente.

Cada ciclo de tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos consiste en laaplicación sucesiva de dos parches transdérmicos conteniendo estradiol (fase 1) y acontinuación dos parches transdérmicos conteniendo estradiol y levonorgestrel (fase 2).

De esta forma, el ciclo de tratamiento a seguir es el siguiente:- 1 parche de fase 1 una vez a la semana durante las dos primeras semanas.- 1 parche de fase 2 una vez a la semana durante las dos semanas siguientes.En las mujeres que no siguen terapia hormonal sustitutiva o en aquellas que cambien suactual terapia hormonal sustitutiva combinada y continua, el tratamiento con COMBIFEM,parches transdérmicos podrá iniciarse en cualquier momento.

En las mujeres que cambien desde un régimen de terapia hormonal sustitutiva secuencial, eltratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos debe empezar al día siguiente dehaber completado el régimen anterior.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo detratamiento lo más corto posible (ver sección 4.4).

Forma de administración

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse sobre piel limpia, seca y sana (que noesté irritada ni con rasguños), sin presencia de cremas, lociones u otros productos oleosos.

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse en una zona de la piel que no formegrandes pliegues, como por ej. nalgas o caderas, y en que la ropa no la roce (evitar sucolocación en la zona de la cintura y no llevar ropa demasiado ajustada, que podríaprovocar que se despegase el parche).

COMBIFEM, parches transdérmicos no debe aplicarse en los pechos ni en susproximidades. Es recomendable evitar la aplicación del parche en el mismo lugar dosveces seguidas. Se debe esperar como mínimo una semana entre dos aplicaciones en elmismo lugar.

Después de abrir el sobre, despegar una mitad de la hoja protectora, procurando no tocarcon los dedos la parte adhesiva del parche transdérmico. Aplicar el parche directamentesobre la piel. A continuación, despegar la otra mitad de la hoja protectora y presionar elparche sobre la piel firmemente con la palma de la mano durante como mínimo unos 30segundos, concentrando la presión en los bordes del parche. La presión y el calor de lamano son esenciales para asegurar la máxima adhesión del parche.

La paciente se puede duchar o bañar sin quitarse el parche transdérmico. Si el parche sedespegase prematuramente, o sea antes del séptimo día (debido a ejercicio físico intenso,sudoración excesiva, presión anormal de la ropa...), debe ser retirado y se debe aplicar otroparche correspondiente a la misma fase de tratamiento. Para facilitar el cumplimiento, serecomienda después de esto que la paciente continúe cambiándose el parche el díaestablecido de acuerdo con el ciclo de tratamiento inicial. Esta recomendación también esaplicable en caso que la paciente olvide cambiar un parche durante un ciclo. Olvidar unparche puede incrementar la probabilidad de aparición de hemorragia por deprivación omanchado.

Una vez aplicado, el parche transdérmico no debe ser expuesto a la luz solar.

El parche transdérmico debe ser retirado lentamente a fin de evitar la irritación de la piel. Siquedase alguna parte adhesiva adherida a la piel, se puede eliminar frotando suavementecon una crema o loción oleosa.

Después de su uso, plegar COMBIFEM, parches transdérmicos en dos (con la parteadhesiva dentro) y proceder a su eliminación con los desperdicios sólidos normales delhogar

4.3 Contraindicaciones- cáncer de mama diagnosticado, sospecha o antecedentes del mismo.- tumores dependientes de hormonas diagnosticados o sospecha de los mismos (comopor ejemplo cáncer de endometrio).- sangrado vaginal no diagnosticado.- hiperplasia endometrial no tratada.- tromboembolismo venoso activo o idiopático previo (trombosis venosa profunda,embolia pulmonar).- enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej: angina, infarto demiocardio).- enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática siempre y cuandolos parámetros hepáticos no hayan recobrado la normalidad.- hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.- porfiria.

4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe derealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y laTHS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimiento:Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, es necesario realizar unahistoria clínica completa, personal y familiar, además de un detallado reconocimientomédico y ginecológico (incluyendo aparato genital y mamas), guiado por lascontraindicaciones y las advertencias. Durante el tratamiento, se recomienda realizarreconocimientos periódicos con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada paciente deforma individual.Se debe advertir a las mujeres acerca de qué cambios en sus mamas deben comunicar a sumédico o enfermera (ver "cancer de mama" más adelante). Las exploraciones incluyendo larealización de mamografías, se deben realizar siguiendo las recomendaciones actualmenteaceptadas y siempre adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente.

Circunstancias que requieren supervisión:Las pacientes deben ser vigiladas atentamente, si presentan alguna de las siguientespatologías, han ocurrido con anterioridad y/o se han agravado durante el embarazo o untratamiento hormonal previo, la paciente debe ser atentamente controlada. Debe tenerse encuenta que estos cuadros pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Combifemy en particular:- Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.- Antecedentes o factores de riesgo de enfermedades tromboembólicas (ver más abajo).- Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes (herencia de primer grado paracáncer de mama).- Hipertensión.- Alteraciones hepáticas (ej.: adenoma hepático).- Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.- Colelitiasis.- Migraña o cefalea severa.- Lupus eritematoso sistémico- Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más a bajo).- Epilepsia.- Asma.- Otosclerosis.Razones para una retirada inmediata del tratamiento:El tratamiento debe interrumpirse en caso de presentarse una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática.- Aumento significativo en la presión sanguínea.- Nueva aparición de cefalea de tipo migrañosa.- Embarazo

Hiperplasia endometrial:El riesgo de aparición de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenosse administran de forma aislada durante periodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición deun progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reducede manera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por deprivación o manchado durante los primeros meses detratamiento. Si estos síntomas persisten después de cierto tiempo durante el tratamiento opermanecen después de la suspensión del tratamiento, se debe investigar la causaincluyendo la realización de una biopsia endometrial para descartar la presencia demalignidad.

Cáncer de mama:

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI) y otros estudiosepidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento delriesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinadoscon progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valoresbasales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados oestradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínuao secuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron unriesgo diferente entre distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayory también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con elplacebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad delas imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso:La terapia hormonal sustitutiva está asociada a un riesgo mayor de desarrollartromboembolismo venoso (TEV), como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.Un ensayo clínico controlado y estudios epidemiológicos hallaron un incremento de riesgode 2 a 3 veces para las pacientes tratadas comparado con las no tratadas. Para las notratadas, se estimó que el número de casos de TEV durante un periodo de 5 años seríaalrededor de 3 por 1000 mujeres entre 50-59 años de edad y 8 por 1000 mujeres entre 60-69años de edad. Se estimó que en mujeres sanas en tratamiento con terapia hormonalsustitutiva durante 5 años, el número adicional de casos de TEV durante un periodo de 5años estaría entre 2 y 6 (mejor estimado=4) por 1000 con edades comprendidas entre los50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado=9) por 1000 mujeres con edades entre 60-69años. Es más probable que aparezcan casos de TEV durante el primer año de tratamientocon terapia hormonal sustitutiva que con posterioridad.Los factores de riesgo de TEV conocidos generalmente incluyen antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal >30 kg/m2) y lupus eritematososistémico. No hay consenso acerca del posible papel que desempeñan las venas varicosasen el TEV.

Pacientes con antecedentes de TEV o estados de trombofilias conocidas, poseen un riesgoaumentado de presentar TEV. La terapia hormonal sustitutiva puede contribuir a esteriesgo. Debe investigarse los antecedentes personales o familiares significativos detromboembolismo o aborto espontáneo recurrente, para poder descartar una posiblepredisposición trombofílica. Hasta que no se tenga un diagnóstico definitivo o se hayainiciado un tratamiento anticoagulante, el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva enestos pacientes debe considerarse contraindicado. Debe considerarse cuidadosamente larelación beneficio-riesgo de la terapia hormonal sustitutiva en aquellas mujeres que esténcon tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente en casos de inmovilizaciónprolongada, traumatismos importantes o cirugía mayor. Como en el post-operatorio detodos los pacientes, debe prestarse especial atención a las medidas profilácticas paraprevenir la aparición de TEV después de la cirugía. En casos de inmovilización prolongadaposteriores a cirugía, en particular cirugía abdominal o ortopédica en las extremidadesinferiores, debe considerarse la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva de formatemporal, durante las 4-6 semanas anteriores, si es posible. El tratamiento no debereiniciarse hasta que la paciente no haya recuperado completamente la movilidad.

Si aparece TEV después de iniciar el tratamiento, debe suspenderse la medicación. Debeadvertirse a las pacientes que acudiran inmediatamente a su médico si perciben un potencialsíntoma tromboembólico (ej: inflamación dolorosa de una pierna, dolor súbito en el pecho,disnea).

Enfermedad coronaria:No hay evidencias en los ensayos clínicos randomizados y controlados realizados con lacombinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) debeneficio cardiovascular. Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin replacement Study) han mostrado un posible incremento de riesgo demorbilidad cardiovascular en el primer año de tratamiento y ningún beneficio global. Paraotros tipos de terapia hormonal sustitutiva, sólo existen datos limitados de ensayos clínicoscontrolados que analicen los efectos sobre la morbi-mortalidad cardiovascular. Por tanto, noes posible afirmar si estos hallazgos pueden extenderse a otras terapias hormonalessustitutivas.

Accidente vascular cerebral (AVC):En un ensayo clínico randomizado a gran escala (WHI) se halló, como variable secundariade valoración, un aumento del riesgo de AVC de tipo isquémico en mujeres sanas entratamiento con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan terapiahormonal sustitutiva, se estima que el número de casos de AVC que aparece en un periodode 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de edadcomprendida entre los 50-59 años yde 11 por cada 1000 mujeres de edades entre 60-69 años. Se estima que en mujeres entratamiento con estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casosadicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) por 1000 mujeres en edadescomprendidas entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) por 1000 mujeres conedades entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo se incrementa también conotras terapiashormonales sustitutivas.

Cáncer de ovario:En algunos estudios epidemiológicos, la administración durante largos periodos de tiempo(al menos 5-10 años) de terapia hormonal sustitutiva sólo con estrógenos en mujereshisterectomizadas, se ha asociado con un incremento del riesgo de presentar cáncer deovario. Se desconoce si la administración de terapia hormonal sustitutiva combinadadurante largos periodos de tiempo confiere un riesgo diferente que la terapia sólo conestrógenos.

Otras circunstancias:Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que, las pacientes condisfunción renal o cardiaca deben de vigilarse atentamente. Las pacientes con insuficienciarenal terminal deben ser atentamente controladas, ya que es de esperar que el nivel decirculación de principios activos de COMBIFEM, parches transdérmicos estéincrementado.

Las mujeres con hipertrigliceridemia previa deben ser también estrechamente controladasdurante el tratamiento ya que se han descrito durante el tratamiento con estrógenos en estascondiciones casos aislados de incremento masivo de triglicéridos en plasma, teniendo comoconsecuencia pancreatitis.

Los estrógenos aumentan la tiroglobulina (TBG) conllevando un incremento de lasconcentraciones plasmáticas de hormona tiroidea total (medida como yodo ligado aproteínas), de las concentraciones de T4 (medida por columna o radioinmunoensayo) o delas concentraciones de T3 (medida por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 porresinas está disminuida reflejando el incremento de tiroglobulina. Las concentraciones deT3 y T4 libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas de transporte pueden encontrarseaumentadas en plasma: CBG (transcortina o globulina enlazante de corticoides), SHBG(globulina enlazante de hormonas sexuales) llevando a un incremento plasmático decorticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormonasbiológicamente activas o libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas quepueden aumentar son: sustrato renina/angiotensina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina).

No hay evidencias concluyentes sobre la mejora de la función cognitiva. Existen datos delensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres quecomienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables amujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse aumentado por el usoconcomitante de sustancias que se conocen que inducen los sistemas enzimáticos queactúan sobre el metabolismo de los medicamentos, conocidas como inductores enzimáticosdel metabolismo, concretamente los enzimas del citocromo P450, tales comoanticonvulsivantes (ej: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (ej:rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, conocidos como potentes inhibidores, cuando se administranconjuntamente con hormonas esteroideas, muestran propiedades inductoras. Los preparadosa base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducirel metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Con la administración transdérmica, se elude el efecto de primer paso en el hígado y portanto, los estrógenos y progestágenos transdérmicos, pueden verse menos afectados por losenzimas inductores que las hormonas por vía oral.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos, puedenconllevar una disminución de los efectos y cambios en el ciclo de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia-Embarazo:COMBIFEM no está indicado durante el embarazo. En caso de embarazo durante eltratamiento con COMBIFEM, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.Clínicamente, los datos disponibles de un amplio número de embarazadas expuestas, nomuestran efectos adversos del levonorgestrel sobre el feto.Los resultados de los estudios epidemiológicos disponibles hasta el momento no hanmostrado un efecto teratogénico o fetotóxico en mujeres embarazadas que fueroninadvertidamente expuestas a combinaciones de estrógenos con progestágenos.-Lactancia:COMBIFEM no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se ha observado efecto alguno sobre la capacidad para conducir y/o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversasLos efectos adversos más frecuentemente comunicados (>10 %) en estudios clínicosdurante el tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos fueron locales ocurridos enel lugar de aplicación. Por lo general, desaparecieron en 2-3 días después de retirar elparche.

Otras reacciones adversas sistémicas potenciales son iguales que las que se observancomúnmente en tratamientos con estrógenos y progestágenos.

Sistema Reacciones adversas Reacciones Reaccionesorgánico frecuentes adversas adversas rarasGeneral Cefalea Retención deGastrointestinal Náuseas Hinchazón, Colelitiasis,Cardiovascular HipertensiónReproductivo Sangrado adelantado o Dismenorrea, Incremento enPsiquiátrico Incremento/disminución Depresión.

Cáncer de mama

MINISTERIODe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI),el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuariasactuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico MillionWomen Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayorde cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con elgrupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales decáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datosdel ensayo se ha estimado lo siguiente:

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad decomienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultadosde estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THSes que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamientoy la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias deestrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuandose añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importanteeste incremento del riesgo

Se han comunicado otras reacciones adversas asociadas al tratamiento deestrógenos/progestágenos:

- Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.- Tromboembolismo venoso p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis yembolismo pulmonar, son más frecuentes en mujeres en tratamiento con terapiahormonal sustitutiva que en mujeres sin este tratamiento. Para más información verlas secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias especiales y precaucionesespeciales de empleo.- Infarto de miocardio y accidente vascular cerebral- Enfermedades de la vesícula biliar- Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritemanodoso, púrpura vascular.- Probable demencia (ver apartado 4.4).

4.9 SobredosisEl modo de administración hace que una sobredosificación sea improbable. Los signos desobredosificación son generalmente tensión mamaria, hinchazón del abdomen/pelvis,ansiedad, irritabilidad, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, lo único que se debehacer es retirar el parche.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo Farmacoterapéutico:progestágenos y estrógenos para administración secuencial.

Código ATC: G03FB 09Vía transdérmica.Estradiol: el principio activo, 17-beta estradiol sintético, es químicamente y biológicamenteidéntico a la hormona humana endógena estradiol. Sustituye a la pérdida de producción deestrógenos en mujeres post-menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Levonorgestrel:dado que los estrógenos promueven el crecimiento endometrial, losestrógenos aislados, incrementan el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer deendometrio. La adición de levonorgestrel, un progestágeno sintético, reduce ampliamente elriesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.

Durante las primeras semanas de tratamiento con COMBIFEM parches transdérmicos, sealivian los síntomas menopaúsicos. Al cabo de un año de tratamiento, el 82,7 % de lasmujeres con sangrado comunicaron un sangrado regular tras la interrupción. El día de suinicio era constante, entre 1-2 días antes del final del ciclo, con una duración media de 4-5días. El porcentaje de mujeres con hemorragia por deprivación o sangrado fue del 17,3 %.Durante los 13 ciclos de tratamiento, 19,4 % de las mujeres tratadas presentaronamenorrea.

5.2 Propiedades farmacocinéticasA diferencia de la administración oral, no hay efecto de primer paso hepático en laadministración transdérmica; el estradiol llega de forma inalterada directamente a la sangreen cantidades fisiológicas. Su concentración es comparable a la observada durante la fasefolicular.

Después de la aplicación del parche transdérmico que contiene sólo estradiol (fase 1), sealcanzan concentraciones terapéuticas de estradiol dentro de las 4 horas siguientes y semantienen durante todo el periodo de aplicación del parche transdérmico (7 días). Cuandose administra estradiol simultáneamente con levonorgestrel (fase 2), la farmacocinética delestradiol no se ve alterada por el levonorgestrel. Las concentraciones plasmáticas máximasde estradiol (Cmáx) se sitúan entre 58 y 71 pg/ml, la concentración plasmática media (Cav)está entre29 y 33 pg/ml y la concentración plasmática mínima (Cpre) es alrededor de 21pg/ml durante el tratamiento en ambas fases. Tras retirar el parche, los niveles de estradiolvuelven a niveles basales entre las 12 y 24 horas siguientes.

Después de la aplicación del parche transdérmico conteniendo estradiol y levonorgestrel auna dosis de 10 g/día (fase 2), la concentración máxima plasmática de levonorgestrel(Cmáx) está entre 156 y 189 pg/ml y se alcanza dentro de las 63 a 91 horas siguientes (Tmáx ).La concentración plasmática media de levonorgestrel (Cav) durante un periodo de 7 días sesituá entre 121 y 156 pg/ml y los niveles de la concentración plasmática mínima (Cpre) sonde 118 pg/ml. La vida media de levonorgestrel después de la aplicación transdérmica esaproximadamente de 28 horas (mínimo: 16 horas, máximo 42 horas).

Después de la absorción percutánea, levonorgestrel se une a proteínas plasmáticas, comopor ej. albúmina (50%) y la hormona sexual unida a globulina (SHBG) (47,5 %). Laafinidad a SHBG es mayor que a otros progestágenos comúnmente usados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadAparte de la información incluida en otras secciones de esta Ficha Técnica, los datospreclínicos revelan que no existe riesgo especial alguno para humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesSoporte: Lámina de tereftalato de polietileno (PET)

Matriz adhesiva: Copolímero de estireno-isopreno-estireno, ésteres de glicerina de resinastotalmente hidrogenadas.

Funda protectora: hoja de tereftalato de polietileno (PET) transparente y siliconizado.

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez2 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del envaseCada parche transdérmico de fase 1 ó 2 está incluido en un sobre transdérmico individual(copolímero de papel/PE/alumino/etileno). Cada caja contiene 4 o 12 sobres, consistiendoen 2 parches x fase 1 y 2 parches x fase 2 ó 6 parches x fase 1 y 6 parches x fase 2.

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónVer apartado 4.2. Posología y forma de administración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.MERCK LIPHA SANTÉ s.a.s.37, rue Saint RomainBP 848169379 LYON CEDEX 08


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN

63.803

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓNAbril 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOJulio 2007

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