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COMBIGAN colirio en solucion, 1 frasco de 5 ml

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Combigan colirio en solución


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de solución contiene:2,0 mg de tartrato de brimonidina, equivalente a 1,3 mg de brimonidina5,0 mg de timolol, como 6,8 mg de maleato de timolol

Lista de excipientes, ver Sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución.Solución clara ligeramente amarillo verdosa


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular (PIO ) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico ohipertensión ocular en los que la terapia con beta-bloqueantes tópicos no es suficiente.

4.2 Posología y forma de administración

Dosis recomendada en adultos (incluidas las personas de edad avanzada)

La dosis recomendada es de una gota de Combigan en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día,con 12 horas de diferencia aproximadamente. Si se está utilizando más de un producto oftálmicotópico, éstos se han de administrar con un intervalo de al menos 5 minutos.

Como con cualquier colirio, para reducir la posible absorción sistémica, se recomienda presionarel saco lagrimal en el canto medial (oclusión del punto lagrimal) durante un minuto,inmediatamente después de la instilación de cada gota.

Uso en la insuficiencia renal y hepática

Combigan no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por consiguiente, seha de tener cautela con el tratamiento de estos pacientes.

Uso en niños y adolescentes

Combigan no se ha de usar en neonatos (ver Sección 4.3 Contraindicaciones y Sección 4.9Sobredosis).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Combigan en niños y adolescentes, por lo que suuso no está recomendado en esta población.

Para evitar la contaminación del ojo o del colirio, evite el contacto del gotero con cualquiersuperficie.

4.3 Contraindicaciones

Enfermedad reactiva aérea incluidos el asma bronquial o antecedentes de asma bronquial,enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.Bradicardia sinusal, bloqueo auriculo-ventricular de segundo o tercer grado no controlado conmarcapasos, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico.Uso en neonatosPacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).Pacientes en tratamiento con antidepresivos que afectan la transmisión noradrenérgica (p.ej.antidepresores tricíclicos y mianserina)Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, Combigan puede ser absorbidosistémicamente. No se ha observado ningún aumento de la absorción sistémica de los principiosactivos individuales.

En ensayos clínicos con Combigan, algunos pacientes presentaron reacciones oculares de tipoalérgico (conjuntivitis alérgica y blefaritis alérgica). La conjuntivitis alérgica se presentó en el5,2% de los pacientes. Aparecía entre los 3 y 9 meses dando lugar a un porcentaje de interrupcióndel tratamiento del 3,1%. La blefaritis alérgica se presentó en raras ocasiones (<1%). Si seobservan reacciones alérgicas, se deberá suspender el tratamiento.

Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, pueden presentarse los mismos tipos dereacciones adversas cardiovasculares y pulmonares que los que se observan con los beta-bloqueantes sistémicos.

Debe procederse con cautela al tratar pacientes con enfermedad cardiovascular severa o inestabley no controlada. La insuficiencia cardiaca debe controlarse de manera adecuada antes decomenzar la terapia. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía severa deben vigilarse por siaparecieran signos de insuficiencia cardiaca y comprobarse la frecuencia cardiaca. Se hancomunicado reacciones cardiacas y respiratorias, incluida la muerte debida a broncoespasmo enpacientes con asma, y rara vez muerte asociada a insuficiencia cardiaca, después de laadministración del maleato de timolol.

En pacientes con insuficiencia renal severa sometidos a diálisis, el tratamiento con timolol se haasociado a hipotensión pronunciada.

El timolol usado con anestésicos, puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo dehipotensión. Debe informarse al anestesista de que el paciente está en tratamiento con Combigan.

Los beta-bloqueantes pueden también enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar elagravamiento de la angina de Prinzmetal, trastornos circulatorios periféricos y centrales severos ehipotensión. Se deberá tener precaución al tratar con Combigan a pacientes que padezcan acidosismetabólica y feocromocitoma no tratada.

Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos se deben administrar con cautela en pacientes sujetos ahipoglucemia espontánea o a pacientes diabéticos no controlados (especialmente aquellos condiabetes lábil) debido a que los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de unahipoglucemia aguda, en concreto la taquicardia, las palpitaciones y el sudor.

Combigan se debe usar con cautela en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria,fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática, o tromboangiítis obliterante.

Mientras reciben beta-bloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopía o de reacciónanafiláctica severa a una variedad de alérgenos es posible que no respondan a la dosis usual deadrenalina usada para tratar las reacciones anafilácticas.

Al igual que con los beta-bloqueantes sistémicos, si es necesaria la suspensión del tratamiento enlos pacientes con cardiopatía coronaria, se ha de retirar la terapia de una manera gradual a fin deevitar trastornos rítmicos, infarto del miocardio o muerte repentina.

Se han producido casos de desprendimiento coroideo tras llevar a cabo procesos de filtración conadministración de terapia supresora acuosa (por ej. timolol, acetazolamida)

El conservante en Combigan, el cloruro de benzalconio, puede causar irritación ocular. Retirar laslentes de contacto antes de la aplicación y esperar por lo menos 15 minutos antes de lareinserción. Es conocido que el cloruro de benzalconio decolora las lentes de contacto blandas.Evitar el contacto con lentes de contacto blandas.

No se ha estudiado el uso de Combigan en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con Combigan,se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto aditivo o potenciador con depresores delSNC (alcohol, barbituratos, opiáceos, sedantes, o anestésicos).

Cuando colirios con timolol se administran concomitantemente con bloqueantes de los canales decalcio, guanetidina, o agentes beta-bloqueantes, antiarrítmicos, glucósidos digitálicos oparasimpatomiméticos orales, existe la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos queocasionen hipotensión, y/o una bradicardia marcada. Después de la aplicación de brimonidina, sehan comunicado casos muy raros (<1 en 10 000) de hipotensión. Por consiguiente, se aconsejatener cautela al usar Combigan con antihipertensivos sistémicos.

Aunque timolol tiene escaso efecto sobre el tamaño de la pupila, ocasionalmente se han descritocasos de midriasis cuando se ha utilizado timolol con agentes midriáticos tales como laadrenalina.

Los beta-bloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los agentes antidiabéticos. Losbeta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia (ver 4.4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo)

La reacción hipertensiva a la interrupción súbita de clonidina puede verse potenciada durante laadministración de beta-bloqueantes.

Se ha comunicado el beta-bloqueo sistémico potenciado (p.ej. disminución de la frecuenciacardiaca) durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol, posiblemente porque laquinidina inhibe el metabolismo de timolol por vía de la enzima P450, CYP2D6.El uso concomitante de un beta-bloqueante con anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja yaumentar el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4), por ello debe informarse al anestesista de queel paciente está en tratamiento con Combigan.

Se deberá tener precaución al utilizar Combigan concomitantemente con productos de contrasteyodados o con lidocaina administrada por vía intravenosa.

La cimetidina, la hidralazina y el alcohol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas detimolol.

No se dispone de datos sobre el nivel de catecolaminas circulantes después de la administraciónde Combigan. No obstante, se aconseja tener cautela en pacientes recibiendo medicación quepueda afectar el metabolismo y la captación de aminas circulantes, p.ej. clorpromazina,metilfenidato, reserpina.

Se aconseja tener cautela al iniciar el uso (o cambiar la dosis) de un agente sistémicoconcomitante (independientemente de la forma farmacéutica) que pueda interactuar con agonistas-adrenérgicos o interferir con su actividad, es decir, agonistas o antagonistas del receptoradrenérgico, p,ej. isoprenalina, prazosina.

Aunque no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas específicas con Combigan,se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto reductor aditivo de la PIO con prostamidas,prostaglandinas, inhibidores de la anhidrasa carbónica y pilocarpina.

Está contraindicado el uso de inhibidores de MAO (ver sección 4.3). Los pacientes que hayan sidotratados con IMAO deberán esperar 14 días tras suspender la administración de estos, antes deiniciar la terapia con Combigan.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos adecuados para el uso de Combigan en mujeres embarazadas.

Tartrato de brimonidina

No se dispone de datos clínicos adecuados en mujeres embarazadas tratadas con tartrato debrimonidina. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis tóxicaselevadas para la madre (ver sección 5.3 Datos de seguridad preclínica).

Timolol

En estudios epidemiológicos no se han detectado efectos de malformaciones pero se ha observadoun riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino con la administración de beta-bloqueantes porvía oral. Se han observado también signos y síntomas de bloqueo beta (por ej. Bradicardia,hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) en neonatos cuando se han administradobeta-bloqueantes hasta el momento del parto. En caso de administrar Combigan hasta el final delembarazo, se deberá monitorizar estrechamente al neonato durante los primeros días de vida. Enestudios con animales tratados con timolol se ha observado toxicidad reproductiva a dosissignificativamente más altas que las utilizadas en la práctica clínica (ver sección 5.3 Datos deseguridad preclínica).

MINISTERIOCombigan no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

LactanciaTimolol se excreta por la leche humana. Se desconoce si brimonidina se excreta en la lechehumana pero se excreta en la leche de la rata lactante. No se debe usar Combigan en mujeres enperíodo lactante.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Combigan tiene poca influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Combiganpuede causar visión borrosa pasajera, fatiga y/o somnolencia que puede reducir la capacidad paraconducir u operar máquinas. El paciente deberá esperar hasta que estos síntomas desaparezcanantes de conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En base a datos clínicos de 12 meses, las reacciones farmacológicas adversas que se han descritocon mayor frecuencia son hiperemia conjuntival (aproximadamente en 15% de los pacientes) ysensación de ardor en el ojo (aproximadamente un 11% de los pacientes). La mayoría de estoscasos fueron leves y condujeron a tasas de suspensión de sólo un 3,4% y 0,5%, respectivamente.

Durante los ensayos clínicos con Combigan, se describieron las siguientes reacciones adversas:

Trastornos ocularesMuy frecuentes (>1/10): hiperemia conjuntival, sensación de ardorFrecuentes (>1/100, <1/10): sensación de picor en el ojo, prurito ocular, conjuntivitis alérgica,foliculosis conjuntival, perturbación visual, blefaritis, epífora, erosión corneal, queratitis punteadasuperficial, sequedad del ojo, descarga ocular, dolor ocular, irritación ocular, sensación de cuerpoextrañoPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): empeoramiento de la agudeza visual, edema conjuntival,conjuntivitis folicular, blefaritis alérgica, conjuntivitis, flotante vítreo, astenopia, fotofobia,hipertrofia papilar, dolor parpebral, blanqueado conjuntival, edema corneal, infiltrados corneales,desprendimiento vítreo

Trastornos psiquiátricosFrecuentes (>1/100, <1/10): depresión

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes (>1/100, <1/10): somnolencia, cefaleaPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): mareos, síncope

Trastornos cardiacosPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones

Trastornos vascularesFrecuentes (>1/100, <1/10): hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinalesPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): rinitis, sequedad nasal

MINISTERIOTrastornos gastrointestinalesFrecuentes (>1/100, <1/10): sequedad oralPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): alteración del sabor

Trastornos de la piel y tejido subcutáneoFrecuentes (>1/100, <1/10): edema parpebral, prurito parpebral, eritema parpebralPoco frecuentes (>1/1000, <1/100): dermatitis alérgica por contacto

Trastornos generales y condiciones del lugar de administraciónFrecuentes (>1/100, <1/10): condiciones asténicas

Investigaciones:Frecuentes (>1/100, <1/10): LFTs anómalos

Reacciones adversas adicionales que se han visto con uno de los componentes y que puedentambién potencialmente producirse con Combigan:

BrimonidinaTrastornos oculares: iritis, miosisTrastornos psiquiátricos: insomnioTrastornos cardiacos: arritmias (incluidas bradicardia y taquicardia)Trastornos vasculares: hipotensiónTrastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: síntomas respiratorios superiores, disneaTrastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinalesTrastornos generales y condiciones del lugar de administración: reacciones alérgicas sistémicas

TimololTrastornos oculares: disminución de la sensibilidad corneal, diplopia, ptosis, desprendimientocoroidal (después de cirugía de filtración), cambios refractivos (en algunos casos, debido a laretirada de terapia miótica)Trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, disminución de la libidoTrastornos del sistema nervioso: pérdida de la memoria, aumento de los signos y síntomas demiastenia grave, parestesia, isquemia cerebralTrastornos del oído y del laberinto: tinnitusTrastornos cardiacos: bloqueo cardiaco, paro cardiaco, arritmia, bradicardia.Trastornos vasculares: hipotensión, accidente cerebro vascular, claudicación, fenómeno deRaynaud, manos y pies fríosTrastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: broncoespasmo (predominantemente enpacientes con enfermedad bronco espástica preexistente), disnea, tos, fallos respiratoriosTrastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsiaTrastornos de la piel y tejido subcutáneo : alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbaciones depsoriasisTrastornos músculo esqueléticos, del tejido conectivo y óseos: lupus eritematoso sistémicoTrastornos renales y urinarios: enfermedad de PeyronieTrastornos generales y condiciones del lugar de administración: edema, dolor pectoral

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos de sobredosis con Combigan.

BrimonidinaEn casos en los que se ha usado brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucomacongénito, se han descrito síntomas de sobredosis con brimonidina, como hipotensión,bradicardia, hipotermia y apnea, en algunos neonatos que estaban recibiendo brimonidina.

Se ha descrito que las sobredosis orales de otros alfa-2-agonistas causan síntomas comohipotensión, astenia, vómitos, letargo, sedación, bradicardia, arritmias, miosis, apnea, hipotonía,hipotermia, depresión respiratoria y ataques.

Timolol

Los síntomas de sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo,cefalea, mareos y paro cardiaco. Un estudio de pacientes mostró que timolol no se dializafácilmente.

Si se produce sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:Oftalmológico ­ preparaciones antiglaucoma y mióticos -agentes beta-bloqueantes ­ timolol,combinacionesCódigo ATC: SO1ED 51

Mecanismo de acción:Combigan contiene dos principios activos: tartrato de brimonidina y maleato de timolol. Estosdos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO ) elevada mediante mecanismos deacción complementarios y el efecto combinado da como resultado una mayor reducción de la PIOque con uno u otro compuesto administrados separadamente. Combigan tiene un comienzo deacción rápido.

El tartrato de brimonidina es un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico que es 1000 veces másselectivo para el adrenoceptor alfa-2 que para el adrenorreceptor alfa-1. Esta selectividad evita lamidriasis, y la ausencia de vasoconstricción de los microvasos asociada a los xenoinjertosretinales humanos.

Se estima que el tartrato de brimonidina reduce la PIO aumentando el flujo de salida uveoscleraly reduciendo la formación de humor acuoso.

Timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores adrenérgicos beta1 y beta2 que notiene actividad simpatomimética intrínseca , depresora directa del miocardio, o anestésica local(estabilizadora de membrana) significativa. Timolol disminuye la PIO reduciendo la formaciónde humor acuoso. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción preciso, pero esprobable que se produzca una inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclica causado poruna estimulación beta-adrenérgica endógena.

Efectos clínicos:

En tres estudios clínicos doble ciego y controlados, Combigan (dos veces al día) produjo unadisminución aditiva clínicamente significativa de la PIO diurna media respecto a timolol (dosveces al día) y brimonidina (dos veces al día o tres veces al día) cuando se administraron comomonoterapia.

En un estudio en pacientes cuya PIO no se vio suficientemente controlada después de un períodode inicio de 3 semanas, como mínimo, con cualquier monoterapia, se observaron disminucionesadicionales de la PIO diurna media de 4,5, 3,3 y 3,5 mmHg durante 3 meses de tratamiento paraCombigan (dos veces al día), timolol (dos veces al día) y brimonidina (dos veces al día),respectivamente. En este estudio, antes de la dosis matinal, solo se pudo demostrar unadisminución adicional significativa de la PIO respecto a brimonidina pero no a timolol, noobstante se observó una tendencia positiva con superioridad de Combigan frente a timolol entodos los demás puntos de determinación. En todos los datos obtenidos en los otros dos ensayosclínicos se observó superioridad estadística frente a timolol.

Además, el efecto reductor de la PIO de Combigan fue sistemáticamente no inferior al que seobtiene con la terapia adyuvante de brimonidina y timolol (cada uno dos veces al día).

Se ha mostrado que el efecto reductor de la PIO de Combigan se mantiene en estudios dobleciego de hasta 12 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Combigan:

Se determinaron las de brimonidina y timolol en plasma en un estudio cruzado que comparabalos tratamientos de monoterapia con el tratamiento de Combigan en sujetos sanos. No hubodiferencias estadísticamente significativas en las AUC de brimonidina o timolol entre eltratamiento de Combigan y los tratamientos de monoterapia respectivos. Los valores medios deCmáx en plasma para brimonidina y timolol después de la dosis con Combigan fueron de 0,0327 y0,406 ng/ml respectivamente.

Brimonidina:

Después de la administración ocular de una solución de colirio al 0,2% en seres humanos, lasconcentraciones de brimonidina en plasma son bajas. La brimonidina no se metabolizaampliamente en el ojo humano y la unión con proteínas plasmáticas en los seres humanos es deaproximadamente 29%. La semivida aparente media en la circulación sistémica fue deaproximadamente 3 horas después de dosificación tópica en el ser humano.

Después de la administración oral en el ser humano, la brimonidina se absorbe bien y se eliminarápidamente. La mayor parte de la dosis (alrededor del 74% de la dosis) se excretó comometabolitos en orina en el transcurso de cinco días; no se detectó medicamento inalterado en laorina. Los estudios in vitro, usando hígado animal y humano, indican que el metabolismo se vemediado en gran parte por la aldehído oxidasa y el citocromo P450. Por lo tanto, la eliminaciónsistémica parece ser principalmente un metabolismo hepático.

La brimonidina se une amplia y reversiblemente a la melanina en los tejidos oculares sin ningúnefecto perjudicial. La acumulación no se produce en ausencia de melanina.

La brimonidina no se metaboliza en gran medida en los ojos humanos.

MINISTERIOTimolol:

Después de la administración ocular de una solución de colirio al 0,5% en seres humanossometidos a cirugía de cataratas , la concentración máxima de timolol fue de 898 ng/ml en elhumor acuoso después de una hora de la dosis. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente dondese metaboliza ampliamente en el hígado. La semivida de timolol en plasma es de unas 7 horas. Eltimolol se metaboliza parcialmente en el hígado, excretándose el timolol y sus metabolitos por elriñón. El timolol no se une ampliamente a proteínas plasmáticas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad ocular y sistémico de los componentes individuales está bien establecido.Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudiosconvencionales en farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad yestudios carcinogenéticos. Los estudios de toxicidad de dosis repetida adicionales en Combigantambién mostraron que no supone ningún riesgo especial para los seres humanos.

Brimonidina

El tartrato de brimonidina no provocó ningún efecto teratogénico en animales, pero causó abortosen conejos y reducción del crecimiento post natal en ratas sometidas a exposiciones sistémicas deaproximadamente 37 y 134 veces las utilizadas en la terapia en humanos respectivamente.

Timolol

En estudios con animales, se ha observado que los beta- bloqueantes provocaron una reducción enel flujo sanguíneo umbilical, reducción del crecimiento fetal, retraso en la osificación eincremento de la muerte fetal y postnatal, pero no teratogeneicidad. Con la administración de altasdosis de timolol a las madre, se observó embriotoxicidad (resorción) en conejos y fetotoxicidad(retraso en la osificación) en ratas. Los estudios de teratogeneicidad en ratones, ratas y conejostratados con dosis orales de timolol de hasta 4200 veces superiores a las dosis diarias deCombigan en humanos no mostraron evidencia de malformaciones fetales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de benzalconioFosfato sódico monobásico monohidratadoFosfato sódico dibásico heptahidratadoÁcido clorhídrico o hidróxido sódico para ajustar el pHAgua purificada

6.2 Incompatibilidades

Ninguna aplicable.

6.3 Periodo de validez

21 meses.

Después de la primera apertura: Usar en el transcurso de 28 días.6.4 Precauciones especiales de conservación

Mantener el frasco en la caja exterior para protegerla de la luz

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos blancos de polietileno de baja densidad con tapones de rosca de poliestireno. Cada frascotiene un volumen de llenado de 5 ml.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna en especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Allergan Pharmaceuticals IrelandCastlebar RoadWestportCo. MayoIrlanda


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN: Enero 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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