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COMBIVIR 150/300 MG 60 COMPR REC

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color blanco a blanquecino, ranuradosy con "GXFC3" grabado en las dos caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Combivir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infecciónpor el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Combivir puede administrarse con o sin alimentos.

Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso: La dosis recomendada de Combivir es de uncomprimido dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimidopor la mañana y un comprimido entero por la noche.

Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: la dosis oral recomendada de Combivir es de medio comprimidodos veces al día.

El régimen de dosis para pacientes pediátricos que pesan entre 14-30 kg está basado principalmente enun modelado farmacocinético y apoyado por datos de ensayos clínicos que utilizan los componentesindividuales lamivudina y zidovudina. Puede tener lugar una sobreexposición farmacocinética dezidovudina, por lo que se recomienda un estrecho seguimiento de la seguridad en estos pacientes. Siaparece intolerancia gastrointestinal en pacientes entre 21 y 30 kg, se puede seguir una pauta dedosificación alternativa de medio comprimido dos veces al día para intentar mejorar la tolerancia.

Combivir comprimidos no debe usarse en niños que pesen menos de 14 kg, puesto que las dosis no sepueden ajustar adecuadamente al peso del niño. En estos pacientes debe administrarse lamivudina yzidovudina en formulaciones separadas, de acuerdo a las recomendaciones de dosificación prescritaspara estos medicamentos. Existen soluciones orales de lamivudina y zidovudina para estos pacientes ypara pacientes que no puedan tragar los comprimidos.Para aquellos casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento con uno de los principiosactivos de Combivir o bien una reducción de dosis, se dispone de preparaciones separadas delamivudina y zidovudina en comprimidos/cápsulas y solución oral.

2Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes conalteración renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse unajuste de la dosis, se recomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren porseparado a pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina 50 ml/min). Losmédicos deberán consultar la ficha técnica individual de estos medicamentos.

Alteración hepática: Los datos limitados de que se dispone en pacientes con cirrosis sugieren laposible acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución dela glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a gravedemuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por ladisfunción hepática. No obstante, como puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina, serecomienda que los preparados de lamivudina y zidovudina se administren por separado a pacientescon alteración hepática grave. Los médicos deberán consultar la ficha técnica individual de estosmedicamentos.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Puede ser necesariorealizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó5,59 mmol/l o el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/l (ver secciones 4.3 y 4.4).Como el ajuste de dosis de Combivir no resulta posible, deberán utilizarse preparados de zidovudina ylamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual sobreprescripción de estos medicamentos.

Posología en ancianos: No se dispone de datos específicos; sin embargo, se recomienda cuidadoespecial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso enla función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos(<0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l); Combivir,por consiguiente, está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se incluyen en esta sección las advertencias y precauciones especiales relativas tanto a lamivudinacomo a zidovudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a la combinaciónCombivir.

Cuando sea necesario ajustar la dosis, se recomienda administrar preparaciones de lamivudina yzidovudina por separado (ver sección 4.2). En estos casos el médico deberá remitirse a la informaciónde prescripción individual de estos medicamentos.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Combivir o cualquier otra terapia antirretroviralpueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección porVIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica pormédicos experimentados en el tratamiento de infección por el VIH.

Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes de que el tratamiento antirretroviral actual,incluyendo Combivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas porvía sexual o contaminación con sangre. Se deberán seguir tomando las precauciones adecuadas.

Reacciones adversas hematológicas: Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y

3leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estosefectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1200-1500 mg/día) y enpacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedadavanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente(ver sección 4.3) en pacientes que reciben Combivir. Estos efectos hematológicos no se observan porlo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por el VIHsintomática avanzada, se recomienda generalmente que se realicen pruebas sanguíneas al menos cadados semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y al menos mensualmente posteriormente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversashematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneascon menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosisde zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Combivir, o enpacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina <9 g/dl(5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos <1,0 x 109/l (ver sección 4.2.). Dado que el ajuste de dosis noes posible en Combivir, se deben utilizar preparaciones de zidovudina y lamivudina por separado. Losmédicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis: En pacientes tratados con lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido casos depancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos eran debidos al tratamiento antirretroviral o a laenfermedad por el VIH subyacente. El tratamiento con Combivir deberá interrumpirse inmediatamentesi aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en casode signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci pneumonia (anteriormentedenominado Pneumocystis carinii pneumonia). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio yestablecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de lahepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de lainfección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.No se ha establecido la seguridad y eficacia de zidovudina en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes significativos.Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen unmayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la informaciónrelevante del producto para estos fármacos.Si se interrumpe el tratamiento con Combivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B,se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de losmarcadores de la replicación del VHB durante 4 meses de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya quela retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Siexiste evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante deribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, cualquiera de las interacciones identificadas conestos fármacos individualmente puede aparecer con Combivir. La probabilidad de aparición deinteracciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitado metabolismo, la escasa unión aproteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Zidovudina se elimina principalmente porconjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo. Los medicamentos que seeliminan principalmente por metabolismo hepático especialmente a través de glucuronidación, puedenpotencialmente inhibir el metabolismo de zidovudina. Las interacciones que se enumeran acontinuación no deben ser consideradas exhaustivas pero son representativas de las clases demedicamentos con los que se debe tener precaución.

En el metabolismo de lamivudina y zidovudina no interviene CYP3A, siendo improbable que hayainteracciones con medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo IPs).

Interacciones relativas a lamivudina

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismotiempo que Combivir, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renalactiva, en especial mediante el sistema de transporte catiónico, por ejemplo trimetoprima. Análogos denucleósidos (por ej. zidovudina, didanosina y zalcitabina) y otros medicamentos (por ej. ranitidina,cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionar conlamivudina.

La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componente sulfametoxazol nointeracciona. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustarla dosis de lamivudina (ver sección 4.2.). Lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética detrimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol estéjustificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la coadministración deCombivir con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystisjiroveci pneumonia (anteriormente denominado Pneumocystis carinii pneumonia [PCP]) ytoxoplasmosis.

No se recomienda la administración conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por víaintravenosa.

Interacciones relativas a zidovudina

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye elAUC de zidovudina en un 48%±34%. Sin embargo, se desconoce el significado clínico de este hecho.No se han evaluado de manera formal las modificaciones de dosis de zidovudina en esta situación.

Datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la semivida media y el área bajo la curva de laconcentración plasmática de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal delglucurónido (y posiblemente de zidovudina) se reduce en presencia de probenecid. Se debe realizar uncuidadoso seguimiento de aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos para controlar latoxicidad hematológica.

Existen informes relativos a bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes que recibenzidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugierenque las concentraciones de fenitoína deberían vigilarse cuidadosamente en pacientes que recibenCombivir y fenitoína.

En un estudio farmacocinético administración conjunta de zidovudina y atovacuona en comprimidos,mostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración oral que condujo a unincremento del 35% ± 23% en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo de lainteracción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona ensuspensión oral, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayorescuando se administra atovacuona en forma de suspensión oral. Se desconoce el significado clínico deeste hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona junto conzidovudina, se incrementa el AUC de zidovudina, y disminuye el aclaramiento. Dado que los datosson limitados, se desconoce el significado clínico. En caso de que se emplee zidovudina junto conácido valproico, fluconazol o metadona, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientespara controlar la toxicidad potencial de zidovudina.

Zidovudina y estavudina administrados en combinación tienen efectos antagónicos in vitro, por tantodebe evitarse la administración concomitante de cualquiera de estos medicamentos con Combivir (versección 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia debida a ribavirina cuando zidovudina forma partedel régimen utilizado para el tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismoexacto. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento delriesgo de anemia (ver sección 4.4). Debe valorarse la sustitución de zidovudina cuando forme parte deun régimen antirretroviral combinado ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientescon un historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (p.ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puedeaumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento concomitante deCombivir y cualquiera de estos medicamentos, se deberá tener precaución especial vigilando lafunción renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o másfármacos.

Como algunos pacientes tratados con Combivir pueden continuar experimentando infeccionesoportunistas, se deberá considerar una terapia profiláctica antimicrobiana. Los datos procedentes delos ensayos clínicos son limitados y no indican que exista un riesgo significativamente mayor dereacciones adversas frente a zidovudina admininistrada junto con cotrimoxazol (ver la informaciónanterior sobre interacciones relativa a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol,pirimetamina y aciclovir a las dosis utilizadas para profilaxis.

Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separandola administración de Combivir y claritromicina al menos dos horas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina durante el embarazo en humanos. No sedispone de datos para el tratamiento con una combinación de lamivudina en humanos o en animales(ver también sección 5.3). El uso de solamente zidovudina en mujeres embarazadas, con tratamientosubsecuente de los niños recién nacidos, ha mostrado reducir la tasa de transmisión materno-fetal delVIH. No obstante, no se dispone de tales datos con lamivudina.

En humanos, conforme a la transmisión pasiva de lamivudina a través de la placenta, lasconcentraciones de lamivudina en suero de bebés al nacer fueron similares a las alcanzadas en sueromaterno y de cordón umbilical en el parto. Se determinó la zidovudina en plasma y se obtuvieronresultados similares a los observados para lamivudina (ver sección 5.2).

Dado que los principios activos de Combivir pueden inhibir la replicación del ADN celular, el uso,especialmente durante el primer trimestre de embarazo, representa un riesgo potencial para el feto .Consecuentemente, sólo se debe considerar la administración de Combivir durante el embarazo si losbeneficios esperados compensan los posibles riesgos.

7Se debe concienciar de los resultados de los estudios de carcinogeneicidad y mutageneicidad animal alas mujeres embarazadas que consideren utilizar Combivir durante el embarazo (ver sección 5.3).

En hombres, zidovudina no ha mostrado afectar el recuento de esperma, su morfología o motilidad.

Lactancia: Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche materna a concentracionessimilares a las encontradas en el suero. Se recomienda que las madres que toman Combivir noamamanten a sus niños. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a susniños bajo ninguna circunstancia, a fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIHcon lamivudina y zidovudina por separado o en combinación. Para muchos de ellos no está claro siestán relacionados con lamivudina, zidovudina o con la amplia serie de medicamentos utilizados en elcontrol de la enfermedad causada por el VIH o si son consecuencia de la enfermedad subyacente.

Como Combivir contiene lamivudina y zidovudina, pueden aparecer reacciones adversas del mismotipo y gravedad que las asociadas a cada uno de los compuestos. No hay evidencia de toxicidadadicional tras administración conjunta de los dos compuestos.

Se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales, normalmente relacionada conhepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos (ver apartado 4.4.).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Lamivudina:

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadascon el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias sedefinen como muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a<1/100), raras (1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran enorden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia

8Muy raras: Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Dolor de cabeza, insomnioMuy raras: Neuropatía periférica (o parestesia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Tos, síntomas nasales

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarreaRaras: Pancreatitis. Aumento de la amilasa en suero

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT)Raras: Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: Artralgia, alteraciones muscularesRaras: Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Fiebre, letargo, fatiga

Zidovudina:

El perfil de reacciones adversas parece similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas másgraves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reaccionesaparecen más frecuentemente con dosis más altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con enfermedadavanzada por el VIH (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento)y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 <100/mm3 (ver sección 4.4.).

La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia conzidovudina.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadascon el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias sedefinen como muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a<1/100), raras (1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran enorden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: Anemia, neutropenia y leucopeniaPoco frecuentes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular)Raras: Aplasia eritrocitaria puraMuy raras: Anemia aplásica

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónRaras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia

Trastornos psiquiátricosRaras: Ansiedad y depresión

9Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: Dolor de cabezaFrecuentes: MareoRaras: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones

Trastornos cardíacosRaras: Cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: DisneaRaras: Tos

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: NáuseasFrecuentes: Vómitos, dolor abdominal y diarreaPoco frecuentes: FlatulenciaRaras: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: Aumento de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubinaRaras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: Erupción y pruritoRaras: Pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: MialgiaPoco frecuentes: Miopatía

Trastornos renales y urinariosRaras: Micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaRaras: Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: MalestarPoco frecuentes: Fiebre, dolor generalizado y asteniaRaras: Escalofríos, dolor torácico y síndrome gripal

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que laincidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuye con eltiempo durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis con Combivir es limitada. No se han identificado síntomas o signosespecíficos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas comoreacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad (ver sección 4.8.) y seaplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable,puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello nose ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre laeliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para

10más detalles, el médico se remitirá a la información individual sobre prescripción de lamivudina yzidovudina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones.Código ATC: J05AR01

Lamivudina y zidovudina son análogos de nucleósidos que tienen actividad frente al VIH. Además,lamivudina tiene actividad frente al virus de la Hepatitis B (VHB). Ambos medicamentos sonmetabolizados intracelularmente por kinasas intracelulares a sus respectivas fracciones activaslamivudina-5'-trifosfato (TP) y zidovudina-5'-TP respectivamente. Su principal mecanismo de acciónes como terminadores de cadena de la transcripción inversa viral. Lamivudina-TP y zidovudina-TPpresentan actividad inhibidora selectiva frente a la replicación del VIH-1 y VIH-2 in vitro; lamivudinatambién es activa frente a aislados clínicos de VIH resistentes a zidovudina. Lamivudina encombinación con zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frente a aislados clínicos en cultivocelular.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184Vcerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitrocomo en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidadreplicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes azidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudinasimultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, lacontinuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puedeproporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicaciónviral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicosdisponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquiercaso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamientocon lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación deltratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIactivos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacosantirretrovirales análogos de nucléosidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividadantirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviralfrente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184Vmuestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce lasignificación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadasy los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celularesconocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras demédula ósea in vitro. La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) estábien caracterizada y es conferida por una acumulación progresiva de hasta seis mutaciones específicasen la transcriptasa inversa en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistenciafenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y215 o mediante la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de losanálogos de timidina aisladas no producen niveles elevados de resistencia cruzada con cualquiera delos otros nucleósidos, lo que permite el empleo posterior de cualquiera de los otros inhibidores de latranscriptasa inversa aprobados.

11Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado pormutaciones en la transcriptasa inversa en los codones 62,75, 77,116 y 151 y el segundo que implicauna mutación T69S y una inserción de seis pares de bases en la misma posición, dan lugar resistenciafenotípica a AZT así como a los otros INTI autorizados. Cualquiera de estos dos patrones demutaciones de resistencia a múltiples nucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

Experiencia clínica:

En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en lacarga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a losparámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina, da lugar a unareducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad.

Lamivudina y zidovudina han sido extensamente empleadas como parte de la terapia combinadaantirretroviral junto a otros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases(IPs, no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral múltiple que incluye lamivudina se ha mostrado eficaz en pacientes notratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con lamutación M184V.

Los estudios clínicos muestran que lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de aisladosresistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa. Los pacientes que recibenlamivudina y zidovudina con o sin tratamientos antirretrovirales concomitantes adicionales y que yatienen virus con la mutación M184V también sufren un retraso en la aparición de mutaciones queconfieren resistencia a zidovudina y estavudina (Mutaciones de Análogos de Timidina, MATs).

Continúa investigándose la relación in vitro entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina ysu respuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento depacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase laficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el una dosis diaria delamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentes antirretrovirales) VIH únicamente hamostrado eficacia.

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina y zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. Labiodisponibilidad de lamivudina por vía oral en adultos está comprendida normalmente entre el 80-85% y la de zidovudina entre el 60-70%.

Un estudio de bioequivalencia comparó Combivir con lamivudina 150mg y zidovudina 300mg encomprimidos administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad ygrado de absorción. Combivir demostró ser bioequivalente a lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg,administrados en comprimidos por separado, a individuos en ayunas.

Tras la administración de una dosis única de Combivir en voluntarios sanos, los valores medios (CV)de Cmax para lamivudina y zidovudina fueron 1,6 µg/ml (32 %) y 2,0 µg/ml (40 %) respectivamente, ylos valores correspondientes de AUC fueron 6,1 µg.h/ml (20 %) y 2,4 µg.h/ml (29 %),respectivamente. Los valores medios (rango) de tmax para lamivudina y zidovudina fueron de 0,75(0,50 - 2,00) horas y 0,50 (0,25 - 2,00) horas respectivamente. El grado de absorción (AUC) delamivudina y zidovudina y las determinaciones de la semivida tras administrar Combivir conalimentos fueron similares cuando se compararon con los obtenidos en personas en ayunas, aunque las

12velocidades de absorción (Cmáx, tmáx) se habían enlentecido. Sobre la base de estos datos, Combivirpuede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: Los estudios realizados con lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosamostraron que el volumen aparente medio de distribución es 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente.Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestrauna unión limitada a la albúmina, la principal proteína plasmática ( 36% a albúmina sérica in vitro).La unión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. No se han previsto interaccionesque impliquen desplazamiento del lugar de unión con Combivir.

Los datos muestran que lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) yalcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración enLCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 - 4 horas de la administración por víaoral fueron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado depenetración en el SNC y su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo: El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. Elaclaramiento inalterado de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal. Laprobabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado demetabolismo hepático (5 - 10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, representandoel 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración por víaintravenosa.

Eliminación: La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramientosistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramientopredominantemente renal (> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudiosrealizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se veafectada por la disfunción renal. Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento decreatinina 50 ml/min (ver sección 4.2).

En estudios realizados con zidovudina por vía intravenosa, la semivida plasmática terminal fue de 1,1horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal dezidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activapor los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renalavanzado.

Farmacocinética en niños: En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina essimilar al de adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal y, para todas las dosisestudiadas en adultos y niños, la biodisponibilidad fue del 60-74%, con una media del 65%. Losniveles de Cssmax fueron de 4,45 µM (1,19 µg/ml) después de la administración de una dosis de 120 mgde zidovudina (en solución)/m2 y de 7,7 µM (2,06 µg/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área desuperficie corporal. La administración a niños de dosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dio lugar auna exposición sistémica similar (AUC a las 24 horas: 40,0 h.µM ó 10,7 h.µg/ml) a la obtenida condosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.µM ó 10,9 h.µg/ml).

En seis niños de 2 a 13 años infectados por VIH, se evaluó la farmacocinética de zidovudina enplasma mientras recibieron 120 mg/m2 de zidovudina tres veces al día y de nuevo tras cambiar a 180mg/m2 dos veces al día. La exposición sistémica en plasma (AUC y Cmax diarios) fue equivalente parala pauta de dos veces al día con respecto a la pauta en que se administró la misma dosis diaria totalrepartida en tres tomas [Bergshoeff, 2004].

En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos es similar a la de adultos. Noobstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) se redujo en pacientes pediátricosmenores de 12 años. Además, los valores del aclaramiento sistémico fueron mayores en los pacientes

13pediátricos más pequeños y disminuyeron con la edad, alcanzando los valores de adultos hacia los 12años de edad. Debido a estas diferencias, la dosis recomendada de lamivudina para niños (de más detres meses y que pesen menos de 30 kg) es de 4 mg/kg dos veces al día. Esta dosis permite alcanzar unAUC0-12 comprendido entre aproximadamente 3.800 y 5.300 ng.h/ml). Recientes hallazgos indican quela exposición en niños < 6 años puede estar reducida en aproximadamente un 30% en comparacióncon la observada en otros grupos de edad. Se están esperando datos adicionales relacionados con estehecho. Sin embargo, los datos actualmente disponibles no sugieren que lamivudina sea menos eficazen este grupo de edad.

Farmacocinética en el embarazo: La farmacocinética de lamivudina y zidovudina fue similar a laobservada en mujeres no embarazadas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos clínicamente importantes de lamivudina y zidovudina en combinación son anemia,neutropenia y leucopenia.

Ni lamivudina ni zidovudina son mutagénicas en pruebas con bacterias pero, como muchos análogosde nucleósido, muestran actividad en pruebas in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfomade ratón.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar aconcentraciones plasmáticas hasta 40-50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos.Zidovudina mostró efectos clastogénicos, en una prueba de micronúcleo con dosis repetidas por víaoral en ratones. Se ha observado que los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratadoscon zidovudina tienen un elevado número de lesiones cromosómicas.

En un estudio piloto se ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitosde los adultos, incluyendo mujeres embarazadas que toman zidovudina para tratar la infección porVIH-1, o para la prevención de la transmisión del virus de madre a hijo. Zidovudina también seincorpora al ADN de los leucocitos del cordón umbilical de los hijos de madres tratadas conzidovudina. En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparózidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a lashumanas. Este estudio de mostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron unnivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, ymostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudinasola. No está clara la significación clínica No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de lamivudina y zidovudina.

En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se mostró laausencia de potencial carcinogénico de lamivudina.

En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observarontumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginalconfirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo delepitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No seobservaron otros tumores relacionados con zidovudina en ninguno de los dos sexos de ninguna de lasdos especies.

Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de losestudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a las dosismáximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento,hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femeninode la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de lagestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgosrelacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuyaincidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad porvía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como uncarcinógeno transplacentario.

Se concluye que dado que el incremento en la incidencia de tumores en el primer estudio decarcinogenicidad transplacentaria representa un riesgo hipotético, éste debe sopesarse frente albeneficio terapéutico probado.

En estudios de toxicidad en la reproducción se ha demostrado que lamivudina origina un incrementoen las muertes embrionarias tempranas en el conejo con exposiciones sistémicas relativamente bajas,comparables a las alcanzadas en humanos, pero no en la rata incluso con exposición sistémica muyelevada. Zidovudina presentó un efecto similar en ambas especies, pero sólo en el caso deexposiciones sistémicas muy elevadas. Lamivudina no fue teratogénica en los estudios con animales.A dosis tóxicas para las madres, la administración de zidovudina a ratas durante la organogénesiscausó un aumento de la incidencia de malformaciones, pero no se observó evidencia de anormalidadesfetales con dosis menores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Celulosa microcristalina (E460),carboximetilalmidón sódico,dióxido de sílice coloidal,estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:Hipromelosa (E464),dióxido de titanio (E171),macrogol 400,polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Estuches con cierre inviolable que contiene blísters opacos de cloruro de polivinilo/aluminio o frascode polietileno de alta densidad (HDPE) provisto de cierre resistente a los niños. Cada tipo de envasecontiene 60 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que han estado en contacto conél, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenford RoadGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/001EU/1/98/058/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

18 Marzo 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S)DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Glaxo Operations U.K. Limited, (registrado como Glaxo Wellcome Operations),Priory Street,Ware,Hertforshire SG120DJ,Reino Unido

o

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.ul. Grunwaldzka 18960-322 PoznanPolonia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Plan de Gestión de Riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar las actividadescomplementarias de farmacovigilancia, detalladas en la versión 01 del Plan de Gestión de Riesgos(PGR) incluida en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y encualquier actualización posterior del PGR acordada por el CHMP.

De acuerdo con la directriz del CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) sobre Sistemas deGestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado debe presentarse junto conel siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Además, debe presentarse un Plan de Gestión de Riesgos actualizado:o Cuando se reciba información nueva que pueda afectar a las especificaciones de seguridadvigentes, al plan de farmacovigilancia o a las actividades de minimización de riesgos.o Dentro de los 60 días posteriores a haberse alcanzado un hito importante (en farmacovigilanciao minimización de riesgos).o A solicitud de la EMEA.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19A. ETIQUETADO

20INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE Y ETIQUETA DEL FRASCO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con películaLamivudina/zidovudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contienelamivudina 150 mgzidovudina 300 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con películaComprimidos ranurados

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE DEL BLÍSTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con películaLamivudina/zidovudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contienelamivudina 150 mgzidovudina 300 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

60 comprimidos recubiertos con películaComprimidos ranurados

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/058/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con películaLamivudina/zidovudina


2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote


5. OTROS

B. PROSPECTO

26

Combivir 150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Combivir y para qué se utiliza2. Antes de tomar Combivir3. Cómo tomar Combivir4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Combivir6. Información adicional

1. QUÉ ES COMBIVIR Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Combivir pertenece a un grupo de medicamentos antivirales, conocidos también comoantirretrovirales, denominados inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI).Estos se utilizan en el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Combivir se utiliza en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección porVIH en pacientes que pesan más de 14 kg. Combivir, reduce la carga viral del VIH en su organismomanteniéndola a un bajo nivel. También incrementa los recuentos de células CD4. Las células CD4son un tipo de glóbulos blancos que desempeñan una importante función en el mantenimiento de unsistema inmunitario saludable para ayudar a combatir la infección. Combivir ha demostrado reducir elriesgo de progresión de la enfermedad de forma significativa. La respuesta al tratamiento conCombivir varía entre pacientes. Su médico irá controlando la eficacia de su tratamiento.


2. ANTES DE TOMAR COMBIVIR

No tome Combivir- si es alérgico (hipersensible) a lamivudina o zidovudina o a cualquier de los demás componentesde Combivir comprimidos.- si tiene un recuento muy bajo de glóbulos rojos (anemia grave) o recuento muy bajo de glóbulosblancos (neutropenia).

Si no está seguro, por favor, pregunte a su médico.

Tenga especial cuidado con Combivir

- Hable con su médico acerca del uso de Combivir si padece enfermedad renal o hepática paraasegurar que las dosis de las sustancias activas presentes en Combivir son adecuadas para usted.

- Es importante que su médico conozca todos sus síntomas aún cuando usted piense que no estánrelacionados con la infección por el VIH. Puede que su médico decida prescribir lamivudina ozidovudina por separado en lugar de Combivir.

- Pueden surgir casos de anemia (recuento bajo de glóbulos rojos) y neutropenia/leucopenia

27(recuento bajo de glóbulos blancos) en el espacio de 4-6 semanas debido al tratamiento conzidovudina, uno de los principios activos de Combivir. Si son severas, puede que su médicointerrumpa el tratamiento con Combivir. Esto ha ocurrido más frecuentemente en pacientes conenfermedad avanzada por VIH y con dosis más elevadas de zidovudina que la dosis presente enCombivir. Se realizarán análisis de sangre regularmente para comprobar si existe algúnproblema con los recuentos de glóbulos rojos y glóbulos blancos. Esta reacción adversa no esfrecuente en los pacientes con enfermedad inicial por VIH pudiéndose realizar los análisis desangre con menos frecuencia.

- Tomar ribavirina y zidovudina de forma conjunta, puede provocarle anemia o empeorarla.Póngase en contacto con su médico si nota síntomas de anemia (tales como cansancio ydificultad para respirar). Su médico le informará si debe dejar de tomar Combivir.

- La clase de medicamentos a la que pertenece Combivir (INTI) puede dar lugar a un estadodenominado acidosis láctica, así como a un aumento en el tamaño del hígado. La acidosisláctica, si se produce, generalmente se desarrolla después de unos pocos meses de tratamiento.Respiración rápida, profunda, somnolencia, y síntomas no específicos como náuseas, vómitos ydolor de estómago pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica. Esta rara, pero grave,reacción adversa ocurre con más frecuencia en mujeres, particularmente si presentan exceso depeso. Si usted tiene una enfermedad hepática puede tener también mayor riesgo de tener estareacción. Mientras esté siendo tratado con Combivir, su médico controlará regularmentecualquier signo que indique que usted pueda estar desarrollando acidosis láctica.

- Puede producirse redistribución, acumulación o pérdida de grasa corporal en pacientes quereciben tratamiento antirretroviral de combinación. Póngase en contacto con su médico si notacambios en la grasa corporal.

- En algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada y antecedentes de infecciónoportunista, pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones previas, pocodespués de iniciar el tratamiento anti-VIH. Se cree que estos síntomas son debidos a una mejoríaen la respuesta inmune del organismo, permitiéndole combatir infecciones que estaban presentessin ningún síntoma aparente. Si usted observa cualquier síntoma de infección, por favor informea su médico inmediatamente.

- Por favor, hable con su médico si tiene antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes conhepatitis B o C crónica y tratados con fármacos antirretrovirales tienen un mayor riesgo dereacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales y pueden requerir análisis desangre para controlar la función hepática.

- Si tiene hepatitis B crónica, no debería interrumpir el tratamiento sin que su médico le déinstrucciones dado que puede experimentar una recurrencia de la hepatitis. Esta recurrenciapuede ser más grave si usted tiene una enfermedad hepática grave.

- Necesitará tomar Combivir todos los días. Este medicamento ayuda a controlar su estado y aretrasar la progresión de la enfermedad, pero no cura la infección por VIH. Puede continuardesarrollando otras infecciones y otras enfermedades relacionadas con la enfermedad producidapor el VIH. Debe mantener un contacto regular con su médico. No deje de tomar elmedicamento sin hablar primero con su médico.

- El tratamiento con Combivir no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión de la infecciónpor VIH a otras personas por contacto sexual de riesgo o por transfusión sanguínea (porejemplo, transfusión sanguínea o cuando se comparten agujas). Debe continuar tomando lasprecauciones adecuadas para evitarlo.

Problemas óseosAlgunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado pueden desarrollar unaenfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte de tejido óseo provocada por la pérdida de

28aporte de sangre al hueso). Entre los numerosos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad seencuentran la duración del tratamiento antirretroviral combinado, el uso de corticoesteroides, elconsumo de alcohol, la inmunodepresión grave y el índice de masa corporal elevado. Los síntomas dela osteonecrosis son: rigidez en las articulaciones, dolor y molestias especialmente en cadera, rodilla yhombro, y dificultad de movimiento. Si usted nota cualquiera de estos síntomas, comuníqueselo a sumédico.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Estos pueden afectar la acción de Combivir oCombivir puede afectar la acción de los mismos. Combivir no debe administrarse con dosis elevadasde cotrimoxazol o inyecciones de ganciclovir o foscarnet, dado que lamivudina, una de las sustanciasSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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