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COPALIA 5MG/160MG 28 COMP RECUB CON PELIC

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Copalia 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y80 mg de valsartán.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película redondo, amarillo oscuro, con los bordes biselados, la impresión«NVR» en una cara y «NV» en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Copalia está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipinoo valsartán en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada de Copalia es un comprimido al día.

Copalia 5 mg/80 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 80 mg solos.

Copalia puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Copalia con un poco de agua.

Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino yvalsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puedeconsiderar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino encomprimidos/cápsulas separados a Copalia que contenga la misma dosis de los componentes.

Alteración renalNo se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Serecomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Alteración hepáticaDebe tenerse precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática otrastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis.Niños y adolescentesCopalia no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datossobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes.Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis.Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

EmbarazoNo se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II(ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, laspacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamientoantihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante elembarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamientocon ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumenEn estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientescon hipertensión sin complicaciones tratados con Copalia. Puede presentarse hipotensión sintomáticaen los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleciónde volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores delreceptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Copaliao se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento.

Si se presenta hipotensión con Copalia, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, sies necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presiónarterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

HiperpotasemiaEl uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la salque contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina,etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renalNo se dispone de datos sobre el uso de Copalia en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal oestenosis en pacientes con un único riñón.

Trasplante renalActualmente no existe experiencia en el uso seguro de Copalia en pacientes que hayan sufridorecientemente un trasplante renal.

Alteración hepáticaValsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino semetaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Copaliaa pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máximarecomendada de valsartán es 80 mg.

Alteración renal

No es necesario ajustar la posología de Copalia en los pacientes con insuficiencia renal de leve amoderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatininaen insuficiencia renal moderada.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de laangiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedadprimaria.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de lainhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca gravecuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, seasocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) yantagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en rarasocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultadossimilares.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes coninsuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification)de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesarde que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiacaen comparación con placebo.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructivaComo con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosisaórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

No se ha estudiado Copalia en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones ligadas a amlodipinoSe requiere precaución en el uso concomitanteInhibidores CYP3A4Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo deamlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamenteun 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores máspotentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentraciónplasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína,fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino.Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante eltratamiento con el inductor y después de su retirada.

A tener en cuenta en el uso concomitanteOtrosEn monoterapia, se ha administrado de forma segura amlodipino con diuréticos tiazídicos,betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina,warfarina, atorvastatina, sildenafilo, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de aluminio,hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,antibioticos y medicamentos hipoglicemiantes orales.

Interacciones ligadas a valsartánNo se recomienda el uso concomitante

4LitioDurante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de lasconcentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el usoconcomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resultanecesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasioy otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasioSe recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afectelos niveles de potasio en combinación con valsartán.

Se requiere precaución en el uso concomitanteMedicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2,ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivosCuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puedepresentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistasde la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la funciónrenal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al iniciodel tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

OtrosNo se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia devalsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol,indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

Interacciones frecuentes con la combinaciónNo se han realizado estudios de interacción entre Copalia y otros medicamentos.

A tener en cuenta en el uso concomitanteOtros agentes antihipertensivosLos agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otrosmedicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos,alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efectoantihipertensivo de la combinación.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante elprimer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante elsegundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de laECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puedeexcluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre elriesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II(ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvoque se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeandoquedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfilde seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberáinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamientoalternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidadhumana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) ytoxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3. "Datospreclínicos sobre seguridad").

5Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomiendarealizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizadospor si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

No hay experiencia de uso de Copalia en mujeres embarazadas. Los estudios en animales indican quevalsartán/amlodipino presenta una toxicidad reproductiva de acuerdo con lo descrito para valsartán yotros antagonistas de la angiotensina II (ver sección 5.3). Los datos obtenidos de un número limitadode embarazos expuestos, no indican efectos adversos de amlodipino ni otros antagonistas del receptordel calcio sobre la salud del feto. Sin embargo, puede existir riesgo de parto prolongado.

Se desconoce si valsartán y/o amlodipino se excretan en la leche materna. Valsartán se excretó en laleche de ratas en periodo de lactancia. Debido a las reacciones adversas potenciales en lactantes, debetomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta laimportancia de este tratamiento para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducirvehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo ocansancio.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Copalia ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes,2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguienteconvención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100);raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia.

Trastornos cardiacosPoco frecuente: Taquicardia, palpitacionesRara: SíncopeTrastornos del sistema nerviosoFrecuente: CefaleaPoco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesiaTrastornos ocularesRara: Alteraciones visualesTrastornos del oído y del laberintoPoco frecuente: VértigoRara: TinnitusTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuente: Tos, dolor faringolaringeoTrastornos gastrointestinalesPoco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca secaTrastornos renales y urinariosRara: Polaquiuria, poliuriaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente: Erupción, eritemaRara: Hiperhidrosis, exantema, prurito

6Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuente: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgiaRara: Espasmos musculares, sensación de pesadezInfecciones e infestacionesFrecuente: Nasofaringitis, gripeTrastornos vascularesPoco frecuente: Hipotensión ortostáticaRara: HipotensiónTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuente: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga,Trastornos del sistema inmunológicoRara: HipersensibilidadTrastornos del aparato reproductor y de la mamaRara: Disfunción eréctilTrastornos psiquiátricosRara: Ansiedad

Información adicional sobre la combinaciónSe observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menorincidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos querecibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edemaperiférico por dosis fue la siguiente:

% de pacientes que Valsartán (mg)experimentaron edemaperiférico 0 40 80 160 3200 3,0 5,5 2,4 1,6 0,92,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9Amlodipino 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4(mg) 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1%en la combinación amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes individualesLas reacciones adversas previamente observadas para uno de los componentes individuales pueden serreacciones adversas potenciales para Copalia, incluso sin haberse observado en los ensayos clínicosdel producto.

AmlodipinoOtras reacciones adversas adicionales registradas en los ensayos clínicos con amlodipino enmonoterapia, independientemente de su asociación causal con la medicación del estudio, fueron lassiguientes:La reacción adversa más frecuentemente observada fue el vómito. Reacciones adversas observadasmenos frecuentemente fueron alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis,gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuenciaurinaria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis,trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Pueden presentarse dolor anginoso,ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito.

Valsartán

7Otras reacciones adversas adicionales observadas en los ensayos clínicos con valsartán en monoterapiaen la indicación de hipertensión, independientemente de su asociación causal con la medicación delestudio, fueron las siguientes:Infecciones virales, infecciones de las vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutropenia, insomnio.Pueden presentarse alteración de la función renal, especialmente en pacientes tratados con diuréticos opacientes con insuficiencia renal, angioedema e hipersensibilidad (vasculitis, enfermedad del suero).

4.9 Sobredosis

SíntomasNo hay experiencia de sobredosis con Copalia. El principal síntoma de sobredosis con valsartán esposiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar auna vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observadohipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con unresultado fatal.

TratamientoSi la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. Laadministración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de laingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. Lahipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Copalia exige apoyo cardiovascularactivo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de lasextremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útilun vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no haycontraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir losefectos del bloqueo de los canales de calcio.

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, solos (valsartán), combinaciones conderivados de la dihidropiridina (amlodipino), código ATC: C09DB01

Copalia combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlarla presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo deantagonistas del calcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación deestas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayorgrado que cada uno de los componentes solo.

AmlodipinoEl componente amlodipino de Copalia inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en elmúsculo cardiaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe alefecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascularperiférica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a loslugares de unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contraccióndel músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones decalcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce unavasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino ybipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico deun cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como deedad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieronlugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular yun flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de lafunción cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricularnormal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiacosin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo oel volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópiconegativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos,incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular enanimales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinacióncon betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobrelos parámetros electrocardiográficos.

ValsartánValsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral.Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de laangiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar elefecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por elreceptor AT2.

Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I enangiontensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potenciala bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asociencon la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, laincidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán queen aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayoclínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un diuréticotiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un inhibidor de laECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicosconocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presiónarterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se inicia la actividadantihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Cuando seadministran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suelealcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción bruscade valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con acontecimientos clínicos adversos.

Amlodipino/ValsartánMás de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Copalia una vez al día en dos ensayos controlados conplacebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada(presión arterial diastólica media en sedestación 95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgocardiovascular elevado ­ insuficiencia cardiaca, tipo I y diabetes tipo II pobremente controlada yantecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año ­ fueron excluidos.

9La combinación de amlodipino y valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosisdependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de lacombinación persistió durante 24 horas.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo,mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 160 mg, el75% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62% de los pacientestratados con amlodipino/valsartán 5 mg/160 mg, en comparación con el 53% de los pacientes quecontinuaron con valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg produjo una reducciónadicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente,en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con valsartán 160 mg.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelomostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación<90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, el78% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg en comparación con el 67% delos pacientes que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo unareducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con lospacientes que se mantuvieron solamente con amlodipino 10 mg.

Copalia también se estudió en un ensayo controlado con activo de 130 pacientes hipertensos conpresión diastólica 110 mmHg y <120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg),un régimen de Copalia de 5 mg/160 mg titulado a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial ensedestación en 36/29 mmHg en comparación con 32/28 mmHg con un régimen delisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado a 20 mg/12,5 mg.

En dos ensayos de seguimiento a largo plazo el efecto de Copalia se mantuvo durante más de un año.La retirada brusca de Copalia no se ha asociado con una elevación rápida de la presión arterial.

En pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 5 mg, amlodipino/valsartán 5 mg/80 mgpuede alcanzar un control de la presión arterial similar a amlodipino 10 mg con menos edema. Enpacientes controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, pero que experimentaron un edemainaceptable, amlodipino/valsartán 5 mg/80 mg puede alcanzar un control de la presión arterial similarpero con menos edema. La edad, el sexo y la raza no influyeron en la respuesta a Copalia.

No se ha estudiado Copalia en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Se haestudiado valsartán en pacientes con post infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se haestudiado amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedadarterial coronaria documentada angiográficamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

LinearidadAmlodipino y valsartán muestran una farmacocinética lineal.

AmlodipinoAbsorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, lasconcentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. Labiodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponiblidad de amlodipinono se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro conamlodipino han mostrado que en los pacientes hipertensos aproximadamente el 97,5% del fármacocirculante está unido a las proteínas plasmáticas.

10Biotransformación: Amlodipino se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígadoa metabolitos inactivos.

Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminaciónterminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario sealcanzan después de la administración continua durante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipinooriginal y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina.

ValsartánAbsorción: Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticasmáximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%.Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½ <1 h y t½ß aproximadamente 9 h).Los alimentos disminuyen la exposición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un40% y la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desdeunas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para losgrupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no seacompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartánpuede administrarse tanto con o sin alimentos.

Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una administraciónintravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye extensamenteen los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%),principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma demetabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroximetabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito esfarmacológicamente inactivo.

Excreción: Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) ypor la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Despuésde una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). Lasemivida de valsartán es de 6 horas.

Amlodipino/ValsartánDespués de la administración oral de Copalia, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de valsartány amlodipino en 3 y 6-8 horas, respectivamente. La tasa y la extensión de la absorción de Copalia sonequivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran en comprimidosindividuales.

Poblaciones especialesPacientes pediátricos (menores de 18 años)No se dispone de datos farmacocinéticas en población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los pacientesjóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende adeclinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUCsistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparacióncon los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis.

Alteración renalLa farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como seespera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático

total, no se ha observado ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica avalsartán.

Alteración hepáticaLos pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, loque resulta en un aumento de aproximadamente un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición avalsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medida mediante losvalores de AUC) es el doble que la hallada en voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso).Debe tenerse precaución en los pacientes con enfermedad hepática (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas con posible relevancia clínica observadas en los estudios con animales fueronlas siguientes:Se observaron signos histopatológicos de inflamación del estómago glandular en ratas macho a unaexposición de aproximadamente 1,9 (valsartán) y 2,6 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mgde valsartán y 10 mg de amlodipino. A exposiciones más elevadas, se observó ulceración y erosión dela mucosa estomacal tanto en hembras como en machos. También se observaron cambios similares enel grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán).

A una exposición de 8-13 (valsartán) y 7-8 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg devalsartán y 10 mg de amlodipino se encontraron una incidencia y una gravedad aumentadas debasofilia/hialinización del túbulo renal, dilatación y forma, así como inflamación linfocíticainstersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartánsolo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán.

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteresdilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras aexposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mgde valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo convalsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamentese observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivelde efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) vecesla exposición clínica (basada en el AUC).

Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad ocarcinogénesis.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Celulosa microcristalinaCrospovidona Tipo ASílice coloidal anhidraEstearato de magnesio

Recubrimiento:HipromelosaDióxido de titanio (E171)Amarillo óxido de hierro (E172)Macrogol 4000Talco

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

30 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película.

Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertoscon película.

Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples con280 (4x70) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/372/001EU/1/06/372/002EU/1/06/372/003EU/1/06/372/004EU/1/06/372/005EU/1/06/372/006EU/1/06/372/007EU/1/06/372/008EU/1/06/372/025EU/1/06/372/026EU/1/06/372/027EU/1/06/372/034

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

16.01.2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y160 mg de valsartán.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, con la impresión «NVR» en una cara y«ECE» en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Copalia está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipinoo valsartán en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada de Copalia es un comprimido al día.

Copalia 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg solos.

Copalia puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Copalia con un poco de agua.

Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino yvalsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puedeconsiderar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino encomprimidos/cápsulas separados a Copalia que contenga la misma dosis de los componentes.

Alteración renalNo se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Serecomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Alteración hepáticaDebe tenerse precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática otrastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve amoderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán.

Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis.Niños y adolescentesCopalia no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datossobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes.Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis.Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

EmbarazoNo se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II(ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, laspacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamientoantihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante elembarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamientocon ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumenEn estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientescon hipertensión sin complicaciones tratados con Copalia. Puede presentarse hipotensión sintomáticaen los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleciónde volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores delreceptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Copaliao se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento.

Si se presenta hipotensión con Copalia, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, sies necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presiónarterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse.

HiperpotasemiaEl uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la salque contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina,etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renalNo se dispone de datos sobre el uso de Copalia en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal oestenosis en pacientes con un único riñón.

Trasplante renalActualmente no existe experiencia en el uso seguro de Copalia en pacientes que hayan sufridorecientemente un trasplante renal.

Alteración hepáticaValsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino semetaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Copaliaa pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máximarecomendada de valsartán es 80 mg.

Alteración renal

No es necesario ajustar la posología de Copalia en los pacientes con insuficiencia renal de leve amoderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatininaen insuficiencia renal moderada.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de laangiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedadprimaria.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de lainhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca gravecuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, seasocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) yantagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en rarasocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultadossimilares.

En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes coninsuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification)de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesarde que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiacaen comparación con placebo.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructivaComo con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosisaórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

No se ha estudiado Copalia en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones ligadas a amlodipinoSe requiere precaución en el uso concomitanteInhibidores CYP3A4Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo deamlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamenteun 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores máspotentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentraciónplasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem.

Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína,fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino.Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante eltratamiento con el inductor y después de su retirada.

A tener en cuenta en el uso concomitanteOtrosEn monoterapia, se ha administrado de forma segura amlodipino con diuréticos tiazídicos,betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina,warfarina, atorvastatina, sildenafilo, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de aluminio,hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,antibioticos y medicamentos hipoglicemiantes orales.

Interacciones ligadas a valsartánNo se recomienda el uso concomitante

17LitioDurante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de lasconcentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el usoconcomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resultanecesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasioy otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasioSe recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afectelos niveles de potasio en combinación con valsartán.

Se requiere precaución en el uso concomitanteMedicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2,ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivosCuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puedepresentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistasde la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la funciónrenal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al iniciodel tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

OtrosNo se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia devalsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol,indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida.

Interacciones frecuentes con la combinaciónNo se han realizado estudios de interacción entre Copalia y otros medicamentos.

A tener en cuenta en el uso concomitanteOtros agentes antihipertensivosLos agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otrosmedicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos,alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efectoantihipertensivo de la combinación.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante elprimer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante elsegundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de laECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puedeexcluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre elriesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II(ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvoque se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeandoquedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfilde seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberáinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamientoalternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidadhumana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) ytoxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3. "Datospreclínicos sobre seguridad").

18Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomiendarealizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizadospor si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

No hay experiencia de uso de Copalia en mujeres embarazadas. Los estudios en animales indican quevalsartán/amlodipino presenta una toxicidad reproductiva de acuerdo con lo descrito para valsartán yotros antagonistas de la angiotensina II (ver sección 5.3). Los datos obtenidos de un número limitadode embarazos expuestos, no indican efectos adversos de amlodipino ni otros antagonistas del receptordel calcio sobre la salud del feto. Sin embargo, puede existir riesgo de parto prolongado.

Se desconoce si valsartán y/o amlodipino se excretan en la leche materna. Valsartán se excretó en laleche de ratas en periodo de lactancia. Debido a las reacciones adversas potenciales en lactantes, debetomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta laimportancia de este tratamiento para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducirvehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo ocansancio.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Copalia ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes,2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguienteconvención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100);raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia.

Trastornos cardiacosPoco frecuente: Taquicardia, palpitacionesRara: SíncopeTrastornos del sistema nerviosoFrecuente: CefaleaPoco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesiaTrastornos ocularesRara: Alteraciones visualesTrastornos del oído y del laberintoPoco frecuente: VértigoRara: TinnitusTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuente: Tos, dolor faringolaringeoTrastornos gastrointestinalesPoco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca secaTrastornos renales y urinariosRara: Polaquiuria, poliuriaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuente: Erupción, eritemaRara: Hiperhidrosis, exantema, prurito

19Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuente: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgiaRara: Espasmos musculares, sensación de pesadezInfecciones e infestacionesFrecuente: Nasofaringitis, gripeTrastornos vascularesPoco frecuente: Hipotensión ortostáticaRara: HipotensiónTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuente: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga,Trastornos del sistema inmunológicoRara: HipersensibilidadTrastornos del aparato reproductor y de la mamaRara: Disfunción eréctilTrastornos psiquiátricosRara: Ansiedad

Información adicional sobre la combinaciónSe observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menorincidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos querecibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edemaperiférico por dosis fue la siguiente:

% de pacientes que Valsartán (mg)experimentaron edemaperiférico 0 40 80 160 3200 3,0 5,5 2,4 1,6 0,92,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9Amlodipino 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4(mg) 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1%en la combinación amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes individualesLas reacciones adversas previamente observadas para uno de los componentes individuales pueden serreacciones adversas potenciales para Copalia, incluso sin haberse observado en los ensayos clínicosdel producto.

AmlodipinoOtras reacciones adversas adicionales registradas en los ensayos clínicos con amlodipino enmonoterapia, independientemente de su asociación causal con la medicación del estudio, fueron lassiguientes:La reacción adversa más frecuentemente observada fue el vómito. Reacciones adversas observadasmenos frecuentemente fueron alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis,gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuenciaurinaria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis,trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Pueden presentarse dolor anginoso,ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito.

Valsartán

20Otras reacciones adversas adicionales observadas en los ensayos clínicos con valsartán en monoterapiaen la indicación de hipertensión, independientemente de su asociación causal con la medicación delestudio, fueron las siguientes:Infecciones virales, infecciones de las vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutropenia, insomnio.Pueden presentarse alteración de la función renal, especialmente en pacientes tratados con diuréticos opacientes con insuficiencia renal, angioedema e hipersensibilidad (vasculitis, enfermedad del suero).

4.9 Sobredosis

SíntomasNo hay experiencia de sobredosis con Copalia. El principal síntoma de sobredosis con valsartán esposiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar auna vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observadohipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con unresultado fatal.

TratamientoSi la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. Laadministración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de laingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. Lahipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Copalia exige apoyo cardiovascularactivo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de lasextremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útilun vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no haycontraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir losefectos del bloqueo de los canales de calcio.

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, solos (valsartán), combinaciones conderivados de la dihidropiridina (amlodipino), código ATC: C09DB01

Copalia combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlarla presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo deantagonistas del calcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación deestas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayorgrado que cada uno de los componentes solo.

AmlodipinoEl componente amlodipino de Copalia inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en elmúsculo cardiaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe alefecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascularperiférica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a loslugares de unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contraccióndel músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones decalcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce unavasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino ybipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico deun cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos.

Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como deedad avanzada.

En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieronlugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular yun flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de lafunción cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricularnormal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiacosin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo oel volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópiconegativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos,incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos.

Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular enanimales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinacióncon betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobrelos parámetros electrocardiográficos.

ValsartánValsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral.Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de laangiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar elefecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por elreceptor AT2.

Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I enangiontensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potenciala bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asociencon la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, laincidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán queen aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayoclínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un diuréticotiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un inhibidor de laECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicosconocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presiónarterial sin afectar a la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se inicia la actividadantihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Cuando seadministran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suelealcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción bruscade valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con acontecimientos clínicos adversos.

Amlodipino/ValsartánMás de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Copalia una vez al día en dos ensayos controlados conplacebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada(presión arterial diastólica media en sedestación 95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgocardiovascular elevado ­ insuficiencia cardiaca, tipo I y diabetes tipo II pobremente controlada yantecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año ­ fueron excluidos.

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