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COPEGUS 200 mg comprimidos con cubierta pelicular, 42 comprimidos

ROCHE FARMA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Copegus 200 mg comprimidos con cubierta pelicular.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 200 miligramos de ribavirina.

Para excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular.

Comprimidos con cubierta pelicular, ovalados y de color rosa claro (marcados con RIB 200 enuna cara y ROCHE en la cara opuesta).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Copegus está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica y sólo debe ser utilizado comoparte de un régimen de combinación con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Copegusno se debe utilizar en monoterapia.

La combinación de Copegus con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a está indicada enpacientes adultos, que sean positivos para el ARN del VHC sérico, incluidos los pacientes concirrosis compensada (ver epígrafe 4.4). La combinación con peginterferón alfa-2a está tambiénindicada en pacientes coinfectados con VIH clínicamente estable, incluyendo pacientes concirrosis compensada (ver epígrafe 4.3). Los regímenes de combinación están indicados enpacientes no tratados así como en pacientes que han respondido previamente al tratamiento coninterferón alfa y posteriormente recidivaron tras la finalización del tratamiento.

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtenerinformación específica sobre la prescripción de cualquiera de estos productos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado, y controlado, por un médico especializado en el tratamiento de lahepatitis C crónica.

Método de Administración

Los comprimidos de Copegus se administran por vía oral, en dos tomas (mañana y noche) ycoincidiendo con la ingesta de alimentos. Los comprimidos no se deben romper ni triturar. Dadoque la ribavirina se considera un potencial teratógeno, se debe tener precaución cuando semanipulen comprimidos rotos.

Posología

Copegus se utiliza en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exactay la duración del tratamiento dependen del tipo de interferón utilizado.

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtenerinformación específica sobre la posología y duración del tratamiento.

Posología en combinación con peginterferón alfa-2a:

Dosis a administrarLa dosis recomendada de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a solución inyectabledepende del genotipo viral y del peso corporal del paciente (ver Tabla 1).

Duración del tratamientoLa duración del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a depende del genotipo viral. Lospacientes infectados con genotipos del VHC 1, independientemente de la carga viral, debenrecibir 48 semanas de tratamiento.Los pacientes infectados con genotipos del VHC 2/3, independientemente de la carga viral, debenrecibir 24 semanas de tratamiento (ver Tabla 1).

Tabla 1. Recomendaciones posológicas para Copegus en combinación con peginterferón alfa-2apara pacientes con VHC.Genotipo Dosis diaria de Duración del Número de comprimidos de 200Genotipo 1 <75 kg = 1000 mg 48 semanas 5 (2 por la mañana, 3 por la noche)Genotipo 2/3 800 mg 24 semanas 4 (2 por la mañana, 2 por la noche)

En general los pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los datosde un estudio limitado (N=66) sugieren la misma posología que para el genotipo 1. Para decidir laduración del tratamiento se debe considerar la presencia de factores adicionales. También se debeconsiderar esta posología, para pacientes infectados con el genotipo 5 ó 6.Coinfección VIH-VHCLa dosis recomendada de Copegus en combinación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2auna vez a la semana, es 800 miligramos diarios durante 48 semanas, independientemente delgenotipo. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de la terapia en combinación con dosis deribavirina superiores a 800 miligramos diarios o una duración de tratamiento inferior a 48semanas.

Predicción de la respuesta y de la falta de respuestaLa respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viralde 2 log o niveles indetectables de ARN del VHC ha mostrado ser predictiva para una respuestasostenida (ver Tabla 2)

Tabla 2. Valor Predictivo de la Respuesta Virológica al Régimen de Dosis Recomendado enTratamiento Combinado de Copegus con peginterferón en la semana 12

Genotipo Negativo PositivoGenotipo 1(N= 569)Genotipo 2 y 3(N=96)

Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHCtras haber sido tratados con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en combinación con ribavirina(100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivosdel 45% (50/110) y 70% (59/84) en pacientes coinfectados con VIH-VHC con genotipo 1 ygenotipos 2/3, que recibieron tratamiento combinado.Posología en combinación con interferón alfa-2a:

Dosis a administrarLa dosis recomendada de Copegus en combinación con interferón alfa-2a solución inyectabledepende del peso corporal del paciente (ver Tabla 3).

Duración del tratamiento:Los pacientes deben ser tratados con la terapia de combinación con interferón alfa-2a durante, almenos, seis meses.Los pacientes con genotipo 1 del VHC deben recibir el tratamiento de combinación durante 48semanas.

En los pacientes infectados con otros genotipos del VHC, la decisión de ampliar el tratamiento a48 semanas debe estar basado en factores pronósticos (tales como carga viral basal elevada, sexomasculino, edad > 40 años y evidencia de fibrosis en puente).

Tabla 3. Recomendaciones posológicas para Copegus en combinación con Interferón alfa-2aPeso del paciente Dosis diaria de Duración del tratamiento(kg) Copegus<75 1000 mg 24 ó 48 semanas 5 (2 por la mañana, 3 por la noche)75

Ajuste de dosis ante reacciones adversas

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtenerinformación adicional sobre el ajuste de dosis e interrupción del tratamiento con cualquiera deestos productos.

Si se produjeran reacciones adversas graves o alteraciones de laboratorio durante el tratamientocon Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se deben modificar las dosis de cadaproducto, hasta que cedan las reacciones adversas. Se han desarrollado normas para lamodificación de la dosis en los ensayos clínicos (véase la Tabla 4: Normas de modificación de ladosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento).

Si la intolerancia persiste tras el ajuste de la dosis, puede ser necesario interrumpir el tratamientocon Copegus o ambos: Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.Tabla 4: Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida altratamientoValores de laboratorioHemoglobina en <10 g/dl <8.5 g/dlpacientes sin historia decardiopatíaHemoglobina en disminución de la hemoglobina >2 g/dl durante <12 g/dl tras 4 semanaspacientes con historia de cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento de reducción de la dosiscardiopatía estable (reducción permanente de la dosis)* Los pacientes cuya dosis de Copegus se reduzca a 600 mg diarios recibirán un comprimido de 200 mg porla mañana y dos comprimidos de 200 mg por la noche.

* * Si la alteración revierte, Copegus puede reiniciarse a una dosis de 600 mg diarios, e incrementarseposteriormente a 800 mg diarios según el criterio del médico responsable. Sin embargo, no se recomiendandosis más altas.

Poblaciones especiales

Uso en pacientes con alteración de la función renal: En estos pacientes la pauta posológicarecomendada de ribavirina (ajustada en función de un peso corporal de 75 kg) da lugar a unincremento de los niveles plasmáticos de la misma. No hay datos suficientes sobre la seguridad yla eficacia de ribavirina en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina< 50 ml/min, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, para apoyarrecomendaciones sobre el ajuste de dosis. Por lo tanto, la ribavirina sólo se debe usar en estospacientes si se considera esencial. El tratamiento se debe iniciar (o continuar si el daño renal sedesarrolla durante el tratamiento) con extrema precaución y vigilando estrechamente lasconcentraciones de hemoglobina, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunasa lo largo del periodo de tratamiento. (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo y véase 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: Dado que no se han observado cambiosen la farmacocinética de la ribavirina en caso de alteración de la función hepática (véase 5.2Propiedades farmacocinéticas), no se precisa ajuste de la dosis de Copegus en estos pacientes.El uso de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicado en pacientes con cirrosisdescompensada y otras formas de disfunción hepática grave.

Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: La farmacocinética de la ribavirina no pareceverse afectada por la edad de forma relevante. Sin embargo, al igual que en los pacientes másjóvenes, antes de la administración de Copegus debe evaluarse la función renal.

Uso en pacientes menores de 18 años de edad: La seguridad y la eficacia de ribavirina encombinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a en estos pacientes no se ha evaluado.No se recomienda el tratamiento con Copegus en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Se debe consultar la información sobre prescripción de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2apara mayor información sobre contraindicaciones relacionadas con cualquiera de estos productos.- hipersensibilidad a la ribavirina o a alguno de los excipientes.- mujeres embarazadas (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). No sedebe iniciar el tratamiento con Copegus hasta que se haya obtenido un resultado negativo enun test de embarazo, realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento.- mujeres en periodo de lactancia (véase 4.6 Embarazo y lactancia)- historia de enfermedad cardiaca grave preexistente, incluida la cardiopatía inestable o nocontrolada, en los seis meses anteriores.- disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada.- hemoglobinopatías (ej. talasemia, anemia de células falciformes)- está contraindicado iniciar el tratamiento con peginterferón alfa-2a en pacientes VIH-VHCcon cirrosis y un índice Child-Pugh 6 (Para calcular el índice Child-Pugh, por favorconsultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe consultar la Ficha Técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para mayorinformación sobre Advertencias y precauciones especiales de empleo relacionadas con cada unode estos productos.

A todos los pacientes de los estudios de hepatitis C crónica se les había realizado una biopsiaantes de la inclusión, pero en determinados casos (es decir, en pacientes con el genotipo vírico 2 ó3) puede iniciarse el tratamiento sin confirmación histológica. Consúltense las directrices actualespara determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre comomedia a una velocidad más lenta que en los pacientes con niveles elevados de transaminasas. Estose debería considerar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad,manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión detratar o no.

En ensayos clínicos en los que se ha utilizado ribavirina en monoterapia no se ha demostradoeficacia, por lo que Copegus no debe emplearse solo.

Riesgo teratogénico: Véase 4.6 Embarazo y lactanciaAntes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar al/la paciente de formacomprensible sobre el riesgo teratogénico de la ribavirina, la necesidad de utilizar medidasanticonceptivas efectivas y continuas, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos fallen ylas posibles consecuencias si el embarazo ocurriera durante el tratamiento con ribavirina.

Carcinogenicidad: En algunos ensayos de genotoxicidad, tanto in vivo como in vitro, se hademostrado que la ribavirina es mutagénica. No se puede excluir un efecto carcinogénicopotencial de la ribavirina (véase 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Hemólisis y sistema Cardiovascular: Se ha observado una disminución de los niveles dehemoglobina a <10 g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados con 1000/1200 miligramos deCopegus durante 48 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de lospacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 mg de Copegus conpeginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentaron una disminución enlos niveles de hemoglobina a <10 g/dl. El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la poblaciónfemenina. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada aCopegus puede dar lugar a un deterioro de la función cardiaca, o a una exacerbación de lossíntomas de enfermedad coronaria, o a ambos. Por tanto, Copegus se debe administrar conprecaución en los pacientes con enfermedad cardiaca preexistente. Se debe evaluar la funcióncardiaca antes de iniciar el tratamiento y vigilarla estrechamente durante el mismo; el tratamientose debe interrumpir en el caso de que aparezca cualquier signo de deterioro (véase 4.2 Posología ymétodo de administración). Los pacientes con historia de fallo cardíaco congestivo, infarto demiocardio y/o alteraciones arrítmicas previas o actuales deben ser estrechamente vigilados. Enaquellos pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la realización deelectrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardiacas(principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, peropueden precisar la suspensión del tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo,urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente laadministración de Copegus e instaurarse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneaspasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática: En los pacientes que muestren evidencia de descompensación hepática durantela terapia, se debería suspender el tratamiento de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Cuando el incremento en los niveles de ALT es progresivo yclínicamente significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompaña de un incremento dela bilirrubina directa, el tratamiento debería ser suspendido.

Alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (SNC):Pacientes que sufran de acontecimientos psiquiátricos graves:Si se considera necesario el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2aen pacientes que sufran o tengan historial de acontecimientos psiquiátricos graves, este solamentese debe iniciar tras haber asegurado un diagnóstico individualizado apropiado y un tratamientoterapéutico de la condición psiquiátrica.

Se han observado efectos graves sobre el SNC, especialmente depresión, ideación suicida ysuicidio, en algunos pacientes, durante el tratamiento de combinación de Copegus conpeginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Otros efectos sobre el SNC como comportamientoagresivo, confusión y alteraciones del estado mental se han observado con interferón alfa-2a. Silos pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del SNC, incluyendo depresión clínica, serecomienda que sean cuidadosamente monitorizados por el médico responsable. Si tales síntomasaparecen, el médico responsable debe tener en cuenta la gravedad potencial de estos efectossecundarios. Si los síntomas persisten o empeoran, se debe interrumpir el tratamiento conCopegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Alteración renal: La farmacocinética de la ribavirina está alterada en pacientes con disfunciónrenal, debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes (véase 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas). Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientesantes de iniciar el tratamiento con Copegus, preferiblemente estimando el aclaramiento decreatinina del paciente. En pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o con aclaramiento decreatinina <50 ml/minuto ya puede observarse un aumento apreciable en las concentracionesplasmáticas de ribavirina cuando se administra a las dosis recomendadas. No existen datossuficientes sobre la seguridad y la eficacia de Copegus en estos pacientes que permitan realizarrecomendaciones sobre ajustes de dosis. El tratamiento con Copegus se debe iniciar (o continuarsi el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) en tales pacientes, tanto si están sometidos ahemodiálisis como si no lo están, sólo cuando se considere esencial. Se requiere precauciónextrema. Las concentraciones de hemoglobina se deben vigilar de forma intensiva durante eltratamiento, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas (véase 4.2 Posologíay método de administración y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Coinfección VIH/VHC: Por favor consulte la ficha técnica de aquellos medicamentosantirretrovirales que se tomen de forma concomitante con tratamiento para VHC con el fin deconocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidadessolapadas con peginterferón alfa-2a, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientestratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia depancreatitis y/o acidosis láctica fue de 3% (12/398).Los pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con el VIH y que estén recibiendo TerapiaAntirretroviral Altamente Activa (TARGA) pueden tener un riesgo elevado de presentar efectosadversos graves (por ejemplo, acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también puedenpresentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan conCopegus en combinación con interferones. Las variables basales que pueden asociarse condescompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina séricaelevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetariodisminuido, y tratamiento con didanosina (ddI). Por ello se deberá tener precaución cuando seañada peginterferón alfa-2a y Copegus al tratamiento con TARGA (véase 4.5 Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento, y se deben dejar de tratar inmediatamente si progresan a unapuntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicasy de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo y diferencial, recuento de plaquetas,electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes.Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar eltratamiento con Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a son:

12 g/dl (mujeres); 13 g/dl (hombres)HemoglobinaPlaquetasRecuento de neutrófilos

En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad(N=51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/ µL. Por tanto, se debe garantizarla precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.

Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir deentonces, de manera periódica según aconseje la clínica.

En las mujeres en edad fértil se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmentedurante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo. Las parejas desexo femenino de pacientes varones se deben someter a un test de embarazo convencionalmensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la finalización del mismo.

Copegus puede dar lugar a un cuadro de hemólisis y con ello a un aumento del ácido úrico, por loque deberá controlarse la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota, especialmente enpacientes predispuestos.

MINISTERIO4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han realizado estudios de interacción de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a,interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina fueron similares cuando seadministró sola o concomitantemente con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a.

Debido a la larga semivida de la ribavirina existe la posibilidad de interacción en los 2 primerosmeses (5 semividas de ribavirina) tras la finalización del tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro utilizando preparaciones de microsomas hepáticos humanos yde rata señalan que la ribavirina no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450. Laribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no han arrojadoevidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el potencial parainteraccionar mediado por enzimas del citocromo P450 se considera mínimo.

Antiácidos: La biodisponibilidad de 600 miligramos de ribavirina disminuyó al administrarsejunto con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y dimeticona; el AUCtf disminuyó un14%. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a unenlentecimiento del tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no seconsidera clínicamente relevante.

Análogos de nucleósidos: La ribavirina demostró, in vitro, inhibir la fosforilación de lazidovudina y estavudina. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Sin embargo,estos hallazgos in vitro sugieren la posibilidad de que el uso concomitante de Copegus conzidovudina o estavudina de lugar a un aumento de la viremia plasmática del VIH. Enconsecuencia, en los pacientes sometidos a tratamiento con Copegus de manera concomitante concualquiera de estos dos agentes se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos delARN del VIH. Si los niveles del ARN del VIH aumentan, debe revisarse el empleo de Copegusconcomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa.

Didanosina (ddI): La ribavirina potenció el efecto antirretroviral de la didanosina (ddI) in vitro yen animales mediante un incremento en la formación del anabolito activo trifosfato (ddATP). Estaobservación plantea la posibilidad de que la administración concomitante de ribavirina y ddIpueda incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con ddI (como neuropatíaperiférica, pancreatitis, y esteatosis hepática con acidosis láctica). Aunque el significado clínicode estos hallazgos es desconocido, en un estudio en el que se administraron de formaconcomitante ribavirina y ddI a pacientes infectados por el VIH no se observaron reduccionesposteriores en la viremia ni un aumento de las reacciones adversas. La farmacocinética plasmáticade la ddI no se vio afectada de forma significativa por la administración concomitante deribavirina, aunque no se midió el ddATP intracelular.

Pacientes coinfectados VIH-VHCNo se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientescoinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas paraexaminar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). Noobstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. Laexposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administraciónconcomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a ladidanosina o sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5´-trifosfato) se ve incrementada in vitrocuando la didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se hancomunicado casos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica,pancreatitis, e hiperlacticemia sintomática /acidosis láctica.

4.6 Embarazo y lactancia

Datos preclínicos: En todas las especies animales sometidas a estudios adecuados se hademostrado que la ribavirina posee un importante potencial teratogénico y/o embriocida,manifestado incluso a dosis bastante más bajas que la dosis humana recomendada. Se hanevidenciado malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tractogastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con laelevación de la dosis de ribavirina. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Pacientes de sexo femenino: No se debe administrar Copegus a mujeres embarazadas (véase 4.3Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las pacientesdeberán tomar precauciones especiales para evitar el embarazo. . La terapia con Copegus nodeberá iniciarse hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo,realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Cualquier método de control de lanatalidad puede fallar. Por tanto, es especialmente importante que las mujeres en edad fértil y susparejas utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente, durante el tratamiento y los6 meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo deforma rutinaria mensualmente. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los 6meses siguientes a la interrupción del tratamiento, deberá advertirse a la paciente acerca delimportante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto.

Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: Deberá tenerse una especial precauciónpara evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando Copegus. Laribavirina se acumula en el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. Enlos estudios realizados en animales, la ribavirina produjo alteraciones del esperma a dosisinferiores a la dosis clínica. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma puede ejercersus conocidos efectos teratogénicos en el momento de la fertilización del óvulo. En consecuencia,se debe aconsejar a los pacientes varones y a sus parejas femeninas en edad fértil que utilicen 2métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento con Copegus y durante6 meses después de la finalización del mismo. Se debe realizar un test de embarazo antes decomenzar el tratamiento. Los varones cuyas parejas estén embarazadas deben ser instruidos parausar preservativos con el fin de minimizar la liberación de ribavirina a su pareja.

Lactancia: Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el potencial paracausar reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzarel tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Copegus sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante; sin embargo, el peginterferón alfa-2a o el interferón alfa-2a que se usan encombinación si podrían afectar a esta capacidad. Por tanto, debe advertirse a los pacientes quemuestren fatiga, somnolencia, o confusión durante el tratamiento que eviten la conducción o eluso de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIOSe debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtenerinformación sobre las reacciones adversas de cualquiera de estos productos.

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Copegus en combinación con 180microgramos de peginterferón alfa-2a fueron en su mayoría de una intensidad de leve a moderaday no necesitaron modificar la dosis ni discontinuar el tratamiento.

Pacientes coinfectados VIH-VHCEn pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de efectos adversos clínicos comunicados conpeginterferón alfa-2a, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellosobservados en pacientes monoinfectados con VHC. El tratamiento con peginterferón alfa-2a seasoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sinuna reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fuereversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de peginterferón alfa-2a notuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamientoo el seguimiento. Se dispone de pocos datos de seguridad (N= 31) en pacientes coinfectados conrecuento de células CD4+ <200/l. (ver ficha técnica de peginterferón alfa-2a).

Tabla 5 Resume el perfil de seguridad de los diferentes regimenes de dosis de Copegus encombinación con peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC y VIH-VHC.

Tabla 5 Seguridad del régimen de tratamiento de Copegus en combinación con Peginterferónalfa-2a para pacientes con VHC y VIH-VHC.Acontecimientos 3% 11% 17%adversos gravesAnemia 3% 15% 14%(hemoglobina < 10g/dl)Dosis modificada de 19% 39% 37%ribavirinaRetiradas prematuras 4% 10% 12%debidas aacontecimientosadversosRetiradas prematuras 1% 3% 3%debido a anomalías delaboratorio

La tabla 6 muestra los efectos indeseables más frecuentes, comunicados por 10% de lospacientes que recibieron tratamiento con Copegus y con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Los efectos adversos comunicados en pacientes que recibieron Copegus en combinación coninterferón alfa-2a son esencialmente los mismos que los comunicados para Copegus encombinación con peginterferón alfa-2a.

TABLA 6: Reacciones Adversas (Incidencia 10% en cualquier grupo de tratamiento) parapacientes VIH y VIH-VHC

(NR15961)

% % %Sistema corporal

Alteraciones metabólicas ynutricionalesAnorexia 20% 27% 23%Pérdida de peso 2% 7% 16%TABLA 6: Reacciones Adversas (Incidencia 10% en cualquier grupo de tratamiento) parapacientes VIH y VIH- VHCAlteraciones PsiquiátricasInsomnio 30% 32% 19%Irritabilidad 28% 24% 15%Depresión 17% 21% 22%Dificultad de concentración 8% 10% 2%

Alteraciones del sistema nerviosoCefalea 48% 47% 35%Mareos 13% 15% 7%

Alteraciones respiratorias, torácicas ymediastínicasDisnea 11% 13% 7%Tos 8% 13% 3%

Alteraciones gastrointestinalesNáuseas 29% 28% 24%Diarrea 15% 14% 16%Dolor abdominal 9% 10% 7%

Alteraciones de la piel y del tejidosubcutáneoAlopecia 25% 24% 10%Prurito 25% 21% 5%Dermatitis 15% 16% 1%Sequedad de piel 13% 12% 4%

Alteraciones musculoesqueléticas, deltejido conectivo y óseasMialgia 42% 38% 32%Artralgia 20% 22% 16%

Alteraciones generales y del lugar deadministración

Fatiga 45% 49% 40%Fiebre 37% 39% 41%Escalofríos 30% 25% 16%Astenia 18% 15% 26%Dolor 9% 10% 6%Reacciones en el lugar de inyección 10%

Los efectos indeseables de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a comunicados en <10% de los pacientes se describen en la tabla 7.

Tabla 7 Efectos adversos (Incidencia <10 %) comunicados para pacientes VIH y VIH-VHC.Sistema corporal Frecuentes Frecuentes Acontecimientos adversosInfecciones e Herpes simplex, infección Infecciones de la piel,infestaciones de las vías respiratorias infecciones del tractoTumores benignos y Tumor hepáticomalignosTrastornos del sistema Anemia, linfoadenopatía,linfático y sanguíneo trombocitopeniaTrastornos del sistema TPI, tiroiditis, psoriasis,inmunitario artritis reumatoide, lupusTrastornos endocrinos Hipotiroidismo, diabetesTrastornos Alteraciones del estado de Nerviosismo, disminución Ideación suicida, suicidio,psiquiátricos ánimo, alteraciones de la libido, agresividad reacción de ira.Trastornos del sistema Alteración de la memoria Alteraciones del gusto, Neuropatía periférica, comanervioso debilidad, parestesia,

MINISTERIOAlteraciones oculares Visión borrosa, oftalmitis, Úlcera corneal, retinopatía,

Alteraciones auditivas Vértigo, otalgiay laberínticasAlteraciones cardiacas Palpitaciones, edema Arritmia, taquicardiaAlteraciones vasculares Sofocos Hemorragia cerebral,Alteraciones Dolor de garganta, disnea Broncoconstricción,respiratorias, torácicas de esfuerzo, epistaxis, neumonitis intersticial cony mediastínicas nasofaringitis, congestión desenlace fatal, emboliaAlteraciones Vómitos, sequedad de Ulceración bucal, Úlcera péptica, hemorragiagastrointestinales boca, dispepsia. flatulencia, hemorragia digestiva, reacciónAlteraciones Insuficiencia hepática,hepatobiliares disfunción hepática,Alteraciones de la piel Rash, aumento de la Eczema, sudores Angioedemay del tejido subcutáneo sudoración nocturnos, psoriasis,Alteraciones Dolores de espalda Calambres musculares, Miositismusculoesqueléticas dolor de cuello, dolordel tejido conectivo y musculoesquelético,de los huesos dolores óseos, artritis,

Alteraciones del Impotenciasistema reproductor yde la mamaAlteraciones generales Malestar general, letargia,y condiciones en el dolor torácico, sofocos,lugar de administración sed, enfermedadLesiones y Sobredosisenvenenamientos

En muy raras ocasiones se ha asociado pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con el uso dealfa interferones incluido peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con Copegus.

En pacientes coinfectados tratados con terapia combinada de Copegus y peginterferón alfa-2a sehan comunicado otros efectos secundarios en 1% a 2% de los pacientes:hiperlacticemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, tinnitus, dolorfaringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia.

Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos de Copegus en combinación con peginterferónalfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los casos de anomalías en los valores de laboratorio semanejaron con modificaciones de dosis (véase 4.2 Posología y método de administración,Normas de modificación de la dosis). En el tratamiento combinado de peginterferón alfa-2a yCopegus hasta un 2% de los pacientes experimentaron un aumento de los niveles de ALT, quecondujeron a modificar la dosis o discontinuar el tratamiento.

La hemólisis es la toxicidad característica del tratamiento con ribavirina. Se observó unadisminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10g/dl en hasta el 13% de los pacientestratados durante 48 semanas con 1000/1200 miligramos de Copegus en combinación conpeginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a.Cuando se combinaron 800 miligramos de Copegus con peginterferón alfa-2a durante 24semanas, el 3% de los pacientes presentó una disminución en los niveles de hemoglobina pordebajo de 10 g/dl. No es de esperar que los pacientes necesiten interrumpir el tratamiento debido auna disminución aislada en los niveles de hemoglobina. En la mayoría de los casos, ladisminución de la hemoglobina ocurrió al principio del período de tratamiento y se estabilizó conun aumento compensatorio de reticulocitos.

La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (grado 1 de laOMS). Las anomalías de laboratorio de grado 2 de la OMS afectaron a la hemoglobina (4% depacientes), a los leucocitos (24% de pacientes) y a los trombocitos (2% de pacientes). Se observóneutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5x109/l) y grave (ANC:<0,5x109/l) en un 24% (216/887) y un 5% (41/887) de los pacientes que recibieron 1000/1200miligramos de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a durante 48 semanas.

En algunos pacientes tratados con Copegus usado en combinación con peginterferón alfa-2a ointerferón alfa-2a, se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirectadebidos a la hemólisis que volvieron a los niveles basales a las 4 semanas después de finalizar laterapia. En casos raros (2/755) esto se asoció con manifestación clínica (gota aguda).Anomalías de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHCAunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia,trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediantela modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente lainterrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajode 500 células/mm³ en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a enmonoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de lasplaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% de los pacientes que recibieronpeginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casosde anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con peginterferónalfa-2a en monoterapia o en combinación, respectivamente.

4.9 Sobredosis

MINISTERIOEn los ensayos clínicos no se han descrito casos de sobredosis con Copegus. Se ha observadohipocalcemia e hipomagnesemia en pacientes a los que se les administraron dosis mayores acuatro veces la dosis máxima recomendada,. En muchos de esos casos la ribavirina fueadministrada por vía intravenosa. La ribavirina no se elimina de forma efectiva mediantehemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, nucleósidos y nucleótidos (excluidos losinhibidores de la transcriptasa inversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción: La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos que ha demostradoactividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el que laribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a ejerce su efecto frente alVHC.

En los pacientes con hepatitis C que recibieron tratamiento con 180 microgramos de peginterferónalfa-2a los niveles de ARN del VHC decaen de una manera bifásica. La primera fase dedisminución ocurre de 24 a 36 horas después de la primera dosis de peginterferón alfa-2a, y esseguida por la segunda fase de disminución que continua durante las siguientes 4 a 16 semanas enpacientes que alcanzan una respuesta sostenida. Copegus no tuvo efectos significativos sobre lacinética viral inicial durante las primeras 4 a 6 semanas en pacientes tratados con la combinaciónde Copegus e interferón pegilado alfa-2a o interferón alfa.

En varios ensayos clínicos, se han investigado formulaciones orales de ribavirina en monoterapiacomo tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron quela ribavirina en monoterapia carece de efecto sobre la eliminación del virus de la hepatitis C(ARN-VHC) y no mejora la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses deseguimiento.

Resultados de los ensayos clínicos

Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a

Predicción de la respuestaConsúltese la tabla 2 en el apartado 4.2 Posología y forma de administración.

Resultados de los estudios

La eficacia y la seguridad de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a fueronestablecidas en dos ensayos pivotales (NV15801+NV15942), que incluyeron un total de 2405pacientes. La población del ensayo comprende pacientes no tratados previamente con interferón(pacientes näive) con HCC confirmada por niveles séricos detectables de ARN del VHC, niveleselevados de ALT, y biopsia hepática con infección de hepatitis C crónica. En el estudio NR15961,se incluyeron solamente pacientes coinfectados con VIH-VHC (ver Tabla 10). Estos pacientestenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio de células T-CD4 fue de alrededor de500 células/µl.

El ensayo NV15801 (1121 pacientes tratados) comparó la eficacia en 48 semanas de tratamientocon peginterferón alfa-2a (180 mcg una vez a la semana) y Copegus (1000/1200 mg diarios) conpeginterferón alfa-2a en monoterapia o la terapia combinada con interferón alfa-2b y ribavirina.La combinación de peginterferón alfa-2a y Copegus fue significativamente más eficaz quecualquiera de las combinaciones de interferón alfa-2b y ribavirina o peginterferón alfa-2a enmonoterapia.

El ensayo NV15942 (1284 pacientes tratados) comparó la eficacia de 2 ciclos de tratamiento (24semanas con 48 semanas) y dos dosis de Copegus (800 mg con 1000/1200 mg)

Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientesmonoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC consultar las Tablas 8, 9 y 10,respectivamente. La respuesta virológica se definió como ARN del VHC indetectable medidomediante el test COBAS AMPLICORTM HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/mlequivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y respuesta sostenida como una muestra negativaaproximadamente 6 meses tras el fin del tratamiento.

Tabla 8 Respuesta virológica en el resto de la a población (incluyendo pacientes cirróticos y nocirróticos)

Ensayo NV15942 Ensayo NV15801

Copegus Copegus Ribavirina

(N=436) (N=453) (N=444)Respuesta alfinal deltratamiento

Respuestasostenida global

*95% CI difference: 3% to 16% p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.003

Las respuestas virológicas de pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a en terapiacombinada, en relación al genotipo y la carga viral se resumen en las Tablas 9 y 10 para pacientesmonoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC, respectivamente.. Losresultados del estudio NV15942 proporciona justificación para los regimenes de tratamientorecomendado basados en el genotipo (ver tabla 1).

Las diferencias entre los regimenes de tratamiento no fueron influenciados, en general, por lacarga viral o presencia/ausencia de cirrosis; por lo tanto los tratamientos recomendados para losgenotipos 1,2 ó 3 son independientes de estas características basales.

MINISTERIOTabla 9. Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga viral tras la terapia combinada deCopegus y peginterferón alfa-2aCopegus Copegus Copegus Copegus Copegus Ribavirina800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg

y y y y y ePEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN Interferón180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 3 MUI

24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas

29% (29/101) 42% (49/118) 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)Genotipo 1

Carga viral 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94)baja

Carga viralalta 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189)

84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)Genotipo 2/3

Carga viral 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52)baja

Carga viralalta 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93)

0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11)Genotipo 4

*Copegus 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas vs Copegus 800 mg +peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas: ODDS RATIO (95%CI)= 1.52 (1.07 a 2.17) P-value(stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.020.Copegus 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 48 semanas vs. Copegus 1000/1200mg + peginterferón alfa-2a 180 mcg, 24 semanas: ODDS RATIO (95%CI)= 2.12 (1.30 a 3.46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.002

Pacientes con virus de la hepatitis C con niveles normales de transaminasasEn el estudio NR16071, se randomizaron pacientes con virus de la hepatitis C y con valoresnormales de transaminasas, para recibir 180 microgramos/semana de peginterferón alfa-2a conuna dosis de 800 miligramos/día de Copegus durante 24 ó 48 semanas seguido de un periodo deseguimiento libre de tratamiento de 24 semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datosde respuesta virológica sostenida notificados en los brazos de tratamiento de este estudio fueronsimilares a los brazos de tratamiento correspondiente del estudio NV15942.

Pacientes coinfectados con VIH-VHCTabla 10: Respuesta Virológica Sostenida basada en el Genotipo y la Carga Viral despuésdel tratamiento combinado de Copegus con peginterferón alfa-2a en pacientes coinfectadoscon VIH-VHCTodos los pacientes

7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)Genotipo 1Carga viral baja 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)Carga viral alta 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)

20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)Genotipo 2-3Carga viral baja 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)Carga viral alta 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)

* Peginterferon alfa-2a 180mcg Copegus 800mg vs. Interferón alfa-2a 3MUI ribavirina 800 mg: Odds Ratio (95% CI) =5,40 (3,42 a 8,54), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001* Peginterferon alfa-2a 180 mcg Copegus 800mg vs. peginterferon alfa-2a 180g: Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (1,93 a4,32), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001* Interferón alfa-2a 3MUI Copegus 800mg vs. peginterferon alfa-2a 180mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 a0,85), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2aLa eficacia terapéutica de interferón alfa-2a sólo y en combinación con ribavirina oral, secomparó en ensayos clínicos en pacientes naïve (no tratados previamente) y en pacientes enrecaída con una hepatitis C crónica documentada virológica, bioquímica e histológicamente. Seismeses después de finalizar el tratamiento, se evaluó la respuesta bioquímica y virológica sostenidaasí como la mejora histológica.

En los pacientes en recaída (M23136; N=99), se observó un aumento de 10 veces (del 4% al 43%;p<0,01), estadísticamente significativo, en la respuesta sostenida virológica y bioquímica. Elperfil favorable de la terapia de combinación se reflejó también en las tasas de respuesta relativasen función del genotipo del VHC o a de la carga viral basal. La tasa de respuesta sostenida en elbrazo de la combinación en pacientes con genotipo-1 del VHC fue del 28% vs. 0% en lamonoterapia con interferón; en aquellos con genotipo no-1 la tasa de respuesta fue del 58% vs.8%, respectivamente. Además, la mejoría histológica favoreció a la terapia de combinación. En unpequeño estudio publicado en el que se administró interferón alfa-2a (3 MUI 3 veces a la semana)con ribavirina a pacientes no tratados (N=40), se notificaron resultados favorables de apoyo(monoterapia vs combinación; 6% vs 48%, p<0.04).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única de Copegus(mediana de Tmax = 1-2 horas). La semivida media de la fase terminal de eliminación de ribavirinatras dosis únicas de Copegus oscila entre 140 a 160 horas. Datos de la literatura sobre ribavirina,indican que su absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10% de una dosisradiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45-65 %, loque aparentemente se debe, a la existencia de metabolismo de primer paso. Tras dosis únicas de200-1200 miligramos existe una relación lineal entre la dosis y el AUCtf . El aclaramiento oralaparente medio de ribavirina tras dosis únicas de 600 miligramos de Copegus oscila desde 22 a 29litros/hora. Tras la administración de Copegus el volumen de distribución es de unos 4500 litros.La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Tras la administración de dosis orales únicas de Copegus, se ha observado una elevadavariabilidad en la farmacocinética inter e intraindividual de la ribavirina (variabilidadintraindividual de 25% tanto en el AUC como en la Cmax), que puede deberse al ampliometabolismo de primer paso y a su distribución dentro y fuera del compartimento vascular.

El estudio más completo sobre el transporte de la ribavirina en los compartimentos no plasmáticosse ha realizado en los hematíes, identificándose que tiene lugar fundamentalmente a través de untransportador de nucleósidos equilibrador de tipo es. Este tipo de transportador se encuentrapresente virtualmente en todos los tipos celulares y podría ser la causa del elevado volumen dedistribución de la ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangrecompleta: plasma es de aproximadamente 60:1, encontrándose el exceso de ribavirina en sangrecompleta en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.

La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía dedegradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolitotriazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y ácido triazolcarboxílico se excretan por vía renal.

En base a los datos de la literatura, tras administración repetida, la ribavirina se acumulaampliamente en el plasma, siendo la relación del AUC12h 6 veces mayor tras dosis múltiples quetras dosis únicas. Tras la administración oral de 600 miligramos dos veces al día, el estadoestacionario se alcanzó en unas 4 semanas, obteniéndose una concentración plasmática media enestado estacionario de unos 2200 ng/ml. Tras interrumpir el tratamiento la semivida fue deaproximadamente 300 horas, reflejando probablemente una lenta eliminación desde loscompartimentos no plasmáticos.

Efecto de los alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única de 600 miligramos deCopegus aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas. Los parámetros deexposición de la ribavirina de AUC(0-192h) y Cmax aumentaron en un 42 % y 66%, respectivamente,cuando Copegus se tomó con un desayuno rico en grasas comparado con cuando se tomó enayunas. Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. Laexposición de ribavirina tras dosis múltiples cuando se administró con alimentos fue comparableen pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y Copegus e interferón alfa-2b y ribavirina. Conel fin de alcanzar concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomarribavirina con alimentos.

Función renal: En pacientes con disfunción renal la administración de dosis únicas de ribavirinaprodujo una alteración de la farmacocinética (aumento del AUCtf y de la Cmax) en comparacióncon los sujetos control cuyo aclaramiento de creatinina era mayor de 90 ml/minuto. Elaclaramiento de ribavirina está sustancialmente reducido en pacientes con creatinina sérica >2mg/dl o aclaramiento de creatinina <50 ml/min. Hay datos insuficientes sobre la seguridad yeficacia de ribavirina en tales pacientes para apoyar recomendaciones para el ajuste de dosis. Lasconcentraciones plasmáticas de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras lahemodiálisis.

Función hepática: La farmacocinética de la ribavirina tras dosis únicas es similar en los pacientescon disfunción hepática leve, moderada o grave (clasificación de Child-Pugh A, B o C) y en loscontroles sanos.Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: No se han efectuado evaluacionesfarmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio publicadode farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina; elfactor determinante fue la función renal.

Pacientes menores de 18 años de edad: No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas dela ribavirina en pacientes menores de 18 años de edad. Copegus en combinación conpeginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a solamente está indicado para el tratamiento de lahepatitis C crónica en los pacientes de 18 ó más años de edad.

Farmacocinética poblacional: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional utilizando losvalores de concentración plasmática obtenidos de cinco ensayos clínicos. Mientras que el pesocorporal y la raza resultaron ser covariables estadísticamente significativas en el modelo deaclaramiento, sólo el efecto del peso corporal resultó clínicamente significativo. El aclaramientose incrementó en función del peso corporal y se calculó que variaba de 17,7 a 24,8 l/h en un rangode peso de 44 a 155 Kg. El aclaramiento de creatinina (de un nivel tan bajo como 34 ml/min) noafectó al aclaramiento de ribavirina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todas las especies animales en las que se han realizado estudios apropiados, la ribavirina esembriotóxica y/o teratogénica a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se hanevidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tractogastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con laelevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Los eritrocitos constituyen la diana principal de la toxicidad ocasionada por la ribavirina en losestudios en animales, incluyendo estudios en perros y monos. Se produce anemia poco despuésdel comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste. La anemia hipoplásica sólose observó en el estudio subcrónico en ratas a dosis altas de 160 miligramos/kg/día.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ribavirina en roedores y perros y transitoriamenteen monos a los que se administró ribavirina en el estudio subcrónico se observaron recuentosreducidos de leucocitos y/o linfocitos. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratasmostraron depleción tímica linfoide y/o depleción de áreas timo-dependientes del bazo (láminalinfoide periarteriolar, pulpa blanca) y de los ganglios linfáticos mesentéricos. Tras laadministración de dosis repetidas de ribavirina a perros, se observó aumento de ladilatación/necrosis de las criptas intestinales del duodeno, así como inflamación crónica delintestino delgado y ulceración del íleon.

En los estudios a dosis repetidas en ratón para investigar efectos testiculares y sobre el espermainducidos por la ribavirina se produjeron alteraciones del esperma a dosis por debajo de las dosisterapéuticas. Una vez finalizado el tratamiento se observó que la toxicidad testicular inducida porla ribavirina desaparecía prácticamente en su totalidad en uno o dos ciclos de espermatogénesis.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividadgenotóxica. La ribavirina fue activa en un Ensayo de Transformación in vitro y se observóactividad genotóxica en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Un ensayo letal dominante enratas fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a travésde los gametos masculinos. La ribavirina es un posible carcinógeno humano.La administración de ribavirina y peginterferón alfa-2a en combinación no produjo ningunatoxicidad inesperada en monos. La principal alteración relacionada con el tratamiento fue unaanemia de grado leve a moderado reversible, de gravedad superior a la producida por cadaprincipio activo por separado.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Almidón pregelatinizadoAlmidón glicolato sódicoCelulosa microcristalinaAlmidón de maízEstearato magnésico

Cubierta pelicular:HidroxipropilmetilcelulosaTalcoDióxido de titanio [E 171]Oxido de hierro amarillo [E 172]Oxido de hierro rojo [E 172]Etilcelulosa en dispersión acuosaTriacetina.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Copegus se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca depolipropileno a prueba de niños, conteniendo 28, 42, 112 ó 168 comprimidos. Es posible que notodos los envases estén comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Sin requerimientos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ROCHE FARMA, S.A.C/ Eucalipto, nº 3328016 Madrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.096

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

2 de diciembre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO:

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