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COROTROPE solucion inyectable, 10 ampollas de 20 ml

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

COROTROPE®, 1 mg/ml, solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla (1 ml) de solución inyectable contiene:Milrinona (D.O.E.) lactato ................................................................... 1 mgLista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución estéril de lactato de milrinona como ingrediente activo, en ampollas de 10 ml para laadministración intravenosa.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

COROTROPE®, está indicado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíacacongestiva aguda.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con lactato de milrinona deberá iniciarse con una dosis de ataque seguida de unaperfusión contínua (dosis de mantenimiento), de acuerdo con las siguientes pautas:

Dosis de ataque: 50 g/kg, administrados lentamente a lo largo de diez minutos.

Dosis de mantenimiento: 0,375 a 0,75 g/kg/min. La tasa de perfusión se ajustará de acuerdocon la respuesta clínica y hemodinámica del paciente.No exceder la dosis máxima de 1,13 mg/kg/día.

Dosis ajustadas en pacientes con insuficiencia renal: resultados obtenidos en pacientes coninsuficiencia renal grave, pero sin insuficiencia cardíaca, han demostrado que la presencia deinsuficiencia renal aumenta significativamente la vida media de eliminación terminal demilrinona.

La dosis de ataque no se modificará, pero se realizarán necesariamente disminuciones en la tasade perfusión de acuerdo con la siguiente tabla:

Aclaramiento de creatinina(ml/min/1,73 m2 )

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sidomantenidos con perfusiones de lactato de milrinona hasta un máximo de 5 días.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la milrinona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.4.1. AdvertenciasEn pacientes con valvulopatía obstructiva severa aórtica o pulmonar o con estenosis aórticasubvalvular hipertrófica, milrinona no debe ser una alternativa a la intervención quirúrgica de laobstrucción. Al igual que otros agentes inotrópicos, puede agravar la obstrucción del tracto desalida en la estenosis subvalvular aórtica hipertrófica.

El uso de agentes inotrópicos como la milrinona durante la fase aguda del infarto de miocardiopuede llevar a un aumento indeseado del consumo minuto de oxígeno (MVO2).Aunque el lactato de milrinona no haya aumentado el MVO2 en pacientes con insuficienciacardíaca crónica, el uso de lactato de milrinona inyectable durante la fase aguda de infarto demiocardio deberá realizarse con precaución.

Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia del lactato de milrinona en niños. Portanto, el lactato de milrinona deberá usarse sólamente cuando los posibles beneficios del mismosean mayores a los posibles riesgos del fármaco.

4.4.2. Precauciones especiales de empleoEn pacientes que muestren importantes descensos de la presión arterial durante el tratamiento conmilrinona, deberá interrumpirse su administración hasta que la presión se restablezca a valoresnormales; posteriormente se reanudará la perfusión con una tasa de perfusión menor, si seconsidera necesario.

En pacientes de alto riesgo tratados, se han observado arritmias ventriculares y supraventriculares.En algunos pacientes, con la administración de lactato de milrinona se ha observado un aumentode extrasístoles ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular no sostenida.

Por el propio riesgo de aparición de arritmias en la insuficiencia cardíaca, que puede verseaumentado por el uso de un fármaco o de combinaciones de ellos, los pacientes que recibanlactato de milrinona deberán ser monitorizados durante la perfusión.

En pacientes con flutter o fibrilación auricular, el lactato de milrinona puede aumentar la funciónventricular (respuesta ventricular). En estos pacientes debe considerarse una digitalización previao bien tratamiento con otros agentes para prolongar el tiempo de conducción aurículo- ventricular.

Si se sospecha que han recibido un tratamiento diurético enérgico previo que ha disminuídosignificativamente la presión de llenado ventricular (retorno venoso), el lactato de milrinonadeberá ser administrado cuidadosamente mientras se monitoriza la presión arterial sistémica, lafrecuencia cardíaca y se observará la sintomatología del paciente.

El equilibrio hidroelectrolítico y la creatinina sérica deberán ser monitorizados cuidadosamentedurante el tratamiento con milrinona. El incremento del rendimiento cardíaco puede mejorar ladiuresis que requerirá una disminución de la dosis del diurético.

En caso de pérdida de potasio por efecto de una diuresis excesiva, puede inducir una arritmia enpacientes digitalizados. Por tanto, la hipopotasemia deberá ser corregida con un suplemento depotasio durante y después del tratamiento con lactato de milrinona.

No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre la perfusión de milrinona para un periodo detiempo mayor a 48 horas. Se han notificado casos de reacciones adversas en el lugar de laperfusión para tratamientos intravenosos de milrinona (ver apartado Reacciones Adversas). Portanto, para evitar posible extravasación, se debe de controlar cuidadosamente el lugar de laperfusión.

Ancianos: no hay recomendaciones especiales para este grupo de pacientes.No se ha observado ningún efecto adverso relacionado con la edad del paciente. Estudiosfarmacocinéticos controlados no han revelado ningún efecto relacionado con la edad del pacienteacerca de la distribución y eliminación de la milrinona.

En pacientes con insuficiencia renal grave se deberá reajustar la dosis. (Ver apartado. 4.2:"Posología y forma de administración").

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración vía intravenosa de lactato de milrinona junto con furosemida forma unprecipitado. Por consiguiente, furosemida o bumetanida no deberán administrarse vía intravenosaconcomitantemente con lactato de milrinona. Lactato de milrinona no deberá diluirse ensoluciones para perfusión intravenosa que contengan bicarbonato sódico.(Ver apartado 6.2: "Incompatibilidades").

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. El lactato de milrinonapodría usarse durante el embarazo solamente cuando el beneficio potencial del mismo justifiquelos posibles riesgos sobre el feto.

LactanciaNo se dispone de información suficiente que indique si el lactato de milrinona se excreta por lechematerna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentemente: 10%; frecuentemente: 1% < l0%; poco frecuentemente: 0,1% < 1%; raramente: 0,01% < 0,1%;muy raramente: < 0,01 %) y según la clasificación de órganos y sistemas, por orden decrecientede gravedad:

Cardiovasculares:· Frecuentes:· Actividad ventricular ectópica· Taquicardia ventricular sostenida o no sostenida· Arritmia supraventricular.· Hipotensión.· Raras:· Fibrilación ventricular.· Angina/ dolor torácico.· Muy raras: "Torsades de pointes."

La incidencia de arritmias ventriculares y supraventriculares no se han relacionado con la dosis oniveles plasmáticos de milrinona. Las arritmias graves que pueden amenazar la vida del pacientese asocian a menudo a ciertos factores subyacentes como: antecedentes de arritmias, alteracionesmetabólicas (p.ej.. hipopotasemia), niveles anormales de digoxina e inserción de catéter.

Hematológicas:· Raras: Trombocitopenia.

Generales y en el lugar de la administración:Reacciones en el lugar de la perfusión.· Muy raras: Shock anafiláctico.

Respiratorias:· Muy raras: Broncoespasmo.

Hepáticas:· Muy raras: Alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas.

Sistema Nervioso:· Frecuentes: Cefaleas, habitualmente de grado leve a moderado.· Muy raras: Temblor.

Cutáneas:· Muy raras: reacciones cutáneas como el rash cutáneo.

Metabólicas:· Muy raras: Hipopotasemia.

4.9 Sobredosis

Altas dosis de lactato de milrinona pueden producir hipotensión y arritmia cardíaca. En caso deproducirse, la administración de lactato de milrinona se suspenderá hasta que se estabilice lasituación del paciente.

No se conoce antídoto específico para el lactato de milrinona; en todo caso, se tomarán medidasde soporte de la función cardio-circulatoria.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: C01A, código ATC: C01CE02

Mecanismo de acciónLos estudios realizados en tejido miocárdico ailslado y tejidos vasculares han mostrado que ellactato de milrinona es un inotropo positivo y agente vasodilatador por acción directa.

En modelos experimentales de animales con insuficiencia cardíaca, la milrinona actúa comoagente inotropo positivo y vasodilatador, con una limitada actividad cronotrópica.

El principal mecanismo de acción de la milrinona es la inhibición específica de la isoenzima III dela fosfodiesterasa del AMPc, con una baja constante de Michaelis- Menten (Km), enzima tambiéninhibido por el GMPc (fracción III, PDE III, o CGI-PDE). Dicho enzima predomina en tejidomiocárdico y vascular.

El consecuente aumento de la concentración de AMPc dentro del miocito, lleva a una mayor dis-ponibilidad de calcio intracelular durante la sístole con una liberación rápida del mismo durante ladiástole; en tejido muscular liso vascular, llevará a una menor disponibilidad de calcio dentro dela célula con la consiguiente relajación del tejido vascular.

La milrinona no aumenta la afinidad por el calcio de las proteínas miofibrilares

La milrinona no interacciona con los receptores beta adrenérgicos y tampoco inhibe la actividadde la bomba sodio potasio ATP-asa (adenosín trifosfatasa) como hacen los glucósidos digitálicos.Su actividad inotrópica se conserva aun en presencia de concentraciones de dopamina o ouabaínacon actividad inotropa positiva.La milrinona potencia la actividad inotrópica de los agonistas beta adrenérgicos. Los efectosrelajantes vasculares de la milrinona se ven atenuados por la presencia de ouabaína.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Estudios fármacodinámicos realizados en pacientes con disfunción ventricular han demostrado elefecto directo sobre la contractibilidad, es decir, un efecto inotrópico positivo, así como un efectovasodilatador directo. Retirar los agentes simpáticomiméticos puede también contribuir a unmejor efecto vasodilatador generalizado en los pacientes tratados.

Ambos efectos, inotrópico y vasodilatador, se han observado en concentraciones plasmáticas demilrinona de 100 a 300 ng/ml.

En pacientes con función miocárdica deprimida, dosis de carga de lactato de milrinona producenrápidamente mejorías significativas en el gasto cardíaco, en la presión venosa capilar pulmonar ymejoría en las resistencias vasculares periféricas con, únicamente, pequeñas alteraciones en lafrecuencia cardíaca (aumento discreto) y en la presión arterial (descenso discreto). Las dosisadministradas variaron entre 12,5 y 125 g/kg administradas a una velocidad de 100 g/seg. Lamejoría de dichos parámetros hemodinámicos se produjeron sin incrementar el consumomiocárdico de oxígeno.

Milrinona disminuye las resistencias vasculares pulmonares.

Además de aumentar la contractibilidad miocárdica, la milrinona mejora la función diastólica tal ycomo se refleja en una mejoría de la relajación diastólica del ventrículo izquierdo.

GeneralesEn un ensayo clínico realizado en 189 pacientes con insuficiencia cardíaca, orientado a ladeterminación de la dosis terapéutica de lactato de milrinona, se administró primero como unadosis de carga seguida de una perfusión de mantenimiento, produjo ligeros aumentos iniciales enla fracción de eyección ventricular (FE%) en un 25%, 38% y 42% en dosis probadas de 37.5g/kg/ 0.375g/kg/min (n=26), 50g/kg / 0.5g/kg/min (n=95) y 75g/kg / 0.75g/kg/min (n=15),respectivamente.

La presión venosa capilar pulmonar disminuyó significativamente un 17%, 21% y 36%respectivamente, mientras que las resistencias vasculares sistémicas disminuyeronsignificativamente en un 17, 21 y 37% respectivamente. La dosis de mantenimiento de25g/kg/min resultó ineficaz (n=53 pacientes). La gran mayoría de pacientes mostraron unamejoría de la función hemodinámica a los 5 y 15 primeros minutos de iniciar el tratamiento.

La frecuencia cardíaca no se modificó en general (aumentos de un 3,3 y 10%, respectivamente).La presión arterial sistémica disminuyó aproximadamente hasta un máximo del 5% en las dosdosis menores probadas, y un 17% en la dosis más alta. Medicación concomitante incluída fuerondiuréticos y derivados digitálicos en la gran mayoría de los pacientes.

Los pacientes fueron controlados durante 48 horas (y un número menor se evaluó durante 72horas) y mostraron una mejoría de la función hemodinámica sin presentar disminución de larespuesta farmacológica (taquifilaxia).

La función hemodinámica se acompañó de una mejoría de la sintomatología clínica. Resultadosde dos ensayos clínicos adicionales realizados en 40 y 105 pacientes con insuficiencia cardíacacoincidieron con los resultados descritos anteriormente.

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes estudiados semantuvieron con perfusiones de lactato de milrinona hasta un máximo de 5 días.

El lactato de milrinona tiene un efecto favorable de la función hemodinámica en pacientesdigitalizados, sin provocar signos de intoxicación digitálica.

Cardiopatía isquémica· Crónica: en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a cardiopatía isquémica, el lactatode milrinona mejora la función ventricular izquierda sin inducir síntomas de cardiopatíaisquémica ni signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica.En un grupo de 20 pacientes con angina estable de tolerancia limitada al ejercicio sin hallarseen insuficiencia cardíaca, el lactato de milrinona no exacerbó la angina; la tolerancia alejercicio mejoró pero no se midió el efecto placebo asociado al fármaco.

· Aguda: en 101 pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca durante la fase aguda deinfarto de miocardio, el lactato de milrinona a dosis estándar mejoró la función cardíaca.No obstante, la administración de milrinona en la fase aguda de infarto de miocardio serealizará con precaución (Ver apartado 4.4.1. "Advertencias").

Cirugía cardiaca:En 99 pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca aguda en la fase postoperatoria de lacirugía cardíaca, el lactato de milrinona, a las mismas dosis establecidas como efectivas enpacientes no quirúrgicos, produjo aumentos importantemente significativos de la fracción deeyección, oscilando entre el 34% y 44% en 60 minutos, así como descensos de la presión capilarpulmonar enclavada y de las resistencias vasculares periféricas. Dichos cambios se observaron entodos los casos a lo largo de las 12 horas del tratamiento. La frecuencia cardíaca tendió aaumentar, la presión arterial tendió a disminuir, pero dichas modificaciones fueron ligeras y notuvieron significación clínica.

Resultados similares se obtuvieron en un ensayo clínico adicional con 60 pacientes quepresentaron un gasto cardíaco inadecuado tras una satisfactoria intervención de bypasscardiopulmonar.

En un ensayo clínico realizado a doble ciego, 30 pacientes con riesgo de insuficiencia tras bypasscardiopulmonar fueron randomizados en dos grupos: un grupo de 15 pacientes recibió milrinona yotro de igual número, placebo. Se les administró el tratamiento 15 minutos antes de practicarles elbypass cardiopulmonar. El grupo que recibió lactato de milrinona obtuvo un buen resultado tras elbypass cardiopulmonar, mientras que el grupo tratado con placebo requirió un tratamientoadicional para realizar el bypass con éxito.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras inyecciones intravenosas de 12,5 a 125 g/kg realizadas en pacientes con insuficienciacardíaca la milrinona presentó:- un volumen de distribución de 0,38 l/kg,- una vida media de eliminación de 2,3 horas y,- un aclaramiento de 0,13 l/kg/hora.

Tras perfusiones intravenosas de 0,20 a 0,70 g/kg/min en pacientes con insuficiencia cardíaca, lamilrinona presentó:- un volumen de distribución aproximadamente de 0,45 l/kg.- una vida media de eliminación de 2,6 horas y,- un aclaramiento de 0,14 l/kg/hora.Estos parámetros fármacocinéticos no fueron dosis-dependientes. El área bajo la curva deconcentración plasmática versus tiempo tras las inyecciones fue dosis-dependiente.

Se ha demostrado (por ultracentrifugación) que la milrinona se encuentra unida a proteínasplasmáticas en más de un 70% alcanzando concentraciones plasmáticas de 70 a 400 ng/ml.

La principal vía de eliminación de la milrinona es la vía urinaria.

La excreción por orina de la milrinona administrada por vía oral en humanos es, en un 83% enforma de milrinona (sin modificar) y en un 12% se elimina unida a su metabolito O -glucurónido de milrinona.

En sujetos sanos, la vía de eliminación urinaria es rápida, con una eliminación aproximadamentedel 60% en las dos primeras horas tras la administración de la dosis, y aproximadamente del 90%tras las 8 horas de la administración.

El valor del aclaramiento renal de la milrinona es aproximadamente de 0,3 l/min., indicativo desecreción renal activa.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesÁcido láctico, glucosa anhidra y agua para preparaciones inyectables.

6.2 IncompatibilidadesLa administración conjunta por vía intravenosa de lactato de milrinona y furosemida produce unareacción química de precipitación. Por tanto, furosemida o bumetanida no deberá administrarsepor vía intravenosa junto con el lactato de milrinona.El lactato de milrinona no se diluirá con soluciones que contengan bicarbonato sódico para laperfusión intravenosa.

6.3 Periodo de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar por debajo de 25ºC. No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteAmpolla de vidrio incoloro tipo I; líquido incoloro o amarillo pálido.6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónLos productos farmacológicos de administración intravenosa deben examinarse a la luz y nodeben utilizarse si se observa presencia de partículas o decoloración.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI-AVENTIS, S.A.C/ Josep Pla, 208019 - BARCELONA

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

58.849

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de autorización en España: 26 de noviembre de 1990.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOSeptiembre 2007

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