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COVERSYL 5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 100 comprimidos

LES LABORATOIRES SERVIER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

COVERSYL 5 mg, comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perindopril arginina.Cada comprimido recubierto con película contiene 3,395 mg de perindopril que se correspondencon 5 mg de perindopril arginina.

Excipientes: 72,58 mg de lactosa monohidratada.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película.Comprimido recubierto con película, de color verde claro, con forma de bastón, grabado conen una cara y ranura a ambos lados.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasHipertensión:Tratamiento de la hipertensiónInsuficiencia cardiaca:Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomáticaEnfermedad coronaria estable:Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardioy/o revascularización.

4.2 Posología y forma de administraciónSe recomienda tomar COVERSYL 5 mg comprimidos recubiertos con película, una vez al día,por la mañana, antes del desayuno.La dosis se ajustará según las características individuales de cada paciente (ver sección 4.4) y larespuesta de la presión arterial.Hipertensión:COVERSYL 5 mg se puede utilizar en monoterapia o combinado con otros grupos deantihipertensivos.

La posología inicial recomendada es de 5 mg, una vez al día, por la mañana.

Los pacientes con una activación intensa del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (enparticular, con hipertensión renovascular, depleción de sal o de volumen, descompensacióncardiaca o hipertensión grave) pueden experimentar una caída exagerada de la presión arterial conla primera dosis. Se recomienda administrar una dosis inicial de 2,5 mg a estos pacientes yemprender el tratamiento bajo la supervisión del facultativo.

La dosis se puede incrementar hasta 10 mg, una vez al día, al cabo de un mes de tratamiento.Tras iniciar el tratamiento con COVERSYL 5 mg puede aparecer hipotensión sintomática, sobretodo si el paciente recibe tratamiento concomitante con diuréticos. Por eso, se recomienda cautela,pues estos pacientes pueden presentar una pérdida de volumen o de sal.En la medida de lo posible, el diurético se suspenderá de 2 a 3 días antes de iniciar el tratamientocon COVERSYL 5 mg (ver sección 4.4).Si no se puede retirar el diurético, el tratamiento con COVERSYL se iniciará con una dosis de2,5 mg. Hay que vigilar la función renal y el potasio sérico. La posología posterior deCOVERSYL se ajustará de acuerdo con la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, sereanudará el tratamiento diurético.El tratamiento de los pacientes ancianos debe iniciarse con una dosis de 2,5 mg, que se puedeaumentar progresivamente hasta 5 mg al cabo de un mes y luego hasta 10 mg, si procede,dependiendo de la función renal (véase el cuadro más adelante).Insuficiencia cardiaca sintomática:Se recomienda iniciar el tratamiento con COVERSYL, asociado a un diurético no ahorrador depotasio, a la digoxina, a un betabloqueante, o a una combinación de todos ellos, bajo la vigilanciaestrecha del médico. Al principio, se recomienda administrar una dosis de 2,5 mg por la mañana,que se puede aumentar, después de 2 semanas, hasta 5 mg, una vez al día, si el enfermo lo tolera.El ajuste posológico se basará en la respuesta clínica de cada paciente.El tratamiento se emprenderá con una vigilancia especial (ver sección 4.4) en los pacientes coninsuficiencia cardiaca grave y en los considerados de alto riesgo (pacientes con insuficiencia renaly tendencia a los trastornos electrolíticos, pacientes en tratamiento simultáneo con diuréticos y/ocon vasodilatadores).Antes de comenzar el tratamiento con COVERSYL deben corregirse, en la medida de lo posible,las alteraciones de los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, es decir, aquellos condepleción salina, con hiponatremia o sin ella; con hipovolemia, o tratados simultáneamente condiuréticos de forma enérgica. Conviene vigilar de cerca la presión arterial, la función renal y elpotasio sérico, tanto antes como durante el tratamiento con COVERSYL 5 mg (ver sección 4.4).

Enfermedad coronaria estable:

El tratamiento con COVERSYL debe iniciarse a una dosis de 5 mg una vez al día durante dossemanas, después se incrementará a 10 mg una vez al día, dependiendo de la función renal ysiempre que la dosis de 5 mg sea bien tolerada. Los pacientes ancianos deben recibir 2,5 mg unavez al día durante una semana, después 5 mg una vez al día durante la semana siguiente, antes deincrementar la dosis hasta 10 mg una vez al día dependiendo de la función renal (ver tabla 1"Ajuste posológico en la insuficiencia renal"). La dosis se incrementará sólo si la dosis previa másbaja se tolera bien.

Ajuste posológico en la insuficiencia renal:La posología de los pacientes con insuficiencia renal se basará en el aclaramiento de creatinina,según se expone en el cuadro 1 siguiente:Cuadro 1: ajuste posológico en la insuficiencia renal

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis recomendadaClCR 60 5 mg al día30 < ClCR < 60 2,5 mg al día15 < ClCR < 30 2,5 mg en días alternosPacientes hemodializados *ClCR < 15 2,5 mg en el día de la diálisis* La depuración del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min. Los pacienteshemodializados deben ingerir la dosis después de la diálisis.Ajuste posológico en la insuficiencia hepática:Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ningún ajuste posológico (ver secciones 4.4y 5.2).Uso pediátrico:Se desconocen la eficacia y seguridad de uso en niños y adolescentes. Por eso, no se recomiendasu uso en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones· Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro IECA.· Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA.· Angioedema hereditario o idiopático.· Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enfermedad coronaria estable:Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pechoinestable (grave o no), se procederá a una cuidadosa valoración del beneficio/riesgo antes decontinuar con el tratamiento.Hipotensión:Los IECA pueden inducir una caída de la presión arterial. Los pacientes con hipertensión nocomplicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes condisminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en ladieta, la diálisis, la diarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de larenina (ver secciones 4.5 y 4.8). Se ha observado hipotensión sintomática entre los pacientes coninsuficiencia cardiaca sintomática, con insuficiencia renal asociada y sin ella. Esta complicaciónse da sobre todo entre los pacientes con los grados más intensos de insuficiencia cardiaca, que sereflejan en la administración de dosis altas de los diuréticos de asa, la hiponatremia o lainsuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste posológico se deben vigilarcuidadosamente cuando el paciente corre más riesgo de hipotensión sintomática (ver secciones 4.2y 4.8). Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica oenfermedad cerebrovascular, para quienes el descenso exagerado de la presión arterial podríaocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.Si ocurre hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administraruna infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9mg/ml (0.9%). La respuestahipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que de ordinario suelenaplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión delvolumen.COVERSYL 5 mg puede inducir un descenso adicional de la presión arterial de algunos pacientescon insuficiencia cardiaca congestiva que tienen una presión arterial normal o reducida. Este es unefecto previsible y no suele motivar la retirada del tratamiento. Si la hipotensión se tornasintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender COVERSYL 5 mg.Estenosis aórtica y mitral / miocardiopatía hipertrófica:

Como ocurre con otros IECA, COVERSYL 5 mg debe administrarse con prudencia a lospacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, porejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.Insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) hay que ajustar la dosisinicial de perindopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y, luego,en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La vigilancia sistemática del potasio y de lacreatinina forman parte de la práctica médica habitual en estos casos (ver sección 4.8).La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientes con insuficienciacardiaca sintomática puede mermar más aún la función renal. Se han descrito casos deinsuficiencia renal aguda, casi siempre reversible.Así mismo, se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en el suero que,de ordinario, revierten al retirar el tratamiento entre algunos pacientes con estenosis bilateral delas arterias renales o estenosis de la arteria renal de un riñón, tratados con IECA. Así sucede,sobre todo, entre pacientes con insuficiencia renal. Si hay hipertensión renovascular, el riesgo dehipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarsecon una estrecha vigilancia médica; se administrarán dosis bajas y se ajustará cuidadosamente laposología. Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores,conviene retirarlo y vigilar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento conCOVERSYL 5 mg.Algunos pacientes hipertensos sin antecedentes aparentes de enfermedad renal vascular hanmostrado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero, generalmente leves ypasajeras, sobre todo después de administrar COVERSYL 5 mg junto con un diurético. Estehecho afecta más a los pacientes con insuficiencia renal conocida. A veces, hay que reducir ladosis o suspender el diurético, COVERSYL 5 mg, o ambos.Hemodiálisis:

Se han descrito reacciones anafilactoides entre pacientes dializados con membranas de alto flujo ytratados al mismo tiempo con un IECA. En estos casos hay que sopesar el uso de una membranade diálisis diferente o de un agente antihipertensivo perteneciente a un grupo terapéuticodiferente.Trasplante de riñón:No se dispone de experiencia con respecto a la administración de COVERSYL 5 mg a lospacientes con un trasplante renal reciente.Hipersensibilidad y angioedema:Se han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua,glotis y laringe entre pacientes tratados con IECA, incluido COVERSYL 5 mg (ver sección 4.8).El angioedema puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento. En estas circunstancias, hayque retirar de inmediato COVERSYL 5 mg y emprender la vigilancia pertinente, que semantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. Cuando la tumefacción se limite a la cara ya los labios, el problema suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian lossíntomas.

MINISTERIOEl angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando se afectan la lengua,la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida untratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina o el mantenimiento dela permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente precisa una vigilancia médica estrecha hastaque los síntomas hayan remitido de forma completa y sostenida.Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECApresentan un mayor riesgo de angioedema con los IECA (ver sección 4.3).Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL):Excepcionalmente, pacientes tratados con IECA han presentado reacciones anafilactoidesgravísimas durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con el sulfato dedextrano. Estas reacciones se evitan suspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECAantes de cada aféresis.Reacciones anafilácticas durante la desensibilización:Los pacientes que reciben IECA durante el tratamiento desensibilizante (p. ej., veneno dehimenópteros) pueden sufrir reacciones anafilactoides. Estas reacciones se evitan si se suspendende forma temporal los IECA, pero reaparecen si se procede a una reexposición inadvertida.

Insuficiencia hepática:En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericia colestásica, queprogresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte. Se ignora el mecanismo deeste síndrome. Los pacientes que reciben IECA y presentan ictericia o elevaciones llamativas delas enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente(ver sección 4.8).Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia:Entre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia o agranulocitosis,trombocitopenia y anemia. La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renalnormal y sin ninguna complicación. El perindopril se debe utilizar con sumo cuidado si elpaciente presenta una enfermedad del colágeno vascular, recibe tratamiento coninmunosupresores, alopurinol o procainamida, o reúne una combinación de estos factores, sobretodo si sufre insuficiencia renal. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones gravesque, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando se administreperindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente el recuento leucocítico yadvertirles para que notifiquen cualquier signo de infección.Raza:Los IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que de otras razas.Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos efectivamente la presión lapresión arterial de las personas negras que la de las de otra raza, posiblemente por la mayorprevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa.Tos:Se ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA. De forma característica, la tos nosuele ser productiva sino pertinaz y remite tras suspender el tratamiento. La tos inducida por losIECA debe integrarse en el diagnóstico diferencial de la tos.Cirugía y anestesia:

MINISTERIOEntre los pacientes sometidos a cirugía mayor o a anestesia con preparados que inducenhipotensión, COVERSYL 5 mg puede bloquear la formación de angiotensina II debido a laliberación compensadora de renina. Hay que interrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía.Si ocurre hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.Hiperpotasemia:

Se han observado elevaciones del potasio sérico de algunos pacientes tratados con IECA, incluidoperindopril. Los pacientes con riesgo de hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal,diabetes mellitus no controlada o pacientes en tratamiento concomitante con diuréticosahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; lospacientes tratados con otros medicamentos asociados con un aumento del potasio sérico (p. ej.,heparina) también corren riesgo. Cuando se considere necesario el uso concomitante de lospreparados mencionados, se recomienda la vigilancia periódica del potasio sérico.Pacientes diabéticos:Durante el primer mes de tratamiento con un IECA hay que vigilar de cerca el control glucémicode los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina. (ver sección 4.5)Litio:No se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (ver sección 4.5).Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio:En general, no se aconseja combinar perindopril con diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).

Este medicamento contiene lactosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomareste medicamento.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónDiuréticos:Los pacientes tratados con diuréticos y, en particular, aquellos con disminución de la volemia odel contenido de sal, pueden experimentar un descenso excesivo de la presión arterial tras iniciarel tratamiento con un IECA. Esta posibilidad se puede reducir suspendiendo el diurético,aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas yprogresivas de perindopril.Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio:Pese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales, algunos pacientestratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (p.ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de lasal que contienen potasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo. Por eso, sedesaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (ver sección 4.4). Siestuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, se administraráncon prudencia y bajo vigilancia periódica del potasio sérico.Litio:Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio así comointoxicación durante la administración conjunta de litio más IECA. El uso concomitante de losdiuréticos tiazídicos puede acentuar el riesgo de la intoxicación por el litio y aumentar el riesgo,ya de por sí elevado, de intoxicación por litio como consecuencia de los IECA. Se desaconseja eluso de perindopril más litio, pero si hubiera necesidad de administrar esta asociación, se vigilaráncuidadosamente los valores séricos del litio (ver sección 4.4).Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis 3 g/día:La administración de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir el efecto antihipertensivo delos IECA. Además, los AINE y los IECA ejercen un efecto aditivo sobre el incremento delpotasio sérico y pueden deteriorar la función renal. De ordinario, estos efectos revierten. Rara vezse observa una insuficiencia renal aguda, sobre todo entre los pacientes con alteraciones de lafunción renal como los ancianos o los deshidratados.Antihipertensivos y vasodilatadores:El uso concomitante de estos preparados puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril.La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puedereducir todavía más la presión arterial.Antidiabéticos:En los estudios epidemiológicos se indica que la administración concomitante de IECA yantidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) puede aumentar el efecto hipoglucemiante, con elriesgo consiguiente de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable en las primeras semanas deltratamiento combinado y entre pacientes con insuficiencia renal.Antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicos:El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con losIECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).Simpaticomiméticos:Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes y nitratos:El perindopril se puede usar junto con el ácido acetilsalicílico (cuando se utilice comotrombolítico), los trombolíticos, los betabloqueantes y/o los nitratos.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazo:COVERSYL 5 mg comprimidos recubiertos con película no debe administrarse durante el primertrimestre del embarazo. Cuando se planifique o confirme un embarazo, se emprenderá cuantoantes el cambio a un tratamiento alternativo. No se han realizado estudios controlados con IECAen la especie humana, pero, con arreglo a la experiencia limitada de casos, no parece que laexposición durante el primer trimestre comporte ningún tipo de malformación, indicativa detoxicidad fetal humana, tal y como se describe a continuación.El perindopril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.La exposición humana prolongada a los IECA durante el segundo y el tercer trimestres inducetoxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificacióncraneal) y para los recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección5.3).Si ocurre una exposición al perindopril a partir del segundo trimestre del embarazo se aconsejauna verificación ecográfica de la función renal y del cráneo.Lactancia:Se desconoce si el perindopril se excreta con la leche humana. Por eso, no se recomienda el usode COVERSYL 5 mg comprimidos recubiertos con película por las madres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.A veces pueden aparecer mareos o cansancio, hechos que deben tomarse en consideración a lahora de conducir o de utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversasSe han descrito las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con perindopril;seguidamente se clasifican por orden de frecuencia:Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras(>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), incluidas las notificaciones aisladas.Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y del hematocrito,trombocitopenia, leucopenia y neutropenia, así como casos de agranulocitosis o pancitopenia.Entre los pacientes con carencia congénita de G-6PDH se han descrito casos muy raros de anemiahemolítica (ver sección 4.4).Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueñoTrastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefalea, mareos, vértigo, parestesiaMuy raros: confusiónTrastornos oculares:Frecuentes: alteraciones visualesTrastornos del oído y del laberinto:Frecuentes: acúfenosTrastornos vasculares:Frecuentes: hipotensión y efectos relacionados con la hipotensiónMuy raros: ictus posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de altoriesgo (ver sección 4.4)Trastornos cardiacos:

Muy raros: arritmia, angina de pecho e infarto de miocardio posiblemente secundario a unahipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: tos, disneaPoco frecuentes: broncospasmoMuy raros: neumonía eosinófila, rinitisTrastornos gastrointestinales:Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea, estreñimientoPoco frecuentes: sequedad de bocaMuy raros: pancreatitisTrastornos hepatobiliares:Muy raros: hepatitis citolítica o colestásica (ver sección 4.4).Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: erupción, pruritoPoco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe,urticaria (ver sección 4.4).Muy raros: eritema multiformeTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: calambres muscularesTrastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: insuficiencia renalMuy raros: insuficiencia renal agudaTrastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: impotenciaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: asteniaPoco frecuentes: sudoraciónExploraciones complementarias:A veces se producen aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina plasmática e hiperpotasemiaque revierten con la suspensión del tratamiento, sobre todo en presencia de insuficiencia renal,insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión renovascular. Rara vez se han encontradoelevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.

Ensayos clínicos:

Durante el periodo de aleatorización del estudio EUROPA, sólo se recogieron reacciones adversasgraves. Pocos pacientes experimentaron reacciones adversas graves: 16 (0,3%) de los 6122pacientes tratados con perindopril y 12 (0,2%) de los 6107 pacientes del grupo placebo. Entre lospacientes tratados con perindopril, se observó hipotensión en 6 pacientes, angiodema en 3pacientes y paro cardíaco repentino en 1 paciente. Un mayor número de pacientes tratados conperindopril 6,0% (n=366) abandonó el tratamiento debido a tos, hipotensión u otra intolerancia encomparación con el grupo placebo, 2,1% (n=129).

4.9 SobredosisSe dispone de datos limitados sobre la sobredosis humana. Los síntomas asociados con lasobredosis de IECA consisten en hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas,insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad ytos.El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la infusión intravenosa de una soluciónde cloruro sódico 9 mg/ml (0.9%). Si ocurre hipotensión, se colocará al paciente en posición deshock. Si se dispone de angiotensina II y de catecolaminas se pueden infundir por vía intravenosa.Para eliminar el perindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis. (ver sección4.4). La bradicardia rebelde al tratamiento exige la colocación de un marcapasos. Hay que vigilaren todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones decreatinina.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA, monofármacos.Código ATC: C09A A 04El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II(enzima conversora de la angiotensina, ECA). La enzima conversora, o cinasa, es unaexopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II ydescompone, asimismo, la sustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo. Lainhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta laactividad plasmática de la renina (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa deliberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva labradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales decalicreína-cinina (y, en consecuencia, del sistema de prostaglandinas). Es posible que estemecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y responda, en parte, de algunos efectossecundarios (p. ej., tos).El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros dos metabolitosno muestran inhibición in vitro de la ECA.Hipertensión:El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y grave; se observa undescenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presiónarterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico se eleva y no se modifica la frecuenciacardiaca.El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR)no suele modificarse.La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosisúnica y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.La presión arterial desciende con rapidez. Si el paciente responde, la normalización se obtieneantes de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia.La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana; mejora laelasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias.Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene un efectoaditivo de tipo sinérgico. La asociación de un IECA más una tiazida también reduce el riesgo dehipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.Insuficiencia cardiaca:Perindopril reduce el trabajo cardiaco al disminuir la precarga y la poscarga.Los estudios sobre pacientes con insuficiencia cardiaca han revelado lo siguiente:- descenso de las presiones de llenado de ambos ventrículos,- disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,- aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco.En los estudios comparativos, la administración inicial de 2,5 mg de perindopril arginina apacientes con insuficiencia cardiaca leve o moderada no comportó ningún descenso significativode la presión arterial, en comparación con un placebo.

Pacientes con enfermedad coronaria estable:

El estudio EUROPA es un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble-ciego,controlado con placebo con una duración de 4 años.Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes con edades superiores a 18 años fueronaleatorizados a 8 mg de perindopril terbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina)(n=6.110) o placebo (n=6.108).La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestacionesclínicas de insuficiencia cardiaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infartode miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió lamedicación de estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantesplaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueantes.El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidadcardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación. El tratamientocon 8 mg de perindopril terbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez aldía, consiguió una reducción absoluta significativa de 1,9% (reducción del riesgo relativo del20%, 95%IC [9,4; 28,6] ­ p<0,001) en la variable principal.En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó unareducción absoluta del 2,2%, en la variable principal en comparación con el placebo, que secorrespondió con una reducción del riesgo relativo del 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] ­ p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y su concentraciónmáxima se alcanza antes de 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.Perindopril es un profármaco. El veintisiete por ciento de la dosis administrada de perindoprilalcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo perindoprilato. Además delperidoprilato activo, perindopril genera 5 metabolitos, todos inactivos. La concentraciónplasmática máxima de perindoprilato se alcanza al cabo de 3 - 4 horas.Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto labiodisponibilidad, perindopril arginina debe administrarse por vía oral en una dosis diaria única,por la mañana, antes del desayuno.Se ha demostrado una relación lineal entre las dosis de perindopril y su exposición plasmática.El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unióndel perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, fundamentalmente a la enzimaconversora de angiotensina, pero es dependiente de la concentración.Perindoprilato se excreta en la orina y la semivida eficaz de la fracción no ligada es deaproximadamente 17 horas, alcanzando el estado estacionario antes de 4 días.La eliminación de perindoprilato está disminuida en los ancianos y también en pacientes coninsuficiencia renal o cardiaca. Conviene ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, según elgrado de alteración (aclaramiento de creatinina).La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min.La cinética de perindopril se ve modificada en caso de cirrosis: la depuración hepática de lamolécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad de perindoprilato formado nodisminuye y, por tanto, no se precisa ningún ajuste de dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios sobre la toxicidad crónica por vía oral (ratas y monos), el órgano atacado fueel riñón que mostró una lesión reversible.No se han descrito efectos mutagénicos durante los estudios in vitro o in vivo.En los estudios sobre la toxicidad para la función reproductora (ratas, ratones, conejos y monos)no se advirtió ningún signo de toxicidad embrionaria ni de teratogenia. Sin embargo, losinhibidores de la enzima conversora de la angiotensina inducen, como grupo, efectos adversospara el desarrollo fetal tardío que determinan la muerte fetal y malformaciones congénitas entrelos roedores y conejos: se han observado lesiones renales y una mayor mortalidad peri y posnatal.Durante los estudios de larga duración con ratas y ratones no se observaron efectos cancerígenos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Lactosa monohidrato,Estearato magnésico (E470B),Maltodextrina,Sílice coloidal hidrófobo,Glicolato sódico de almidón (tipo A).

Recubrimiento pelicular:Glicerol (E422a),Hipromelosa (E464),Complejos cúpricos de clorofilinas (E 141 ii),Macrogol,Estearato magnésico (E470B),Dióxido de titanio (E171).

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Periodo de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónMantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase5, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 ó 500 comprimidos en un frasco blanco depolipropileno provisto de un dispensador de comprimidos de polietileno y de un tapón verdeopaco conteniendo un gel desecante.Es posible que se comercialicen sólo algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminaciónLos medicamentos sobrantes que no se van a utilizar no deben eliminarse por el inodoro omediante el sistema municipal de aguas residuales. Devuélvalos a una farmacia o consulte asu farmacéutico acerca de cómo deshacerse de ellos de acuerdo con la normativa nacional.Estas medidas ayudarán a proteger el medio ambiente.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Les Laboratoires SERVIER22, Rue Garnier92200 Neuilly-sur-SeineFrancia

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

67.080

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION /RENOVACION DE LAAUTORIZACIÓN

11/10/2005

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Octubre 2006

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