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COZAAR 50 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 comprimidos

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

COZAAR* 12.5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película.COZAAR 50 mg comprimidos recubiertos con película.COZAAR 100 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

COZAAR 12,5 mg INICIOCada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 12,5 mg (como losartán potásico)

COZAAR 50 mgCada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 50 mg (como losartán potásico)

COZAAR 100 mgCada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 100 mg (como losartán potásico)

Para excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

COZAAR 12,5 mg INICIO: comprimidos ovales de color azul, con "11" grabado en una cara.

COZAAR 50 mg: comprimidos ranurados, ovales de color blanco, con "952" grabado en unacara.

COZAAR 100 mg: comprimidos de color blanco y forma de lágrima, con "960" grabado en unacara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

COZAAR está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

COZAAR está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en combinación condiuréticos y/o digitálicos.

COZAAR está indicado en la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes hipertensoscon hipertrofia ventricular izquierda (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Estudio LIFE).

COZAAR está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo (véase 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas).

* Marca de E.I. du PONT de NEMOURS and Company, Wilmington, Delaware, USACopyright © MERCK & CO., INC., 2005, Whitehouse Station, NJ, USA

4.2 Posología y forma de administración

COZAAR puede administrarse con otros hipotensores.

HIPERTENSIÓNLa dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes.El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después de iniciar el tratamiento. Enalgunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentando la dosis a 100 mguna vez al día.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofiaventricular izquierdaLa dosis inicial habitual es de 50 mg de COZAAR una vez al día. Deberá añadirse una dosis bajade hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis de COZAAR a 100 mg una vez al díadependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

Uso en ancianosPacientes hasta 75 años de edad: Este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosis inicial.

Pacientes mayores de 75 años de edad: Actualmente la experiencia clínica en este grupo depacientes es limitada; se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en insuficiencia renalNo se requiere un ajuste en la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve (es decir,aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min.). En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa(es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientes sometidos a diálisis, se recomiendauna dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en los pacientes con depleción del volumen intravascularPara un pequeño grupo de pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratadoscon dosis altas de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en afectación hepáticaDebe considerarse el uso de una dosis menor en aquellos pacientes con una historia de afectaciónhepática (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

COZAAR puede administrarse con otros hipotensores.

COZAAR puede administrarse con o sin alimentos.

INSUFICIENCIA CARDÍACA

La dosis inicial de COZAAR en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 12,5 mg una vez al día.Generalmente, debe aumentarse la dosis a intervalos semanales (es decir, 12,5 mg al día, 25 mg aldía, 50 mg al día) hasta la dosis habitual de mantenimiento de 50 mg una vez al día, según latolerabilidad del paciente.

ENFERMEDAD RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CON PROTEINURIA E HIPERTENSIÓN

En pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el tratamiento debe comenzar con 50 mg delosartán una vez al día, y puede incrementarse hasta 100 mg al día, dependiendo de la respuesta dela tensión arterial.

COZAAR puede administrarse con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos,antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central) así como coninsulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej., sulfonilureas,glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

El beneficio renal de la administración de losartán en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 yproteinuria se basa en un estudio en el que losartán se utilizó junto a otros fármacosantihipertensivos para alcanzar una presión arterial predeterminada (ver 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas).

COZAAR puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

COZAAR está contraindicado en el embarazo (ver 4.6 Embarazo y lactancia) y en los pacienteshipersensibles a cualquier componente de este producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolíticoEn los pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas dediuréticos), puede producirse una hipotensión sintomática. Estos cuadros deben corregirse antesde la administración de COZAAR, o bien hay que utilizar una dosis inicial más baja (ver 4.2Posología y forma de administración). La terapia diurética debe ser interrumpida durante al menos3 días antes del inicio de la terapia con COZAAR y, si fuese necesario, más adelante sereinstituiría un diurético.

Se debe tener consideración especial cuando se administre la terapia a pacientes con enfermedadisquémica o cerebrovascular dado que un descenso excesivo en la presión arterial podría resultaren un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puedeproducirse hipercaliemia durante el tratamiento con COZAAR. En pacientes de riesgo serecomienda un control estricto del potasio sérico (ver 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia HepáticaDado que los datos farmacocinéticos existentes demuestran un aumento importante de lasconcentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, debe considerarse el uso deuna dosis menor en los pacientes con historia de afectación hepática (ver 4.2 Posología y forma deadministración).

Insuficiencia RenalComo consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se ha informado de cambiosde la función renal, incluida insuficiencia renal, en individuos susceptibles; estos cambios de lafunción renal pueden ser reversibles al suspender el medicamento.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea en sangre y lacreatinina sérica en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteriade un riñón único. Se han comunicado efectos similares con COZAAR; estos cambios de lafunción renal pueden ser reversibles al suspenderse el tratamiento.

Pacientes con Insuficiencia CardíacaNo se ha estudiado adecuadamente la sustitución de un inhibidor de la ECA por COZAAR enpacientes con insuficiencia cardíaca estable. No se ha estudiado adecuadamente el usoconcomitante de COZAAR e inhibidores de la ECA.

Niños: COZAAR no ha sido estudiado en niños.

No se debe usar COZAAR con diuréticos ahorradores de potasio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Los compuestosestudiados en los ensayos farmacocinéticos clínicos incluyen: hidroclorotiazida, digoxina,warfarina, cimetidina, fenobarbital y ketoconazol.

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: no se han observado interacciones al administrarCOZAAR con otros antihipertensivos. El tratamiento con dosis elevadas de diuréticos puedecausar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con COZAAR.

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos queactúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden producir hipercaliemia, el usoconcomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio ode otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio no serecomienda (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivosde la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2): los fármacos antiinflamatorios no esteroideos(AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. Por tanto, elefecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II puede ser atenuadopor los AINEs, incluyendo a los inhibidores selectivos de la COX-2.

En algunos pacientes con la función renal comprometida, que están siendo tratados con fármacosantiinflamatorios no esteroideos, incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, lacoadministración de antagonistas del receptor de la angiotensina II puede resultar en un deterioroadicional de la función renal. Estos efectos normalmente son reversibles.

Estas interacciones se deben considerar en pacientes que toman etoricoxib concomitantementecon inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, lacombinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes debenestar adecuadamente hidratados y debe considerarse la vigilancia de la función renal después deiniciar el tratamiento concomitante, y, en lo sucesivo, periódicamente.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoSe ha demostrado que losartán potásico produce efectos adversos en los fetos y los recién nacidosde la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal.Además, se demostró que había concentraciones importantes de losartán y de su metabolito activoen la leche de la rata. Basándose en los datos farmacocinéticos, estos hallazgos se atribuyen a laexposición al fármaco durante el final de la gestación y la lactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de COZAAR en mujeres gestantes, los estudios con losartánpotásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal, cuyo mecanismo se creeque está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En elhombre, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina,empieza en el segundo trimestre; por tanto, el riesgo para el feto aumenta si se administraCOZAAR durante el segundo o tercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacosque actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir lesiones eincluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte un embarazo, debe suspenderseCOZAAR lo antes posible.

Uso durante la lactanciaSe desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se ha demostrado que en laleche de rata hay niveles importantes de losartán y de su metabolito activo. Debido a laposibilidad de efectos adversos en el lactante, debe decidirse si hay que interrumpir la lactancia osuprimir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que indiquen que COZAAR afecta a la capacidad para conducir vehículos y utilizarmaquinaria. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante eltratamiento con COZAAR pueden aparecer mareos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con COZAAR fueron, en general,leves y transitorias.

Hipertensión: En estudios clínicos, controlados, de hipertensión esencial, los mareos fueron laúnica reacción adversa comunicada en relación con el fármaco que apareció con frecuencia mayorque con el placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con COZAAR. Además, seobservaron efectos ortostáticos proporcionales a la dosis en menos del 1% de los pacientes. Enraras ocasiones se comunicaron exantemas, aunque su incidencia en los ensayos clínicoscontrolados fue menor que con placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego de hipertensión esencial, los siguientesacontecimientos adversos comunicados con COZAAR ocurrieron en >1% de los pacientes, sinconsiderar su relación con el fármaco:

SistémicosDolor abdominal 1.7 1.7Astenia/fatiga 3.8 3.9Dolor torácico 1.1 2.6Edema/Hinchazón 1.7 1.9CardiovascularesPalpitación 1.0 0.4Taquicardia 1.0 1.7DigestivosDiarrea 1.9 1.9Dispepsia 1.1 1.5Náuseas 1.8 2.8MúsculoesqueléticosDolor de espalda 1.6 1.1Calambres musculares 1.0 1.1Nervioso/PsiquiátricosMareos 4.1 2.4Cefaleas 14.1 17.2Insomnio 1.1 0.7RespiratoriosTos 3.1 2.6Congestión nasal 1.3 1.1Faringitis 1.5 2.6Alteraciones sinusales 1.0 1.3Infección respiratoria alta 6.5 5.6

COZAAR fue normalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacienteshipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos adversos más frecuentesrelacionados con el fármaco fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, entre pacientes sin diabetes antes de iniciar el estudio, hubo una incidenciamás baja de nuevos casos de diabetes mellitus con COZAAR en comparación a atenolol (242pacientes frente a 320 pacientes, respectivamente, p<0,001). Debido a que no se incluyó grupoplacebo en el estudio, se desconoce si esto representa un efecto beneficioso de COZAAR o unefecto adverso de atenolol.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión: En unensayo clínico controlado frente a placebo en el que se incluyeron 1.513 pacientes, las reaccionesadversas más frecuentes relacionados con el fármaco fueron astenia/fatiga, mareos, hipotensión ehiperpotasemia (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia cardiaca: Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con el fármaco,fueron mareos e hipotensión.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido comunicadas en incidentes después de sucomercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringe yglotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua hasido comunicada raramente en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientesexperimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo IECA's. Se hacomunicado vasculitis, incluyendo púrpura de Schoenlein Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente comunicada), diarrea, anormalidades de la funciónhepática;Hematológicas: Anemia, trombocitopenia (raramente comunicada);Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia;Sistema Nervioso/Psiquiátricas: Migraña;Respiratorio: Tos;Piel: Urticaria, prurito.

Hallazgos en las pruebas de laboratorioEn estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial, rara vez se asociaron alteracionesclínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales con la administración deCOZAAR. En los estudios clínicos de hipertensión, el 1,5% de los pacientes presentabahiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/L). En el ensayo clínico realizado en pacienteshipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria, los acontecimientos adversos fueron similares alos encontrados previamente, salvo en el caso de la hipercaliemia (potasio sérico>5.5 mEq/L), quese encontró en el 9,9% de los pacientes tratados con COZAAR y en el 3,4% de los controles (ver4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las elevaciones de la ALT (SGPT)fueron raras, y por lo general se resolvieron al suspender el tratamiento.

4.9 Sobredosificación

Se observó una letalidad importante en ratones y ratas tras la administración oral de 1.000 mg/kg(3.000 mg/m²) y 2.000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 y 1000 veces la dosis humana [basado en unenfermo de 50 kg de peso] diaria máxima recomendada), respectivamente.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosificación en el ser humano. Lamanifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión y taquicardia; puedeproducirse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce una hipotensiónsintomática, debe instaurarse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensinaII se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (músculo vascular liso, glándulasuprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendovasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferaciónde las células musculares lisas. Los resultados de los bioensayos de fijación y farmacológicosindican que se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como sumetabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todas las accionesfisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroacción negativa de la angiotensinaII sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad de renina plasmática que, asu vez, produce elevaciones de la angiotensina II en el plasma. Incluso con estas elevaciones, semantienen la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona,lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Se desconoce elefecto fisiológico del aumento de angiotensina II en plasma.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptores hormonales ocanales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además, losartán noinhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, losartán no vaacompañado de efectos no directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT1, comola potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7%, placebo 1,9 %). Las consecuencias potenciales sobre los receptores AT2 se desconocen.

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sinmodificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acciónespecífico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloquean lasrespuestas a la angiotensina I y aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta ala angiotensina II, lo que permite una distinción farmacológica entre losartán y los inhibidores dela ECA.

En un estudio específicamente diseñado para valorar la incidencia de tos en pacientes tratados conCOZAAR en comparación con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de tosreportada por los pacientes que recibieron COZAAR o hidroclorotiazida fue similar ysignificativamente menor que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En adición, en unanálisis global de 16 ensayos clínicos doble ciego, en 4131 pacientes, la incidencia de toscomunicada espontáneamente en pacientes tratados con COZAAR fue similar (3.1%) a la de lospacientes tratados con placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), mientras que la incidencia enlos tratados con el inhibidor de la ECA fue 8.8%.

En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásicoreduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional de albúmina y la IgG. Losartánmantiene el índice de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, losartánprovoca un descenso del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en eltratamiento crónico.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos, así como de efectos prolongados sobrela noradrenalina plasmática.

Estudios de hipertensiónEn los estudios clínicos, la administración de COZAAR una vez al día a pacientes conhipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de lapresión arterial sistólica y diastólica; en los estudios clínicos se mantuvo el efecto antihipertensivohasta un año. La determinación de la presión arterial con la concentración mínima (24 horasdespués de la administración) en relación con la concentración máxima (5-6 horas después de laadministración) demostró un descenso relativamente estable de la presión en 24 horas. El efectoantihipertensivo mostró un paralelismo con los ritmos diurnos naturales. La reducción de lapresión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el 70-80% del efectoobservado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartán en los enfermos hipertensos noprodujo un rebote brusco de la presión arterial. A pesar del descenso importante de la presiónarterial, la administración de COZAAR no tuvo efectos clínicamente importantes sobre lafrecuencia cardíaca.

COZAAR es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes (<65años) como en los mayores (65 años). Aunque COZAAR es antihipertensivo en todas las razas,al igual que ocurre con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, en loshipertensos negros la respuesta media a la monoterapia con losartán es inferior a la observada enlos pacientes no negros.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos reductores de la presiónarterial de COZAAR son aproximadamente aditivos.

MINISTERIOEstudio LIFEEl estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un estudioaleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años conhipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientes fuerondistribuidos al azar para recibir COZAAR 50 mg o atenolol 50 mg una vez al día. Si no sealcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de COZAAR o atenolol hasta 100 mguna vez al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos a excepción de inhibidores dela ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes para conseguir la presión arterialdeseada. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada por unareducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular einfarto de miocardio. Aunque la presión arterial disminuyó significativamente a niveles similaresen los dos grupos, el tratamiento con COZAAR produjo una reducción del riesgo del 13,0%(p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado con atenolol en pacientes que alcanzan la variableprincipal combinada. El tratamiento con COZAAR redujo el riesgo de accidente cerebrovascularen un 25% en relación a atenolol (p=0,001). Los índices de muerte cardiovascular e infarto demiocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El efecto deCOZAAR sobre la variable principal combinada pareció ser además de sus efectos beneficiosossobre solamente el control de la presión arterial. Los pacientes tratados con COZAAR presentaronuna reducción en los índices del ECG de hipertrofia ventricular izquierda significativamentemayor en comparación con los pacientes tratados con atenolol.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tuvieron un menorriesgo de experimentar la variable principal combinada comparados con pacientes de raza negratratados con COZAAR. Basados en el estudio LIFE, los beneficios de COZAAR sobre lamorbimortalidad cardiovascular comparados con atenolol no se aplican a pacientes de raza negracon hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Insuficiencia cardíaca (Estudios ELITE I y ELITE II)En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca no diseñado para evaluar de maneraprospectiva los efectos sobre la mortalidad (ELITE I), se comparó un régimen de COZAAR 50mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente acaptopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 6,25 mg, ajustada a 12,5 mg, 25 mg y 50 mg,tres veces al día). En este estudio, de 48 semanas de duración (n=722), los pacientes coninsuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, se randomizaron para recibir COZAAR ocaptopril. El objetivo primario diseñado para evaluar si los pacientes con COZAAR presentabanuna incidencia de disfunción renal persistente menor que los pacientes tratados con captopril; nose observaron diferencias entre los pacientes tratados con COZAAR y los tratados con captopril(en ambos, 10,5%). El objetivo secundario evidenció que COZAAR había reducido el riesgo demortalidad por todas las causas/hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 32% (p=0,075).Una observación inesperada fue que COZAAR redujo el riesgo de muerte un 46% (desde un 8,7%con captopril a un 4,8% con COZAAR, p<0,05). Este beneficio superior sobre la supervivencia nose confirmó en el estudio definitivo ELITE II, que se describe a continuación.

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca diseñado para evaluar de maneraprospectiva la mortalidad (ELITE II), se comparó un régimen de COZAAR 50 mg una vez al día(dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50 mg tresveces al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio(n=3.152), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, fueron sometidosa seguimiento durante aproximadamente dos años (mediana de seguimiento, 1,5 años) paraevaluar si el tratamiento con COZAAR era superior a captopril en cuanto a la reducción de lamortalidad total. El objetivo primario no mostró una diferencia estadísticamente significativaentre COZAAR y captopril en cuanto a reducir la tasa global de muerte (17,7% con COZAAR y15,9% con captopril, p=0,16). El objetivo secundario no mostró una diferencia estadísticamentesignificativa en la reducción de la muerte súbita cardíaca y/o de la parada cardíaca resucitada(9,0% con COZAAR y 7,3% con captopril, p=0,08). El objetivo terciario de la mortalidad portodas las causas y/o la hospitalización por todas las causas, no mostró diferencia estadísticamentesignificativa entre COZAAR y captopril (47,7% con COZAAR y 44,9% con captopril, p=0,21).

En estos dos ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca, COZAAR fuepor lo general bien tolerado, y el perfil de tolerancia de losartán fue superior al de captopril,medido por una incidencia significativamente menor de abandonos del tratamiento por efectossecundarios y una incidencia significativamente menor de tos.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión (EstudioRENAAL)El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan) demostró que losartán retrasa la evolución de la enfermedad renal enpacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria. El RENAAL fue un estudio multicéntrico, aleatorio,controlado con placebo y doble ciego, en el que se incluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2con proteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0mg/dl, con o sin hipertensión. Se evaluaron losefectos a largo plazo (media de 3,4 años) de COZAAR sobre la progresión de la nefropatía ytodas las causas de mortalidad. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir COZAAR(de 50 a 100 mg una vez al día) o placebo, ambos añadidos al tratamiento antihipertensivoconvencional previo, excluyendo los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensinaII, para conseguir igual tensión arterial predefinida de 140/90 mm Hg. En caso de que no seconsiguiera controlar la TA, se podía añadir al tratamiento otros fármacos antihipertensivos(diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central). El96.7% de los pacientes incluidos en el estudio fueron hipertensos y el 72% de los pacientestomaron la dosis de 100 mg al día la durante la mayor parte del estudio.

La variable principal del estudio fue una variable combinada que incluía la duplicación de lacreatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muerte portodas las causas. Los resultados mostraron que 327 pacientes (el 43,5%) tratados con COZAARfrente a 359 pacientes (el 47,1%) presentaron alguno de los eventos de la variable principalcombinada, lo que indica una reducción del riesgo del 16,1% (p=0,022) para los pacientes tratadoscon losartán. Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo,edad, raza, región, duración de la hipertensión, proteinuria, niveles de creatinina sérica (entreotros); los resultados indicaron que el efecto de COZAAR sobre la nefropatía fue favorable entodos los subgrupos analizados, aunque en el análisis preliminar el efecto pareció ser no tanfavorable en pacientes de raza negra e hispanoamericanos. No obstante, estas diferencias nofueron estadísticamente significativas.

Cuando se analizaron los componentes de la variable principal, los resultados mostraron unareducción del riesgo 25,3% (p=0,006) para el grupo tratado con losartán en el componenteduplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del 28,6% (p=0,002) en elcomponente progresión a insuficiencia renal terminal; una reducción del riesgo del 19,9%(p=0,009) en la combinación de los componentes progresión a insuficiencia renal terminal omuerte; y una reducción del riesgo del 21,0% (p=0,010) en la combinación de los componentesduplicación de la creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal terminal. Cuando se analizóde forma individual el componente muerte por todas las causas, no se encontraron diferenciassignificativas entre los dos grupos de tratamiento.Las variables secundarias del estudio fueron: el cambio en la proteinuria, la evolución de laenfermedad renal y la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular(hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, revascularización, accidentecerebrovascular, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular). En cuanto alcambio en la proteinuria (ratio albúmina en orina/creatinina), se encontró una reducción media dela proteinuria del 34,3% en el grupo tratado con COZAAR (p<0,001) a lo largo del estudio. Laprogresión de la enfermedad renal fue medida por la pendiente del recíproco de la concentraciónde la creatinina sérica a lo largo del tiempo. El tratamiento con COZAAR redujo la tasa dedisminución de la función renal durante la fase crónica (cambios a partir de los 3 meses detratamiento) en un 13,9% (p=0,003) y en un 12.68% (p=0.009) en todas las fases del estudio. Encuanto a la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular, no se encontrarondiferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con COZAAR y con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso,formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. Labiodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%. Lasconcentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1hora y de 3-4 horas, respectivamente. Cuando se administró el fármaco con una comida estándarno se produjeron efectos clínicamente importantes sobre el perfil de concentración plasmática delosartán.

DistribuciónTanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a laalbúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratasindican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en grado escaso o nulo.

BiotransformaciónAlrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se transformaen su metabolito activo. Después de la administración oral o intravenosa de losartán potásicomarcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y asu metabolito activo. En cerca del uno por ciento de los sujetos estudiados se observó unatransformación mínima de losartán en su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitosprincipales formados por hidroxilación de la cadena butil secundaria y un metabolito de menorimportancia, un N-2 tetrazol glucorónido.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 y 50 ml/min,respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 y 26ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% de la dosisse elimina por la orina sin modificar, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta por la orinaen forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es linealcon dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activodescienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9 horas,

MINISTERIOrespectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán nisu metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de susmetabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre, aproximadamente el35% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58% en las heces.

Características en los pacientesTras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, lasconcentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran, respectivamente, 5 y 1,7veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Losartán potásico presenta una toxicidad general baja. Se observó una letalidad significativa enratones y ratas después de la administración oral de 1.000 mg/kg y 2.000 mg/kg, respectivamente,aproximadamente 44 y 170 veces la dosis humana máxima recomendada (100 mg), en base amg/m2.

En los estudios realizados con losartán potásico o con su metabolito principal, no hubo evidenciade genotoxicidad directa.

Losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administraron a ratas y ratones las dosismáximas toleradas (270 mg/kg/día en ratas, 200 mg/kg/ día en ratones), durante 105 y 92semanas, respectivamente. Ratas hembra, a las que se les administró la dosis más alta, presentaronuna incidencia de adenoma pancreático acinar ligeramente superior.

La fertilidad y la función reproductora no se vieron afectadas en estudios con ratas macho, a lasque se les administraron dosis de losartán potásico de hasta aproximadamente 150 mg/kg/día. Laadministración de dosis tóxicas en hembras (300/200/mg/kg/día) se asoció con un descensosignificativo (p<0.05) en el número de cuerpos lúteos/hembra, implantes/hembra, fetosvivos/hembra en la sección C. A dosis de 100 mg/kg/día, sólo se observó un descenso en elnúmero de cuerpos lúteos/hembra. La relación de estos hallazgos con el losartán es dudosa ya queno hubo efecto a estos niveles de dosis en el implante/embarazo de la hembra, pérdida porcentualpost-implantación o animal vivo/camada en el parto.

Losartán ha demostrado que causa pérdida de peso, excesiva mortalidad y/o toxicidad renal enfetos de rata y ratas recién nacidas. En la leche de rata se han encontrado concentracionessignificativas de losartán y del metabolito activo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Cada comprimido de COZAAR 12,5 mg INICIO contiene los siguientes ingredientes inactivos:celulosa microcristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico,hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171), laca de aluminiocarmín índigo (E132) y cera de carnauba.Cada comprimido de COZAAR 50 mg contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosamicrocristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico,hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171) y cera de carnauba.

Cada comprimido de COZAAR 100 mg contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosamicrocristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico,hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171) y cera de carnauba.

COZAAR 12,5 mg INICIO contiene también 1,06 mg (0,027 mEq) de potasio.COZAAR 50 mg contiene también 4,24 mg (0,108 mEq) de potasio.COZAAR 100 mg contiene también 8,48 mg (0,216 mEq) de potasio.

6.2 Incompatibilidades

Ninguna.

6.3 Período de validez

COZAAR 12,5 mg INICIO - 36 meses.COZAAR 50 mg - 36 meses.COZAAR 100 mg - 36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a temperatura inferior a 30º C. Mantener el envase bien cerrado.Protéjase de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

COZAAR 12,5 mg INICIO se presenta en envase de 7 comprimidos recubiertos con película,conteniendo cada comprimido 12,5 mg de losartán potásico en blister PVC/PE/PVDC.

COZAAR 50 mg se presenta en envase con 28 comprimidos recubiertos con película y ranurados,conteniendo cada comprimido 50 mg de losartán potásico, en blister calendario dePVC/PE/PVDC-Al.

COZAAR 100 mg se presenta en envase con 28 comprimidos recubiertos con película,conteniendo cada comprimido 100 mg de losartán potásico en blister PVC/PE/PVDC.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna

CON RECETA MÉDICA


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme de España, S. A.Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.

MINISTERIO8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COZAAR 12.5 mg INICIO: 62.117COZAAR 50 mg: 60.913COZAAR 100 mg: 64.971

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

COZAAR 12.5 mg INICIO: 16 de Junio de 1998.COZAAR 50 mg: 22 de Diciembre de 1995.COZAAR 100 mg: 12 de Agosto de 2002.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOOctubre 2007

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