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CRISOMET 2 mg comprimidos dispersables, 30 comprimidos

JUSTE, S.A.Q.F.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTOCRISOMET 2 mg comprimidos dispersablesCRISOMET 5 mg comprimidos dispersablesCRISOMET 25 mg comprimidos dispersablesCRISOMET 50 mg comprimidos dispersablesCRISOMET 100 mg comprimidos dispersablesCRISOMET 200 mg comprimidos dispersables

composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido dispersable de Crisomet 2 mg contiene 2 mg de Lamotrigina (DOE).Cada comprimido dispersable de Crisomet 5 mg contiene 5 mg de Lamotrigina (DOE).Cada comprimido dispersable de Crisomet 25 mg contiene 25 mg de Lamotrigina (DOE).Cada comprimido dispersable de Crisomet 50 mg contiene 50 mg de Lamotrigina (DOE).Cada comprimido dispersable de Crisomet 100 mg contiene 100 mg de Lamotrigina (DOE).Cada comprimido dispersable de Crisomet 200 mg contiene 200 mg de Lamotrigina (DOE).

Lista de excipientes en 6.1.

forma farmacéuticaComprimidos dispersables.Crisomet 2 mg son comprimidos redondos blancos a blanquecinos. Una cara tiene un bordebiselado y tiene grabado "LTG" sobre el número 2. La otra cara tiene grabadas dos superelipsesque se solapan perpendicularmente.Crisomet 5 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, alargados, biconvexos, ranurados,grabados con "GS CL2" en un lado y "5" en el otro.Crisomet 25 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de múltiples caras, superelípticos, noranurados, grabados con "GS CL5" en un lado y "25" en el otro.Crisomet 50 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de múltiples caras, superelípticos, noranurados, grabados con "GS CX7" en un lado y "50" en el otro.Crisomet 100 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de múltiples caras, superelípticos, noranurados, grabados con "GS CL7" en un lado y "100" en el otro.Crisomet 200 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de múltiples caras, superelípticos, noranurados, grabados con "GS EC5" en un lado y "200" en el otro.

Los comprimidos de Crisomet pueden estar ligeramente moteados.

dATOS clínicosIndicaciones TerapéuticasEPILEPSIATratamiento de la epilepsia en pacientes adultos tanto en monoterapia como en terapia añadida,así como en niños en terapia añadida. Lamotrigina está indicada fundamentalmente en el caso de:- crisis parciales, incluidas aquellas con generalización tónico-clónica secundaria,- crisis primarias generalizadas tónico-clónicas,

- crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.TRASTORNO BIPOLARPrevención de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar.Posología y forma de administraciónEPILEPSIAPosología en monoterapia:

Adultos y niños mayores de 12 años:

La escalada de dosis recomendada se realizará según el cuadro siguiente:

Semanas 1 y 2* Semanas 3 y 4* Dosis de MantenimientoDosis inicial de 25 50 mg/día 100-200 mg/día**mg/día (divididos en dos dosis de (una vez al día o divididos en dos dosis)(una vez al día) 25 mg)* Para una correcta escalada de dosis durante estas 4 primeras semanas se deberá utilizar elEnvase de Iniciación de 25 mg.** Algunos pacientes han precisado una dosis de 500 mg/día de lamotrigina para alcanzar larespuesta adecuada.

Debido al riesgo de aparición de erupción cutánea, no se deben exceder la dosis inicial ni larecomendada en la escalada de dosis posterior (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales deempleo).En pacientes pediátricos no se recomienda el tratamiento en monoterapia.

Posología en terapia añadida:Adultos y niños mayores de 12 años:La escalada de dosis recomendada se realizará según el cuadro siguiente:

Semanas 1 y 2 Semanas 3 y 4 Dosis de Mantenimiento(#)Valproato con/sin 12,5 mg/día* 25 mg/día* 100-200 mg/díacualquier otro (comprimido de (una vez al día) (una vez al día o divididos en dosfármaco 25 mg dosis)concomitante administrado en A partir de la 5ª semana y hastaFármacos 50 mg/día** 100 mg/día** 200-400 mg/díainductores1 de la (una vez al día) (divididos en dos (divididos en dos dosis)glucuronidacion de dosis de 50 mg) A partir de la 5ª semana y hastalamotrigina llegar a la dosis de mantenimiento(excepto valproato) se deberá incrementar la dosis enCon oxcarbazepina 25 mg/día 50 mg/día 100-200 mg/día**y sin inductores1 o (una vez al día) (una vez al día) (una vez al día o divididos en dosinhibidores2 de la dosis)glucuronidacion delamotrigina A partir de la 5ª semana y hasta* Para una correcta escalada de dosis durante estas 4 semanas se deberá utilizar el Envase deIniciación de 25 mg.** Para una correcta escalada de dosis durante estas 4 semanas se deberá utilizar el Envase deIniciación de 50 mg.1fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona y rifampicina.2valproato.(#) Algunos pacientes han requerido 700 mg/día de lamotrigina para alcanzar la respuestadeseada.NOTA: En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacciónfarmacocinética con lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción) se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotrigina cuando seadministra conjuntamente con valproato.

Debido al riesgo de erupción cutánea, no se deberá exceder la dosis inicial ni la dosis posteriorutilizada en la escalada de dosis (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Una vez se haya alcanzado el control epiléptico durante la terapia añadida, los fármacosantiepilépticos administrados de forma concomitante pueden ser retirados y los pacientes puedencontinuar con monoterapia de Crisomet.

Niños (2 a 12 años):

La escalada de dosis recomendada se realizará según el cuadro siguiente:

Semanas 1 y 2 Semanas 3 y 4 Dosis de MantenimientoValproato con/sin 0,15 mg/kg/día** 0,3 mg/kg/día Aumentar dosis en 0,3 mg/kgcualquier otro (una vez al día) (una vez al día) máximo cada 1-2 semanas hastafármaco alcanzar dosis de mantenimientoconcomitante de 1-5 mg/kg/día (respuestaFármacos Aumentar dosis en 1,2 mg/kginductores1 de la máximo cada 1-2 semanas hastaglucuronidacion de alcanzar dosis de mantenimientolamotrigina (excepto de 5-15 mg/kg/día (respuestavalproato) óptima) (divididos en dos dosis)con un máximo de 400mg/día

Con oxcarbazepina y Aumentar dosis en 0,6 mg/kgsin inductores1 o máximo cada 1-2 semanas hastainhibidores2 de la alcanzar dosis de mantenimientoglucuronidacion de de 1-10 mg/kg/día (respuestalamotrigina optima) (una vez al día o1fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona y rifampicina.2valproato.NOTA: En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacciónfarmacocinética con lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción), se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotrigina cuando seadministra conjuntamente con valproato.** NOTA:- Si la dosis diaria calculada es de 1-2 mg, se pueden tomar comprimidos delamotrigina de 2 mg en días alternos durante las primeras dos semanas. Si la dosis diaria calculadaes menor de 1 mg, no se debe administrar lamotrigina.

Para asegurar que se mantiene una dosis terapéutica, se debe monitorizar el peso del niño y si haycambios en el mismo, la dosis debe revisarse.

Debido al riesgo de erupción cutánea, no se debe exceder la dosis inicial ni la dosis posteriorutilizada en la escalada de dosis (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Es probable que los pacientes con edad comprendida entre 2-6 años requieran una dosis demantenimiento que sea la más alta del rango recomendado.

Niños menores de 2 años:No existe información suficiente sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 2 años.

TRASTORNO BIPOLARAdultos (mayores de 18 años):El tratamiento con lamotrigina debe instaurarse de forma gradual durante 6 semanas, dependiendola dosis inicial y las dosis posteriores del tratamiento asociado, tal y como se señala en el cuadroadjunto:

Régimen de Semanas 1 y 2 Semanas 3 y 4 Semana 5 Dosis deTratamiento estabilizacióna) Monoterapia conlamotrigina (una vez al (una vez al día o (una vez al día o (una vez al día oo día) divididos en dos divididos en dos divididos en dos dosis)Terapia añadida en dosis) dosis) Rango 100-400mg/díapacientes tomandolitio, bupropión,olanzapina,oxcarbazepina, u otros

MINISTERIOfármacos que noinducen o inhibensignificativamente laglucuronidación delamotrigina

12,5 mg/día 25 mg/día 50 mg/día 100 mg/díab) Terapia añadidacon inhibidores de la (comprimido (una vez al día) (una vez al día o (una vez al día oglucuronidación de de 25 mg divididos en dos divididos en dos dosis)lamotrigina (ej. administrado dosis) Dosis diaria máximaValproato) en días 200 mg ** (una vez alc) Terapia añadidacon inductores de laglucuronidación delamotrigina enpacientes que no A partir de la Semanatoman inhibidores 7 se puede aumentar acomo Valproato 400 mg/día divididosEste régimen dedosificación debeusarse con:FenitoínaCarbamazepinaFenobarbitalPrimidona

O con otros inductoresde la glucuronidaciónde lamotrigina (ver 4.5Interacción con otrosmedicamentos y otrasformas de interacción)NOTA: En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacción farmacocinética conlamotrigina, se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotrigina cuando se administra conjuntamentecon valproato.**La dosis de estabilización fijada, podrá modificarse en función de la respuesta clínica.

Debido al riesgo de erupción cutánea, no se debe exceder la dosis inicial ni la dosis posteriorutilizada en la escalada de dosis (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Si está clínicamente indicado, una vez que se haya alcanzado la dosis de mantenimiento, sepueden retirar gradualmente otros fármacos psicótropos siguiendo el esquema de dosificaciónindicado a continuación.

MINISTERIORégimen Tratamiento Semana 1 Semana 2 Semana 3 ena) Tras retirada defármacos psicótropos oantiepilépticos en pacientes mg)que no están tomandoinductores o inhibidoressignificativos de laglucuronidación delamotrigina (ej. Litio,bupropión, olanzapina,oxcarbazepina)(b) Tras retirada deinhibidores de laglucuronidación delamotrigina (ej. Valproato)(c) Tras retirada de 400 mg 300 mg 200 mginductores de laglucuronidación delamotrigina dependiendode la dosis originalEste régimen detratamiento debe usarsecon: Fenitoína,Carbamazepina,Fenobarbital, Primidona ocon otros inductores de laglucuronidación delamotriginaNOTA: En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacciónfarmacocinética con lamotrigina, se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para lamotriginacuando se administra conjuntamente con valproato.*La dosis se puede aumentar a 400 mg/día a demanda

a) Tras retirada de fármacos psicótropos o antiepilépticos sin interacción farmacocinéticasignificativa con lamotrigina (ej. Litio, bupropión, olanzapina, oxcarbazepina).La dosis fijada alcanzada en la escalada de dosis recomendada debe mantenerse durante la retiradade cualquier otro fármaco.(b) Tras retirada de inhibidores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. Valproato):La dosis de lamotrigina se debe aumentar hasta el doble de la dosis de estabilización fijadaoriginal, debiéndose mantener esta dosis, una vez retirado el valproato.(c) Tras retirada de terapia combinada con inductores de la glucuronidación de lamotriginadependiendo de la dosis de mantenimiento original. Este régimen de tratamiento debeusarse con Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o con otros inductores de laglucuronidación de lamotrigina.

La dosis de lamotrigina se debe reducir gradualmente a lo largo de 3 semanas, mientras que seretira el inductor de la glucuronidación.

Niños y adolescentes (menores de 18 años):Lamotrigina no está indicada para el tratamiento de trastorno bipolar en niños y adolescentesmenores de 18 años (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Recomendaciones generales de dosificación

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales:

a) Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que están tomando anticonceptivoshormonales:

Aunque se ha demostrado un incremento del aclaramiento de lamotrigina tras el uso de unanticonceptivo oral (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo y 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), no son necesarios ajustesen las pautas de escalada de dosis recomendadas para lamotrigina, basándose únicamente enel uso de anticonceptivos hormonales. La escalada de dosis deberá seguir las pautasrecomendadas basándose en si lamotrigina se añade a un inhibidor de la glucuronidación delamotrigina (ej. Valproato), a un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej.Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona o Rifampicina), o si la lamotrigina seañade en ausencia de Valproato, Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona oRifampicina. (ver Régimen recomendado para epilepsia y para trastorno bipolar).

b) Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomandodosis de mantenimiento de lamotrigina y NO están tomando inductores de laglucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona orifampicina):

Puede ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta el dobledependiendo de la respuesta clínica individual (ver 4.4 Advertencias y Precaucionesespeciales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

En pacientes que SI están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej.carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajustede la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se inicia el tratamiento conanticonceptivos hormonales.

c) Discontinuación de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que estántomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO están tomando inductores de laglucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona orifampicina):

Puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta un máximo del50% dependiendo de la respuesta clínica individual (ver 4.4 Advertencias y Precaucionesespeciales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

En pacientes que SI están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej.carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajustede la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se discontinua el tratamiento conanticonceptivos hormonales.

La monitorización de niveles plasmáticos no se realiza de manera rutinaria y no se han establecidorangos terapéuticos.

Ancianos (más de 65 años de edad):No se requiere ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. Lafarmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con relación a lapoblación no anciana.

Insuficiencia hepática:Las dosis iniciales, las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis demantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes coninsuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y un 75 % en pacientescon insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posterioresutilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben ajustar en función de larespuesta clínica (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal:Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En casosde insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse a lo indicado en lasrecomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que estétomando el paciente; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes coninsuficiencia renal significativa (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Parainformación farmacocinética más detallada ver 5.2. Características farmacocinéticas.

Forma de Administración:Los comprimidos dispersables de Crisomet se pueden masticar, dispersar en un pequeño volumende agua (al menos en cantidad suficiente para cubrir el comprimido completo) o tragar enteros conun poco de agua.Si una vez calculada la dosis de lamotrigina (p. ej. pacientes con insuficiencia hepática) ésta no sepudiera administrar en forma de varios comprimidos de concentraciones menores, la dosis aadministrar será igual a la del comprimido entero de concentración más baja.

ContraindicacionesCrisomet está contraindicado en individuos con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o acualquiera de los excipientes de la formulación.

Advertencias y precauciones especiales de empleoErupción cutáneaDurante las primeras 8 semanas de tratamiento, se ha comunicado la aparición de reaccionesadversas cutáneas, que en su mayoría han sido de naturaleza leve y resolución espontánea. Noobstante, también se han comunicado casos de erupciones cutáneas graves, de riesgo potencial

MINISTERIOpara la vida, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, querequirieron hospitalización y la discontinuación de la lamotrigina (ver 4.8 Reacciones Adversas).En adultos incluidos en estudios en los que se utilizan las recomendaciones de dosificación delamotrigina actuales, la incidencia de erupciones cutáneas graves es aproximadamente 1 de cada500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos se ha comunicado comoSíndrome de Stevens-Johnson (1 de cada 1000).En ensayos clínicos en pacientes con trastorno bipolar, la incidencia de erupción cutánea grave esaproximadamente 1 de cada 1000.El riesgo de erupciones cutáneas graves en los niños (2 a 12 años) es mayor que en los adultos.Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneasasociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.En niños, la aparición inicial de una erupción cutánea se puede confundir con una infección,siendo los médicos los que deben considerar la posibilidad de una reacción al fármaco en losniños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas detratamiento.Adicionalmente, el riesgo global de erupción cutánea parece estar fuertemente asociado con:

- Dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la escalada de dosis recomendada (ver 4.2Posología y forma de administración).- Uso concomitante de valproato, (ver 4.2 Posología y forma de administración).

Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de alergia o erupcionescutáneas a otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de la aparición de erupcionescutáneas no graves tras el tratamiento con lamotrigina, fue aproximadamente 3 veces superior enestos pacientes, en comparación a los que no tenían dichos antecedentes.

Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen una erupción deben ser evaluadosrápidamente. Se debe retirar el tratamiento con lamotrigina inmediatamente dado que es imposiblepredecir la evolución ulterior de estas erupciones cutáneas, a menos que, de una forma clara, laerupción no esté relacionada con el fármaco. Se recomienda que no se reinicie el tratamiento conlamotrigina en pacientes que lo han dejado debido a la aparición de erupción cutánea tras haberrecibido tratamiento previamente con lamotrigina, a menos que el beneficio supere claramente alriesgo.La erupción también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociadocon un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial yanomalías en sangre e hígado (ver 4.8 Reacciones Adversas). El síndrome muestra un amplioespectro de gravedad clínica y puede, raramente, dar lugar a coagulación intravascular diseminaday a fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente,pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatía). Siaparecen tales signos y síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y se debesuspender la lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.Antes de iniciar un tratamiento con lamotrigina el paciente debe ser informado de que la apariciónde erupción cutánea o de otros síntomas sugestivos de alergia como fiebre o adenopatías linfáticaspueden ser el preludio de una complicación grave del tratamiento y por tanto el paciente debecomunicar de inmediato estas incidencias al médicoAnticonceptivos hormonalesEfectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina:Se ha demostrado un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble conla administración de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) dandocomo resultado una disminución en los niveles de lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción). Tras la escalada de dosis, pueden ser necesariasdosis de mantenimiento más altas (hasta el doble) para conseguir una respuesta terapéuticaóptima. En mujeres que no están tomando un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej,carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina) y están tomando unanticonceptivo hormonal que incluye una semana sin medicación (semana "libre de píldora"),durante esa semana se producirán incrementos graduales transitorios en los niveles de lamotrigina.Estos incrementos serán mayores cuando los aumentos en la dosis de lamotrigina se realicen enlos días previos o durante la semana sin medicación. (ver Recomendaciones generales dedosificación).Debe ejercerse un control clínico apropiado en mujeres que inician o discontinúan tratamiento conanticonceptivos hormonales durante el tratamiento con lamotrigina; pueden ser necesarios ajustesen la dosificación de lamotrigina.No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales y tratamientos hormonalessustitutivos, aunque podrían afectar de forma similar los parámetros farmacocinéticos delamotrigina.Efectos de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales:En un estudio con 16 voluntarias sanas, se ha visto un leve aumento en el aclaramiento delevonorgestrel y cambios en los niveles séricos de FSH y LH (ver (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción) tras la administración concomitante de lamotrigina yun anticonceptivo hormonal (etilnilestradiol/levonorgestrel). El impacto de estos cambios en laactividad ovulatoria es desconocido. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que estoscambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en pacientes que tomanpreparados hormonales y lamotrigina. Por tanto, los pacientes deben comunicar rápidamente a sumédico cualquier cambio producido en el patrón de sangrado menstrual, por ej. aparición dehemorragia.

Dihidrofolato reductasaLamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, existe unaposibilidad de interferencia con el metabolismo del folato durante el tratamiento a largo plazo. Sinembargo, en el tratamiento prolongado en humanos, la lamotrigina no indujo cambiossignificativos en la concentración de hemoglobina, en el volumen corpuscular medio, ni en lasconcentraciones de folato en suero o en glóbulos rojos durante un período de 1 año, ni en lasconcentraciones de folato en glóbulos rojos durante un período de 5 años.

Insuficiencia renalEn estudios con dosis única en sujetos en fase terminal de insuficiencia renal, las concentracionesplasmáticas de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, se puede esperar laacumulación del metabolito glucurónido, que es inactivo; por tanto, se debe tener precaución en eltratamiento de pacientes con insuficiencia renal.Pacientes que estén tomando otros medicamentos que contienen lamotriginaCrisomet no debe administrarse a pacientes que están siendo tratados con otros medicamentos quecontengan lamotrigina sin consultarlo previamente con el médico.

EPILEPSIAComo ocurre con otros antiepilépticos, la retirada brusca de lamotrigina puede dar lugar a laaparición de convulsiones por un efecto rebote. La dosis de lamotrigina se deberá reducir deforma gradual durante un período de 2 semanas, a menos que por motivos de seguridad (p. ej.aparición de erupción cutánea) se requiera una retirada brusca de la misma.Se han descrito casos en la literatura en los que las crisis convulsivas graves, incluyendo el statusepilepticus, pueden dar lugar a rabdomiolisis, fallo multiorgánico y coagulación intravasculardiseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares han ocurrido en asociación con el uso delamotrigina.

En caso de empeoramiento en el control de las crisis epilépticas, el paciente debe comunicarlo asu médico.

TRASTORNO BIPOLAR

Niños y adolescentes (menores de 18 años):El tratamiento con antidepresivos está asociado con un incremento del riesgo de ideación ycomportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otrostrastornos psiquiátricos.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio asociados con trastorno bipolar

Los pacientes con trastorno bipolar pueden sufrir un empeoramiento de los síntomas depresivosy/o aparición de ideación y comportamientos suicidas, tanto si están, o no, tomando medicaciónpara el trastorno bipolar. Se debe realizar un estrecho seguimiento de los pacientes para observarsi hay un empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) y comportamientoso ideación suicidas, especialmente al inicio del tratamiento o cuando se incrementa o disminuye ladosis.

Los pacientes con mayor riesgo, es decir, aquellos con antecedentes de comportamiento opensamientos suicidas, adultos jóvenes, o aquellos que muestren un grado significativo deideación suicida antes del comienzo del tratamiento, tienen un mayor riesgo de intento de suicidioo pensamientos suicidas y deben ser objeto de una mayor vigilancia durante el tratamiento.

Se debe poner en sobreaviso, tanto a los pacientes como a las personas que los tienen a su cargo,acerca de la necesidad de vigilar un empeoramiento de la enfermedad (incluyendo la aparición denuevos síntomas), la aparición de ideas/comportamientos suicidas o pensamientos de autolesión yde buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de unainterrupción de la medicación, en pacientes que sufran un empeoramiento clínico (incluido laaparición de nuevos síntomas) y /o aparición de ideación o comportamientos suicidas,especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma brusca o no son los que el pacientepresentaba inicialmente.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones de otros medicamentos con lamotrigina

Se ha comprobado que las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina son las UDP-glucuronil transferasas. No se tiene evidencia de que lamotrigina origine inducción o inhibiciónclínicamente significativa de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo hepático defármacos, y es poco probable que se produzcan interacciones entre lamotrigina y fármacosmetabolizados por enzimas del citocromo P-450. Lamotrigina puede inducir su propiometabolismo pero el efecto es escaso con pocas probabilidades de presentar consecuenciasclínicas significativas.

Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina

Fármacos que inhiben Fármacos que inducen Fármacos que no inhiben nisignificativamente la significativamente la inducen significativamente laglucuronidación de lamotrigina glucuronidación de lamotrigina glucuronidación de lamotriginaValproato Carbamazepina Litio* No se han estudiado otros tratamientos hormonales sustitutivos y anticonceptivos orales, aunquepodrían afectar de forma similar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.

Valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina yaumenta casi al doble el valor medio de la semivida de lamotrigina (ver 4.2 Posología y forma deadministración).

Se han comunicado casos de afectación del sistema nervioso central que incluyen vértigo, ataxia,diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamazepina después de laintroducción de lamotrigina. Estos efectos se resuelven normalmente cuando se reduce la dosis decarbamazepina. Se ha observado un efecto similar en un estudio con voluntarios adultos sanos conlamotrigina y oxcarbazepina, pero no se estudió una reducción en la dosificación.

En un estudio realizado con voluntarios adultos sanos tomando 200 mg de lamotrigina y 1200 mgde oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina y viceversa.

Ciertos fármacos antiepilépticos inductores del metabolismo (tales como fenitoína,carbamazepina, fenobarbital y primidona), inducen las enzimas responsables del metabolismohepático y la glucuronidacion de lamotrigina y aumentan el metabolismo de lamotrigina,disminuyendo, en consecuencia, sus niveles plasmáticos.

En un estudio realizado en voluntarios sanos adultos, la administración de 15 mg de olanzapinaprodujo una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la Concentración plasmática máxima(Cmax) de lamotrigina en un porcentaje del 24% y del 20%, respectivamente. No se espera quedicho efecto sea clínicamente relevante. La administración de 200 mg de lamotrigina, no afecto lafarmacocinética de olanzapina.

En un estudio realizado en 10 voluntarios varones, rifampicina produjo un incremento en elaclaramiento y una disminución en la vida media de lamotrigina debido a la inducción de lasenzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Los pacientes en tratamiento concomitantecon rifampicina, deben seguir las pautas recomendadas de dosificación de terapia añadida coninductores de la glucuronidación (ver 4.2 Posología y forma de administración).

La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo ningún efecto estadísticamentesignificativo en la farmacocinética de lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, en losque solamente se observó un ligero incremento en el AUC del glucurónido de lamotrigina.Los estudios de inhibición in vitro indican que la formación del principal metabolito delamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio mínimamente afectada por la incubación conjunta conamitriptilina, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol o lorazepam.

Los resultados de las pruebas in vitro también sugieren que el aclaramiento de lamotrigina es pocoprobable que se vea afectado por clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona.

Interacciones de lamotrigina con otros medicamentos

Aunque se han comunicado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros fármacosantiepilépticos, los estudios controlados no han presentado evidencia de que lamotrigina afecte lasconcentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos que se administran concomitantemente.Los resultados procedentes de estudios in vitro indican que lamotrigina no desplaza a otrosfármacos antiepilépticos de su lugar de unión a las proteínas plasmáticas.

En un estudio con 16 voluntarias, la administración de la píldora anticonceptiva combinada con30 mcg de etinilestradiol/150 mcg levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento delamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del AUC y la Cmax delamotrigina del 52% y 39%, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotriginaaumentaron de forma gradual durante la semana "libre de píldora", siendo las concentracionespre-dosis al final de dicha semana de media, aproximadamente dos veces superiores al período detratamiento concomitante.

En un estudio con 16 voluntarias, no se produjo ningún efecto en la farmacocinética deletinilestradiol de la píldora anticonceptiva oral de combinación con una dosis de 300 mg delamotrigina en estado de equilibrio estacionario. Sin embargo, si se observó un leve aumento en elaclaramiento de levonorgestrel, dando lugar a una reducción del AUC y Cmax de levonorgestreldel 19% y 12%, respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los nivelessanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta perdida de la actividad hormonal ovárica dealgunas mujeres, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que nohabía evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impactosobre la actividad ovulatoria de este leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de loscambios en los niveles sanguíneos de FSH y LH (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especialesde empleo). No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentesa 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos.

La farmacocinética del litio, después de la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro dosveces al día durante seis días a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administraciónconcomitante de 100 mg/día de lamotrigina.

Los datos del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugieren quelamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos eliminados predominantemente por elCYP2D6.

4.6. Embarazo y lactancia

Fertilidad:En los estudios de reproducción realizados en animales, la administración de lamotrigina, noprodujo ninguna alteración en la fertilidad.No existe experiencia del efecto de lamotrigina sobre la fertilidad humana.Embarazo:Riesgo relacionado con fármacos antiepilépticosSe debe de proporcionar consejo por un especialista a las mujeres que estén en periodo fértil.Asimismo, se debe reevaluar la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer decidaquedarse embarazada. El tratamiento antiepiléptico no debe interrumpirse de forma brusca, ya queesto podría dar lugar a la aparición de convulsiones, lo que podría conllevar graves consecuenciaspara la madre y el feto.

El riesgo de malformaciones congénitas se ve incrementado en 2-3 veces en los recién nacidos demadres tratadas con antiepilépticos, en comparación con la incidencia aproximada del 3%esperada en la población general. Los defectos notificados de forma más frecuente son labioleporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural.El uso en combinación de antiepilépticos se ha asociado con un mayor riesgo de malformacionescongénitas que el uso en monoterapia, por lo que ésta debe ser utilizada siempre que sea posible.

Riesgo relacionado con lamotriginaDe los datos obtenidos de estudios epidemiológicos realizados en un total de aproximadamente2.000 mujeres que tomaron lamotrigina en monoterapia durante el embarazo, no se puede excluirun incremento en el riesgo de malformaciones congénitas. Datos de un registro de casos hanmostrado un incremento en la incidencia de hendidura oral. Los datos procedentes de otrosregistros de casos no han confirmado este hecho. Los estudios en animales han mostrado efectostóxicos en el desarrollo. (ver 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad).Si se considera necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomiendaadministrar la menor dosis terapéutica posible.

Lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la dihidrofolato reductasa, lo cual podríaconllevar, teóricamente, un aumento del riesgo de daño embriofetal debido a la reducción de losniveles de ácido fólico. Debe considerarse la administración de ácido fólico en mujeres quedeseen quedarse embarazadas y en las primeras etapas del embarazo.

.

Los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo pueden afectar a los niveles delamotrigina y/o a su efecto terapéutico. Ha habido informes de niveles de lamotrigina disminuidosdurante el embarazo. Debe asegurarse un manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadasdurante el tratamiento con lamotrigina.

Lactancia:La información referente al uso de lamotrigina durante la lactancia es limitada. Los datospreliminares indican que lamotrigina pasa a la leche materna en concentraciones normalmente delorden del 40-60% de la concentración sérica. En un pequeño número de niños que han sidoalimentados con leche materna, las concentraciones séricas de lamotrigina alcanzaron niveles conlos que pueden aparecer efectos farmacológicos.

Debe evaluarse el posible beneficio de la lactancia materna frente al riesgo potencial para elrecién nacido de reacciones adversas.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En ensayos clínicos con lamotrigina, se han informado efectos adversos de carácter neurológicotales como vértigo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta eltratamiento con lamotrigina, antes de conducir o de utilizar maquinaria.Debido a que existe una variación individual en la respuesta a todas las terapias con fármacosantiepilépticos, los pacientes deben consultar a su médico sobre aspectos específicos relacionadoscon la conducción y epilepsia.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se han dividido en secciones específicas para epilepsia y para trastornobipolar, basándose en los datos actualmente disponibles. Sin embargo, ambas secciones deben serconsultadas cuando se considere el perfil total de seguridad de lamotrigina.Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificación de la frecuencia de las reaccionesadversas:- Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, <1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo notificaciones aisladas.

EPILEPSIA:Trastornos de la piel y tejido subcutáneoDurante ensayos clínicos en monoterapia:

Muy frecuentes: Erupción cutánea.En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):

Muy frecuentes: Erupción cutánea.Raras: Síndrome de Stevens-Johnson.Muy raras: Necrolisis epidérmica tóxica.

En ensayos clínicos doble ciego en terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un10% de los pacientes tratados con lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administróplacebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con lamotrigina en un 2%de los pacientes. La erupción, normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente enlas 8 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar lamotrigina (ver 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Raramente se han comunicado erupciones cutáneas graves de riesgo potencial para la vida,incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, algunos pacientesexperimentan lesiones cutáneas irreversibles, que raramente pueden provocar un desenlace fatal(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con:

- Dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la pauta de escalada de dosisrecomendada (ver 4.2 Posología y forma de administración).- Uso concomitante de valproato (ver 4.2 Posología y forma de administración).

La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidadasociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistemainmunológico**).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

MINISTERIOMuy raras: Anomalías hematológicas incluyendo, neutropenia, leucopenia, anemia,Las anomalías hematológicas pueden o no estar asociadas al síndrome de hipersensibilidadasociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistemainmunológico**).

Trastornos del sistema inmunológicoMuy raras: Síndrome de hipersensibilidad** (incluyendo síntomas tales como,

** La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome dehipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos incluyendo fiebre,linfadenopatía, edema facial y anomalías de la sangre e hígado. El síndrome muestra un amplioespectro de gravedad clínica y puede, raramente, conducir a la coagulación intravasculardiseminada y a fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no esevidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre,linfadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente debe ser evaluadoinmediatamente y se debe suspender la lamotrigina si no se puede establecer una etiologíaalternativa.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Irritabilidad.Poco frecuentes: Agresividad.Muy raras: Tics, alucinaciones, confusión.

Trastornos del sistema nerviosoDurante ensayos clínicos en monoterapia:

Muy frecuentes: Dolor de cabeza.Frecuentes: Somnolencia, insomnio, vértigo, temblor.Poco frecuentes: Ataxia.

En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):

Muy frecuentes: Dolor de cabeza, vértigo.Frecuentes: Nistagmo, temblor, ataxia, somnolencia, insomnio.Muy raras: Agitación, inestabilidad, alteraciones del movimiento, empeoramiento de

Se ha comunicado que lamotrigina puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad deParkinson preexistente, así como producir en casos aislados efectos extrapiramidales ycoreoatetosis en pacientes sin esta condición subyacente.

Trastornos oculares

Muy frecuentes: Diplopía, visión borrosa.Raras: Conjuntivitis.

MINISTERIOTrastornos gastrointestinales

Durante ensayos clínicos en monoterapia:Frecuentes: Náuseas.En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):Frecuentes: Alteraciones gastrointestinales, incluyendo vómitos y diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Muy raras: Aumento en los valores de las pruebas de función hepática, disfunción hepática,insuficiencia hepática.

La disfunción hepática ocurre generalmente en asociación con reacciones de hipersensibilidadpero se han comunicado casos aislados sin la aparición de signos de hipersensibilidad.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos

Muy raras: Reacciones de tipo lupus.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Frecuentes: Cansancio.

TRASTORNO BIPOLAR:

Las reacciones adversas indicadas a continuación, se deben considerar junto con las mencionadasen la sección de Epilepsia para conocer el perfil de seguridad global de lamotrigina.

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar se han comunicado las siguientes reaccionesadversas:

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Erupción cutánea.Raras: Síndrome de Stevens-Johnson.

Cuando se considera el conjunto de todos los estudios realizados en trastorno bipolar (controladosy no controlados) con lamotrigina, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 14 % de pacientes enel grupo de lamotrigina. Mientras que, si se consideran sólo los ensayos clínicos controlados enpacientes con trastorno bipolar, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 9 % de pacientes quetomaban lamotrigina y en el 8 % de pacientes que tomaban placebo.Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Dolor de cabeza.Frecuentes: Agitación, somnolencia, vértigo.Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos

Frecuentes: Artralgia.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

MINISTERIOFrecuentes: Dolor, dolor de espalda.

4.9. Sobredosificación

Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10-20 veces la dosis terapéuticamáxima. La sobredosificación ha dado lugar a la aparición de nistagmo, ataxia, aumento en lafrecuencia de convulsiones, alteración de la conciencia y coma.En caso de sobredosis, el paciente debe ser ingresado en un hospital y se le debe aplicar eltratamiento adecuado. Si estuviera indicado, debería realizarse un lavado gástrico.

propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos; Código ATC: (N03AX09)

Mecanismo de acción:Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que lamotrigina es un bloqueante uso-dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Produce un bloqueo, uso y voltajedependiente, de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberaciónpatológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisisepilépticas), así como los potenciales de acción evocados tras la administración de glutamato.

Farmacodinamia:

En pruebas diseñadas para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central,los resultados obtenidos empleando dosis de 240 mg de lamotrigina administrada a voluntariossanos adultos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1000 mg defenitoína y 10 mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación fina visual motora ymovimientos oculares, incrementaron el desequilibrio corporal y produjeron efectos sedativossubjetivos.

En otro estudio, dosis únicas por vía oral de 600 mg de carbamazepina, alteraronsignificativamente la coordinación fina motora visual y movimientos oculares incrementandotanto el desequilibrio corporal como la frecuencia cardiaca, mientras que los resultados obtenidoscon dosis de lamotrigina de 150 y 300 mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos conplacebo.

Trastorno bipolar

Dos estudios pivotales han demostrado la eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios detrastorno del estado del ánimo en pacientes con trastorno bipolar de tipo I.

Ambos estudios fueron multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y con litio y constande dos fases, una fase preliminar y una fase aleatorizada. En el estudio SCAB2003 pacientes conun episodio reciente o actual de depresión mayor fueron asignados a 5 grupos de tratamiento:lamotrigina (50, 200 y 400 mg/día), litio (niveles en suero de 0,8 a 1,1 mEq/l) y placebo. En elestudio SCAB2006 pacientes con un episodio actual o reciente de manía/hipomanía fueronasignados a lamotrigina en dosificación flexible (100-400 mg/día), litio o placebo.

Durante las 8-16 semanas de la fase preliminar todos los pacientes recibían lamotrigina enmonoterapia o en combinación con otros fármacos psicoactivos según sus necesidades. Sólo lossujetos que durante 4 semanas consecutivas en la fase preliminar mantuvieron una puntuación 3en la escala de impresión clínica global (CGI-S) fueron aleatorizados a los grupos de tratamientodurante 76 semanas o hasta que el investigador consideró necesario intervenir mediante laadministración de tratamiento adicional o con terapia electroconvulsivante.

La variable principal de eficacia fue el "tiempo hasta una intervención debida a un episodio detrastorno del estado de ánimo". En el estudio SCAB2003 la dosis de lamotrigina de 50 mg/día nose consideró para el análisis mientras que las dosis de 200 y 400 mg/día se analizaron de formaconjunta.

En los estudios clínicos se incluyeron un total de 1315 pacientes (población ITT).Aproximadamente un 50% de estos sujetos no finalizaron la fase preliminar debido aacontecimientos adversos (13%), retirada del consentimiento (12%), otros (10%), pérdida para elseguimiento (7%), fallo para cumplir con los criterios de aleatorización (6%) y violación deprotocolo (2%).

La comparación de las curvas de supervivencia de los distintos grupos de tratamiento demostró enambos estudios que lamotrigina fue superior a placebo mientras que no hubo diferenciasestadísticamente significativas respecto a litio en el tiempo hasta la intervención. La tablasiguiente muestra la mediana de tiempo (días) por grupo de tratamiento hasta la intervención.

Estudio Placebo Litio LamotriginaSCAB2003 58 105 110SCAB2006 82 202 86

En un análisis secundario lamotrigina fue también superior a placebo en el tiempo hasta unaintervención debida a un episodio depresivo. Sin embargo, la diferencia entre lamotrigina yplacebo en el tiempo hasta la intervención debido a un episodio de manía/hipomanía o a episodiosmixtos no fue estadísticamente significativa en ninguno de los estudios.

5.2. Propiedades farmacocinéticasAbsorciónLamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino con un insignificante metabolismode primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2,5 horastras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima seretrasa ligeramente después de ingerir alimentos aunque la extensión de la absorción no se veafectada. El perfil farmacocinético es lineal hasta 450 mg, la dosis más alta probada. Existe unaconsiderable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrioestacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.

DistribuciónLa unión de lamotrigina a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55 %; el volumen dedistribución es 0,92 a 1,22 l/kg.

MetabolismoLas UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables delmetabolismo de lamotrigina.

Lamotrigina induce su propio metabolismo de forma modesta y dosis dependiente. Sin embargo,no existe evidencia de que lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticosy los datos sugieren que las interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimasdel citocromo P450 son poco probables.

EliminaciónEl aclaramiento medio en el estado de equilibrio en adultos sanos es 39 ±14 ml/min. Elaclaramiento de lamotrigina es primariamente metabólico con eliminación posterior delglucurónido conjugado en orina. Menos del 10% se excreta inalterado en orina. Sólo el 2% delmaterial relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida sonindependientes de la dosis. La semivida de eliminación en adultos sanos es 24 a 35 horas. En unestudio de sujetos con el Síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un32% comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para lapoblación general.

La semivida de eliminación de la lamotrigina se ve ampliamente afectada por la medicaciónconcomitante.

La semivida se redujo aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductoresde la glucuronidación tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a una media de 70horas aproximadamente cuando se administra conjuntamente con valproato solo (ver 4.2.Posología y forma de administración y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

Niños:El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos con los valores másaltos en niños de edad inferior a cinco años. La semivida de lamotrigina es generalmente máscorta en los niños que en los adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando seadministra con fármacos inductores enzimáticos tales como carbamazepina y fenitoína y seincrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se administra conjuntamente con valproatosolo (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Ancianos:Los resultados obtenidos a partir de un análisis farmacocinético poblacional, que incluyó tanto aadultos jóvenes como a ancianos con epilepsia, procedentes de los mismos ensayos, indicaron queel aclaramiento de lamotrigina no varió de forma clínicamente relevante. Después de administrardosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó en un 12 % desde 35 ml/min a la edad de 20años a 31 ml/min a los 70 años. La disminución tras 48 semanas de tratamiento fue del 10%,desde 41 a 37 ml/min, entre grupos de jóvenes y ancianos. Además, se estudió la farmacocinéticade lamotrigina en 12 ancianos voluntarios sanos tras administración de una dosis única de 150mg. El aclaramiento medio en los ancianos (0,39 ml/min/kg) está dentro del intervalo de losvalores de aclaramiento medio (0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos noancianos tras la administración de dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con insuficiencia renal:Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a doce voluntarios con insuficiencia renalcrónica y a otros 6 individuos sometidos a hemodiálisis. El CL/F medio fue de 0,42 ml/min/kg(insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante lahemodiálisis) comparado con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. Las semividas plasmáticasmedias fueron de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre hemodiálisis) y 13,0horas (durante la hemodiálisis), comparadas con 26,2 horas en voluntarios sanos. Como media,aproximadamente un 20 % (rango = 5,6 a 35,1) de la cantidad de lamotrigina presente en elcuerpo, se eliminó durante una sesión de cuatro horas de hemodiálisis. Para esta población depacientes, la dosis inicial de lamotrigina se debe basar en las medicaciones concomitantes quereciban; a pesar de que se recomienda una reducción en la dosis de mantenimiento en pacientescon insuficiencia renal funcional significativa, esta puede ser eficaz.

Pacientes con insuficiencia hepática:Se realizó un estudio farmacocinético de dosis únicas en el que participaron 24 sujetos con gradosvariables de insuficiencia hepática y 12 sujetos sanos como controles. La mediana delaclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31, 0,24 o 0,10 ml/min/kg en pacientes con GradoA, B o C Child-Pugh, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en los controlessanos. Las dosis iniciales, las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento deberánreducirse por lo general en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (Grado B de Child-Pugh) y un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave(Grado C de Child-Pugh). Las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento deberánajustarse en función de la respuesta clínica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

TeratogenicidadEn estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en roedores y conejos no se hanobservado efectos teratogénicos, aparte de una reducción del peso corporal y retraso en laosificación, a dosis menores o similares a las exposiciones al fármaco clínicamente esperadas.Debido a que no se pueden realizar estudios en animales a dosis superiores, debido a toxicidadmaterna, no se ha determinado el posible efecto teratogénico de lamotrigina a dosis superiores alas clínicas.

En ratas se ha observado un incremento en la mortalidad fetal y post-natal cuando se administrólamotrigina en etapas tardías de la gestación (días 15-20). Estos efectos se observaron a lasexposiciones al fármaco clínicamente esperadas.Los experimentos en animales no evidenciaron alteraciones en la fertilidad debidas a lamotrigina.En ratas, lamotrigina redujo los niveles de ácido fólico fetal. La deficiencia de ácido fólico estárelacionada con un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas en animales y en sereshumanos.

MutagenicidadLos resultados obtenidos de un gran número de pruebas de mutagenicidad muestran quelamotrigina no presenta un riesgo genético para los seres humanos.

CarcinogenicidadEn los estudios a largo plazo en ratones y ratas no se evidenció un potencial carcinogénico delamotrigina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientesCarbonato de calcioHidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustituciónSilicato de aluminio y magnesioCarboximetilalmidón de sodioPovidona K30Sacarina de sodioSaborizante de grosella negraEstearato de magnesio.

6.2. IncompatibilidadesNo procede.

6.3. Periodo de validezCrisomet 2 mg comprimidos dispersables: 2 años.Todos los demás: 3 años

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar protegido de la luz y de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteCRISOMET 2 mg comprimidos dispersablesFrasco de Polietileno de alta densidad (PEAD) conteniendo 30 comprimidos.

CRISOMET 5 mg comprimidos dispersablesBlister PVC/PVDC/Al conteniendo 56 comprimidos dispersables.

CRISOMET 25 mg comprimidos dispersablesBlister PVC/PVDC/Al conteniendo 21 comprimidos dispersables (envase iniciación para terapiacombinada con inhibidores enzimáticos),Blister PVC/PVDC/Al conteniendo 42 comprimidos dispersables (envase iniciación paramonoterapia),Blister PVC/PVDC/Al conteniendo 56 comprimidos dispersables.

CRISOMET 50 mg comprimidos dispersablesBlister PVC/PVDC/Al conteniendo 42 comprimidos dispersables (envase iniciación para terapiacombinada con inductores enzimáticos),Blister PVC/PVDC/Al conteniendo 56 comprimidos dispersables

CRISOMET 100 mg comprimidos dispersablesBlister PVC/PVDC/Al conteniendo 56 comprimidos dispersables.

CRISOMET 200 mg comprimidos dispersablesBlister PVC/PVDC/Al conteniendo 30 comprimidos dispersables.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

No procede.


7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE

SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNJUSTE, S.A.Q.F.C./ Juan Ignacio Luca de Tena, 8.28027 ­ Madrid.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN- CRISOMET 2 mg Comprimidos Dispersables: 64.478- CRISOMET 5 mg Comprimidos Dispersables: 63.748- CRISOMET 25 mg Comprimidos Dispersables: 63.747- CRISOMET 50 mg Comprimidos Dispersables: 64.464- CRISOMET 100 mg Comprimidos Dispersables: 64.462- CRISOMET 200 mg Comprimidos Dispersables: 64.463

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

- CRISOMET 5 mg Comprimidos Dispersables: 21 marzo 2001- CRISOMET 25 mg Comprimidos Dispersables: 21 marzo 2001- CRISOMET 50 mg, 100 mg, 200 mg, Comprimidos Dispersables: 19 diciembre 2001- CRISOMET 2 mg Comprimidos Dispersables: 21 diciembre 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto de 2006

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