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CRIXIVAN 400MG 180 CAPSULAS DURAS

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CRIXIVAN 100 mg cápsulas duras.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 100 mg de indinavir.

Excipiente: cada cápsula de 100 mg contiene 37,4 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas duras son de color blanquecino opaco y presentan el código CRIXIVANTM 100 mg con unaimpresión en tinta verde.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CRIXIVAN está indicado, en combinación con análogos de nucleósidos antirretrovíricos, para eltratamiento de adultos, adolescentes, y niños de 4 años y mayores, infectados con el VIH-1. Debeconsiderarse el beneficio de la terapia con indinavir frente al riesgo incrementado de nefrolitiasis,especialmente en adolescentes y en niños (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

CRIXIVAN debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.En base a los datos farmacodinámicos actuales, indinavir debe usarse en combinación con otrosagentes antirretrovirales. Cuando indinavir se administra en monoterapia los virus resistentes aparecenrápidamente (ver sección 5.1).

AdultosLa dosis recomendada de CRIXIVAN es de 800 mg por vía oral cada 8 horas.

Datos de estudios publicados sugieren que CRIXIVAN 400 mg en combinación con ritonavir 100 mg,ambos administrados por vía oral dos veces al día, puede ser un régimen posológico alternativo. Lasugerencia se basa en limitados datos publicados (ver sección 5.2).

Si se coadministra con ritonavir, CRIXIVAN puede administrarse con o sin alimentos.

Niños y adolescentes (de 4 a 17 años de edad)La dosis recomendada de CRIXIVAN para pacientes de 4 a 17 años de edad es de 500 mg/m2 (dosisajustada en función de la superficie corporal [SC] en base a la talla y el peso) por vía oral cada 8 horas(ver la tabla siguiente). Esta dosis no debe superar el equivalente a la dosis de adultos de 800 mg cada8 horas. Sólo se administrarán las cápsulas de CRIXIVAN a los niños que sean capaces de tragarcápsulas duras. CRIXIVAN no se ha estudiado en niños menores de 4 años de edad (ver secciones 5.1y 5.2).

Dosis pediátrica (500 mg/m2), que debe administrarse cada 8 horas

2Superficie corporal (m2) Dosis de CRIXIVAN

Recomendaciones generales de administraciónLas cápsulas duras deben tragarse enteras.

Dado que CRIXIVAN debe tomarse a intervalos de 8 horas, se debe desarrollar un programa deadministración adecuado para el paciente. Para lograr una absorción óptima, CRIXIVAN debeadministrarse sin alimentos, pero con agua 1 hora antes ó 2 horas después de una comida. Comoalternativa, puede administrarse con una comida ligera con escaso contenido graso.

Para asegurar una hidratación adecuada, se recomienda que los adultos beban como mínimo 1,5 litros delíquido durante el transcurso de 24 horas. Asimismo, se recomienda que los niños que pesen menos de20 kg beban al menos 75 ml/kg/día, y que los niños que pesen entre 20 y 40 kg beban al menos50 ml/kg/día.

El tratamiento médico de los pacientes que han sufrido uno o más episodios de nefrolitiasis debe incluiruna hidratación adecuada y puede implicar la interrupción temporal de la terapia (p. ej., de 1 a 3 días)durante el episodio agudo de nefrolitiasis, o la retirada de la terapia (ver sección 4.4).

Consideraciones especiales de dosificación en adultosDebe considerarse una reducción de la dosificación de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando seadministra concomitantemente con itraconazol o ketoconazol (ver sección 4.5).

En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debida a cirrosis, la dosis de CRIXIVANdebe reducirse a 600 mg cada 8 horas. La recomendación se basa en datos farmacocinéticos limitados (versección 5.2). No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no puedenrealizarse recomendaciones en cuanto a pauta de dosificación (ver sección 4.4).

No se ha estudiado la seguridad en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % deindinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan unestrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto porCRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas deestos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales.CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona,terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (conprecaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5),pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina (ver sección 4.4).

Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales quecontengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam,propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina,clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.

3Ritonavir no debe administrarse con indinavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, yaque ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado (ver sección 4.4).

Cuando CRIXIVAN se use con ritonavir, consultar el Resumen de Características del Producto deritonavir para contraindicaciones adicionales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Nefrolitiasis y nefritis tubulointersticialSe ha producido nefrolitiasis con el tratamiento de indinavir en pacientes adultos y pediátricos. Lafrecuencia de nefrolitiasis es mayor en los pacientes pediátricos que en los pacientes adultos. Enalgunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado a insuficiencia renal o a insuficiencia renal aguda; en lamayoría de estos casos, tanto la insuficiencia renal como la insuficiencia renal aguda fueronreversibles. Si se producen indicios y síntomas de nefrolitiasis, como dolor en el costado con o sinhematuria (incluida la hematuria microscópica), se puede considerar la interrupción temporal deltratamiento (por ejemplo, 1-3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis o la retirada de la terapia.Los pacientes pediátricos que experimenten dolor en el costado deben ser evaluados por la posibilidadde nefrolitiasis. La evaluación puede consistir en análisis de orina, creatinina y BUN séricos, yecografía de la vejiga y los riñones. Se desconocen los efectos a largo plazo de la nefrolitiasis enpacientes pediátricos. Se recomienda la hidratación adecuada de todos los pacientes que recibanindinavir (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se han observado casos de nefritis intersticial con calcificación medular y atrofia cortical en pacientescon leucocituria asintomática grave (> 100 células/campo de gran tamaño). En pacientes que tienen unriesgo elevado, como los niños, debe considerarse el reconocimiento urinario. Si se detectaleucocituria grave persistente, se debe garantizar una evaluación posterior.

Interacciones con otros medicamentosIndinavir debe usarse con precaución con otros fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4. Suadministración concomitante puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas deindinavir y, como consecuencia, aumentar el riesgo de un tratamiento subóptimo y favorecer la apariciónde resistencias (ver sección 4.5).

Si se administran concomitantemente indinavir con ritonavir, puede aumentar la posible interacción.También debe consultarse la sección Interacciones del resumen de las características del producto(RCP) de ritonavir para obtener información sobre posibles interacciones.

No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina debido al aumentodel riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. En base a un estudio de interacción conlopinavir/ritonavir, no se recomienda la combinación de rosuvastatina e inhibidores de la proteasa.También debe tenerse precaución si indinavir se usa concomitantemente con atorvastatina. Sedesconoce la interacción de indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (ver sección4.5).

Se prevé que la coadministración de CRIXIVAN con sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (inhibidoresde la PDE5) aumente sustancialmente las concentraciones plasmáticas de estos compuestos, y puedadar lugar a un aumento de los efectos adversos asociados a los inhibidores de la PDE5, incluyendohipotensión, alteraciones visuales y priapismo. (Ver sección 4.5).

Anemia hemolítica agudaSe han notificado casos de anemia hemolítica aguda, que, en ocasiones, han sido graves y de rápidaprogresión. Una vez que se confirme el diagnóstico, se deben establecer las medidas apropiadas para eltratamiento de la anemia hemolítica, entre las que puede incluirse la retirada de indinavir.

Hiperglucemia

Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de una diabetesmellitus preexistente, en pacientes tratados inhibidores de la proteasa (IPs). En algunos de éstos, lahiperglucemia fue grave y en algunos casos además estaba asociada a cetoacidosis. En muchos pacientesaparecían otras patologías como factor de confusión, algunas de las cuales precisaron terapia conagentes que habían sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia.

Redistribución de la grasaLa terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estosacontecimientos. Este mecanismo no se conoce de forma completa. Se supone que existe una relaciónentre la lipomatosis visceral y los IPs y la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa denucleósidos (NRTIs). Se ha asociado un riesgo mayor de lipodistrofia con factores individuales como lavejez y con factores relacionados con el fármaco como la mayor duración del tratamiento antirretroviral ycon las alteraciones metabólicas que produce. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de lossignos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidosséricos y de la glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos se deben tratar según el criterioclínico (ver sección 4.8).

HepatopatíaNo se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamientoantirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de efectos adversos hepáticos graves y potencialmentemortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte tambiénla información importante del producto para estos medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes significativos, y no debe usarse en esta población de pacientes.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen con mayorfrecuencia anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben servigilados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estospacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se ha observado un aumento de la incidencia de nefrolitiasis en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes durante el tratamiento con indinavir.

Síndrome de Reconstitución InmuneCuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistaslatentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del iniciode la terapia antirretroviral combinada (TARC). Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son:retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumoníapor Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamientocuando sea necesario.

Pacientes con procesos concomitantesSe han notificado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos yhemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con IPs. En algunos pacientes seadministró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamientocon IPs o se volvió a instaurar si había sido interrumpido. Pese a que no se ha aclarado el mecanismo deacción, se ha sugerido una relación causal. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben seradvertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis requerirán una reducción dela dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo de indinavir (ver sección 4.2). No se han

realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave. En ausencia de este tipo de ensayos, sedebe tener precaución ya que los niveles de indinavir pueden aumentar.

No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % deindinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver sección 4.2).

Osteonecrosis:Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIHy/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera quela etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol,inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Debe aconsejarse a los pacientes queconsulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

LactosaEste medicamento contiene 299,2 mg de lactosa en cada dosis de 800 mg (dosis máxima única). No esprobable que esta cantidad produzca síntomas de intolerancia a la lactosa (intolerancia a la leche).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp omalaabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Se desconoce la relevancia de losresultados de estos estudios en los pacientes pediátricos.

El metabolismo de indinavir se realiza a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto,los fármacos que comparten esta vía metabólica o modifican activamente la CYP3A4, pueden modificarla farmacocinética de indinavir. Del mismo modo, indinavir puede también modificar la farmacocinéticade otros fármacos que comparten la vía metabólica. Indinavir asociado (indinavir con ritonavir) puedetener efectos farmacocinéticos aditivos sobre sustancias que comparten la vía de la CYP3A4, ya queambos, ritonavir e indinavir, inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan unestrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto porCRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas deestos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales.CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona,terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (conprecaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver Tablas 1 y 2 acontinuación), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina. Además, indinavircon ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil,encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolamy flurazepam.Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales quecontengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

Los fármacos incluidos anteriormente no están repetidos en las Tablas 1 y 2 a menos que haya datosespecíficos de interacción disponibles.

Ver también las secciones 4.2 y 4.3.

Tabla 1. Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos ­ INDINAVIR NOASOCIADO

Las interacciones entre indinavir y otras especialidades farmacéuticas están incluidas en las tablassiguientes (aumento está indicado como "", descenso como "", sin cambios ( +/- 20%) como "",

6dosis única como "SD", una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al díacomo "TID" y cuatro veces como "QID").

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónANTIINFECCIOSOSAntirretroviralesNRTIsDidanosina No se ha realizado ningún estudio formal de Indinavir y las formulacionesFormulación con agentes interacción. Se necesita un pH gástrico normal de didanosina que contengantampón (ácido) para lograr la absorción óptima de agentes tampón deben

Didanosina 400 mg SD con Indinavir: Puede administrarse sincubierta entérica (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) restricciones con respecto al(Indinavir 800 mg SD) Didanosina: tiempo de administración deEstavudina 40 mg BID AUC de indinavir: Indinavir y los NRTIs(Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : pueden coadministrarse sin

Estavudina AUC: 21%Zidovudina 200 mg TID AUC de indinavir:(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir:

AUC de zidovudina:

Zidovudina/Lamivudina AUC de indinavir:200/150 mg TID Cmin de indinavir:(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo)

AUC de zidovudina: 39%

AUC de lamivudina:

INNTIsDelavirdina 400 mg TID AUC de indinavir: 53% Debe considerarse la(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir 298% reducción de la dosis de

Delavirdina 400 mg TID AUC de indinavir:Indinavir 400 mg TID

Delavirdina:

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónEfavirenz 600 mg QD No pueden darse(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: 57% recomendaciones

Efavirenz 200 mg QD AUC de indinavir: 31%(Indinavir 800 mg TID)

AUC de efavirenz:

Nevirapina 200 mg BID AUC de indinavir: 28 % Si se administra con(Indinavir 800 mg TID) Nevirapina: (inducción de CYP3A) nevirapina, debeIPsAmprenavir 1200 mg BID AUC de amprenavir: 90% Con respecto a la eficacia y(Indinavir 1200 mg BID) Indinavir: la seguridad, no se hanRitonavir 100 mg BID AUC de indinavir24hr: 178% Con respecto a la eficacia y(Indinavir 800 mg BID) Cmin de indinavir: 11 veces; la seguridad, no se hanRitonavir 200 mg BID 400 mg en combinación con(Indinavir 800 mg BID) ritonavir 100 mg, ambosRitonavir 400 mg BID 5.2). Una dosis asociada de(Indinavir 800 mg BID) 800 mg de indinavir/100 mgRitonavir 400 mg BID adversos.(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir 100 mg BID(Indinavir 400 mg BID)

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónSaquinavir 600 mg SD Con respecto a la eficacia y(formulación en cápsula dura Cmin de saquinavir: 190% la seguridad, no se hande gel) (Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulación establecido las dosis(Indinavir 800 mg TID) de gel duro) solo) apropiadas para esta

AUC de saquinavir: 620%Saquinavir 800 mg SD(formulación de gel blando)(Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 1200 mg SD(formulación de gel blando)(Indinavir 800 mg TID)

El diseño del estudio no permite una evaluación

AntibióticosSulfametoxazol/Trimetoprim AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y800 mg/160 mg BID (Relativo a indinavir 400 mg QID solo) sulfametoxazol/trimetoprim(Indinavir 400 mg QID) AUC y Cmin de sulfametoxazol: pueden coadministrarse sinAntifúngicosFluconazol 400 mg QD AUC de indinavir: 24% Indinavir y fluconazol(Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: pueden coadministrarse sin

Itraconazol 200 mg BID AUC de indinavir: Se recomienda la reducción(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 49% de dosis de CRIXIVAN aKetoconazol 400 mg QD Debe considerarse la(Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 29% reducción de dosis deKetoconazol 400 mg QD AUC de indinavir 56% 8 horas.(Indinavir 400 mg TID)AntimicobacterianosIsoniazida 300 mg QD AUC y Cmin de indinavir: Indinavir e isoniazida(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) pueden coadministrarse sin

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónRifabutina 300 mg QD AUC de indinavir 34%(Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : 39% En estudios clínicos no seRifabutina 150 mg QD rifabutina, deben buscarse(Indinavir 800 mg TID) fármacos alternativos para

AUC de rifabutina*: 54%

Rifampicina 600 mg QD AUC de indinavir: 92% Está contraindicado el uso(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) de rifampicina conANALGÉSICOSMetadona 20-60 mg QD AUC de indinavir: Indinavir y metadona(Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID controles pueden coadministrarse sinANTIARRITMICOSQuinidina 200 mg SD AUC y Cmin de indinavir: Está justificada la(Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD) precaución y se recomiendaANTIASMÁTICOSTeofilina 250 mg SD AUC y Cmin de teofilina: Indinavir y teofilina pueden(Indinavir 800 mg TID) coadministrarse sin ajusteANTICOAGULANTESWarfarina No se ha estudiado, la administración Puede requerirse el ajusteANTICONVULSIVANTESCarbamacepina, fenobarbital Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se Se recomienda vigilanciafenitoína espera que aumente las concentraciones estrecha de los efectos

10Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónANTIDEPRESIVOSVenlafaxina 50 mg TID AUC de indinavir: 28% Se desconoce el significado(Indinavir 800 mg SD) (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) clínico de este hallazgo.ANTAGONISTAS DEL CALCIODihidropiridina: p. ej. de la concentración del antagonista del calcio Está justificada lafelodipino, nifedipino, dihidropiridina precaución y se recomiendanicardipino la vigilancia clínica de losPREPARADOS HERBALESHierba de San Juan AUC de indinavir: 54% Crixivan está(Hypericum perforatum) 300 Cmin de indinavir: 81% contraindicado conmg TID (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) preparados herbales que(Indinavir 800 mg TID) Reducción en las concentraciones de indinavir contengan hierba de San

ANTAGONISTA H2Cimetidina 600 mg BID AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y cimetidina(Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD solo) pueden coadministrarse sinINHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASALovastatina, simvastatina Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se La combinación estáRosuvastatina La interacción no se ha estudiado. No se recomienda laAtorvastatina de la concentración de atorvastatina Utilizar la dosis más bajaPravastatina, fluvastatina La interacción no se ha estudiado Interacción desconocida. Si

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónIMMUNOSUPRESORESCiclosporina A Los niveles de ciclosporina A (CsA) aumentan Los niveles de CsAANTICONCEPTIVOS ORALESNoretindrona/etinilestradiol AUC de noretindrona: 26% Indinavir y1/35 1 mcg QD Cmin de noretindrona: 44% noretindrona/etinilestradiol(Indinavir 800 mg TID) 1/35 puedenINHIBIDOR DE LA PDE5Sildenafilo 25 mg SD AUC de indinavir: 11% La dosis de sildenafilo no(Indinavir 800 mg TID) AUC de sildenafilo 340% debe exceder un máximo deVardenafilo 10 mg SD AUC de vardenafilo: 16 veces La dosis de vardenafilo no(Indinavir 800 mg TID) debe exceder un máximo deTadalafilo La interacción no se ha estudiado La dosis de tadalafilo noSEDANTES/HIPNÓTICOSMidazolam (parenteral) No se ha estudiado, se espera que las CRIXIVAN y midazolam

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativaspor áreas terapéuticas a la co-administraciónESTEROIDESDexametasona La interacción no se ha estudiado Se recomienda vigilancia

Tabla 2. Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos ­ INDINAVIRASOCIADO CON RITONAVIR. No se han realizado estudios específicos de interacción con ladosis de 400 mg de indinavir asociada con 100 mg de ritonavir.

Las interacciones entre indinavir/ritonavir y otros medicamentos están incluidas en las tablassiguientes (aumento está indicado como "", descenso como "", sin cambios ( +/- 20%) como "",dosis única como "SD", una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al díacomo "TID" y cuatro veces como "QID").

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas apor áreas terapéuticas la co-administraciónANTIINFECCIOSOSAntirretroviralesAmprenavir El AUC de amprenavir 1200 mg BID 90% No se han establecido las dosis

Efavirenz 600 mg QD AUC de indinavir: 25% No se han estudiado los(Indinavir/ritonavir 800/100 Cmin de indinavir 50% aumentos de dosis deBID) (Relativo a indinavir/ritonavir 800/100 BID indinavir/ritonavir cuando se

AUC y Cmin de efavirenz:

AntimicobacterianosRifabutina No se ha estudiado la interacción con No pueden darse

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas apor áreas terapéuticas la co-administraciónRifampicina No se ha estudiado la interacción con Está contraindicado el uso deOtros antiinfecciososAtovacuona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaEritromicina, Itraconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaKetoconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaANALGÉSICOSFentanilo No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaMetadona No se ha estudiado la interacción con Puede ser necesario aumentarMorfina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas apor áreas terapéuticas la co-administraciónANTIARRITMICOSDigoxina 0,4 mg SD No se ha estudiado la interacción con Ritonavir puede aumentar losRitonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir niveles de digoxina debido a laANTICOAGULANTESWarfarina No se ha estudiado la interacción con Deben vigilarse los parámetrosRitonavir 400 mg BID indinavir/ritonavir de anticoagulación cuandoANTICONVULSIVANTESCarbamacepina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaDivalproex, lamotrigina, No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciafenitoína indinavir/ritonavir estrecha de lasANTIDEPRESIVOSTrazodona 50 mg SD No se ha estudiado la interacción con La combinación de trazodonaRitonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir con indinavir/ritonavir debeANTIHISTAMINICOSFexofenadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaLoratadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

15Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas apor áreas terapéuticas la co-administraciónANTAGONISTAS DEL CALCIODiltiazem 120 mg QD AUC0-24hr de diltiazem: 43% Debe considerarse la(Indinavir/ritonavir 800/100 modificación de la dosis de losBID) antagonistas del calcio cuandoAmlodipino 5 mg QD AUC0-24hr de amlodipino: 80%(Indinavir/ritonavir 800/100BID)INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASAIMMUNOSUPRESORESCiclosporina A En un estudio, tras iniciar indinavir/ritonavir Los ajustes de dosis de(Indinavir/ritonavir 800/100 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 ciclosporina A deben hacerseBID) BID, fue necesaria la reducción de dosis de según las concentracionesTacrolimus No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilanciaINHIBIDOR DE LA PDE5Sildenafilo, tadalafilo La interacción no se ha estudiado. Para sildenafilo y tadalafilo,Vardenafilo La interacción no se ha estudiado. La dosis de vardenafilo noSEDANTES/HIPNOTICOSBuspirona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas apor áreas terapéuticas la co-administraciónMidazolam (parenteral) Interacción con indinavir/ritonavir CRIXIVAN con ritonavir yESTEROIDESDexametasona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoNo hay estudios adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas. Indinavir sólo debe utilizarsedurante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que sehan observado exposiciones prenatales sustancialmente más bajas en un pequeño ensayo de pacientesembarazadas infectadas con el VIH y los datos limitados en esta población de pacientes, no se recomiendael uso de indinavir en pacientes embarazadas infectadas con el VIH (ver sección 5.2).

Se produjo hiperbilirrubinemia, notificada predominantemente como una elevación de la bilirrubinaindirecta, en el 14 % de los pacientes durante el tratamiento con indinavir. Dado que se desconoce siindinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamentela utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver sección 4.8).

En el mono Rhesus, la administración de indinavir a neonatos produjo una leve exacerbación de lahiperbilirrubinemia fisiológica transitoria que se observa en esta especie después del nacimiento. Laadministración de indinavir a monas Rhesus preñadas durante el tercer trimestre de gestación no produjouna exacerbación similar en sus crías; no obstante, el paso de indinavir a través de la placenta sólo fuelimitado.

Uso durante la lactanciaSe recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ningunacircunstancia, para evitar la transmisión del VIH. Se desconoce si indinavir se excreta en la leche humana.Debe recomendarse a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

17No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noexisten datos que sugieran que indinavir afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sinembargo, debe informarse a los pacientes que se ha comunicado la aparición de mareo y visión borrosadurante el tratamiento con indinavir.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos controlados realizados en todo el mundo, indinavir se administró solo o encombinación con otros agentes antirretrovíricos (zidovudina, didanosina, estavudina y/o lamivudina) aunos 2.000 pacientes, la mayoría de los cuales eran varones de raza blanca (15 % de mujeres).

Indinavir no alteró el tipo, la frecuencia ni la gravedad de los principales efectos adversos conocidosasociados a la utilización de zidovudina, didanosina o lamivudina.

Las reacciones adversas clínicas notificadas por los investigadores como posible, probable odefinitivamente relacionadas con el fármaco en 5 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o encombinación (n = 309) durante 24 semanas se relacionan a continuación. Muchas de estas reaccionesadversas se identificaron también como procesos médicos preexistentes comunes o de aparición frecuenteen esta población. Estas reacciones adversas fueron: náuseas (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %),astenia/fatiga (24,3 %), exantema (19,1 %), alteraciones del sentido del gusto (19,1 %), sequedad de piel(16,2 %), dolor abdominal (14,6 %), vómitos (11,0 %), mareo (10,7 %). A excepción de la sequedad depiel, el exantema y la alteración del sentido del gusto, la incidencia de reacciones adversas clínicas fueigual o superior en los pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovíricos que en los tratadoscon CRIXIVAN solo o en combinación. Este perfil de seguridad global se mantuvo similar en 107pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación durante un máximo de 48 semanas. Lasreacciones adversas, incluso la nefrolitiasis, pueden producir la interrupción del tratamiento.

También se han notificado reacciones adversas durante la experiencia después de la comercialización*,éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN durante los ensayos clínicos y/o eluso post-comercialización.

Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); Raras(1/10.000, < 1/1,000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partirde los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuencia no conocida*: aumento de la hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos; anemiaincluyendo anemia hemolítica aguda; trombocitopenia (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico:Frecuencia no conocida*: reacciones anafilactoides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuencia no conocida*: nuevos episodios de diabetes mellitus o hiperglucemia, o exacerbación dediabetes mellitus preexistente (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: cefalea; mareoFrecuentes: insomnio; hipoestesia; parestesiaFrecuencia no conocida*: parestesia oral

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: náuseas; vómitos; diarrea; dispepsiaFrecuentes: flatulencia; sequedad de boca; regurgitación ácidaFrecuencia no conocida*: hepatitis incluyendo notificaciones de fracaso hepático; pancreatitis.

18Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes: exantema; sequedad de pielFrecuentes: pruritoFrecuencia no conocida*: rash, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; vasculitispor hipersensibilidad; alopecia, hiperpigmentación; urticaria; uña encarnada de los pies y/o paroniquia.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:Frecuentes: mialgiaFrecuencia no conocida*: miositis; rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios:Muy frecuentes: nefrolitiasis en pacientes pediátricos de 3 años y mayoresFrecuentes: nefrolitiasis en adultos; disuriaSe ha registrado nefrolitiasis, con dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuriamicroscópica), en aproximadamente el 10 % (252/2.577) de los pacientes que recibían CRIXIVAN enensayos clínicos a la dosis recomendada en comparación con el 2,2 % en el grupo control. En general,estos incidentes no fueron relacionados con disfunción renal y se resolvieron con la hidratación y lainterrupción temporal del tratamiento (p. ej., 1-3 días).En ensayos clínicos en pacientes pediátricos de 3 años y mayores, el perfil de reacciones adversas fuesimilar al de los pacientes adultos, excepto por una mayor frecuencia de nefrolitiasis del 29 % (20/70),en pacientes pediátricos tratados con CRIXIVAN a la dosis recomendada de 500 mg/m2 cada 8 horas.Frecuencia no conocida*: nefrolitiasis, en algunos casos con insuficiencia renal o fallo renal agudo;pielonefritis; nefritis intersticial, a veces asociada con depósitos de cristales de indinavir. En algunospacientes, no se produjo la resolución de la nefritis intersticial después de la interrupción de la terapia conindinavir; insuficiencia renal; fallo renal; leucocituria (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: astenia/fatiga; alteración del gusto; dolor abdominalFrecuencia no conocida*: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de lagrasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye la pérdida de grasa subcutánea periféricay facial, aumento de la grasa intra-abdominal y la grasa visceral, hipertrofia de las mamas y acumulaciónde grasa dorsocervical (joroba de búfalo).El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia (versección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4)

Pruebas de laboratorioLas alteraciones de laboratorio registradas por los investigadores como posible, probable odefinitivamente relacionadas con el fármaco en 10 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN enmonoterapia o en combinación fueron:

Muy frecuentes (> 10 %)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: elevación de VCM, disminución de los neutrófilos.Trastornos renales y urinarios: hematuria, proteinuria, cristaluria; piuria en pacientes pediátricos apartir de 3 años.

Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total 2,5 mg/dl,43 mcmol/l), notificada de forma predominante como una elevación de la bilirrubina indirecta y asociadaen raras ocasiones a elevaciones de ALT, AST o fosfatasa alcalina, en aproximadamente el 14 % de lospacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos. La mayoríade los pacientes continuaron el tratamiento con CRIXIVAN sin reducción de la dosis, y los valores debilirrubina descendieron de forma gradual hasta los basales. La hiperbilirrubinemia apareció con másfrecuencia a dosis superiores a 2,4 g/día que con dosis inferiores a 2,4 g/día. Aumentos de ALT y AST.

En ensayos clínicos con CRIXIVAN en pacientes pediátricos a partir de 3 años, se observó piuriaasintomática de etiología desconocida en el 10,9 % (6/55) de los pacientes que recibían la dosisrecomendada de CRIXIVAN de 500 mg/m2 cada 8 horas. Algunos de estos acontecimientos seasociaron a una elevación ligera de la creatinina sérica.

Las siguientes anomalías de laboratorio adicionales han sido registradas después de la comercialización;éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de los triglicéridos séricos, aumento delcolesterol sérico.Trastornos hepatobiliares: alteraciones en la función hepática.Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: elevación de la CPK.

4.9 Sobredosis

Se han registrado casos de sobredosificación con CRIXIVAN en humanos. Los síntomas que se hancomunicado con mayor frecuencia fueron de tipo gastrointestinal (como náuseas, vómitos, diarrea) y renal(como nefrolitiasis, dolor en el costado, hematuria).

Se desconoce si indinavir es dializable mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la proteasa, Código ATC: J05AE02.

Mecanismo de acciónIndinavir inhibe la proteasa del VIH-1 y VIH-2 recombinante con una selectividad unas diez veces mayorpor la proteinasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Se une de forma reversible al sitio activo de la proteasae inhibe de forma competitiva la enzima, con lo que evita la escisión de las poliproteínas precursoras delvirus que se produce durante la maduración de una partícula vírica recién formada. Las partículasinmaduras resultantes no son infecciosas, y son incapaces de establecer nuevos ciclos de infección.Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana,elastasa humana y factor Xa humano.

MicrobiologíaA concentraciones de 50-100 nM, indinavir produjo una inhibición del 95 % (IC95) de la propagaciónvírica (en comparación con un control infectado por el virus no tratado) en los cultivos de linfocitos Thumanos y en monocitos/macrófagos humanos primarios infectados con las variantes del VIH-1 LAI, MNy RF, y con la variante con tropismo por los macrófagos SF-162, respectivamente. A concentraciones de25-100 nM, indinavir ofreció una inhibición del 95 % de la propagación vírica en cultivos de célulasmononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógeno infectadas con diversos aisladosclínicos primarios del VIH-1, incluidos aislados resistentes a zidovudina e inhibidores no nucleósidos dela transcriptasa inversa (INNTIs). Se observó actividad sinérgica antirretrovírica cuando se incubaronlinfocitos T humanos infectados con la variante LAI del VIH-1 con indinavir y con zidovudina,didanosina o INNTIs.

Resistencia farmacológicaEn algunos pacientes se produjo la pérdida de la supresión de los niveles de ARN vírico; sin embargo, losrecuentos de células CD4 permanecieron con frecuencia por encima de los niveles previos al tratamiento.La pérdida de la supresión del ARN vírico se asoció de modo característico a la sustitución del virussensible circulante por variantes resistentes del virus. La resistencia se relacionó con la acumulación demutaciones en el genoma vírico, que ocasionó la expresión de sustituciones de aminoácidos en la proteasavírica.

Al menos once posiciones de aminoácidos de la proteasa han sido asociadas con la resistencia a indinavir:L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 y L90. La base para sus contribuciones a la resistencia,sin embargo, es compleja. Ninguna de estas sustituciones fue ni necesaria ni suficiente para la resistencia.Por ejemplo, ninguna sustitución o par de sustituciones fue capaz de generar una resistencia medible (cuatro veces) a indinavir, y el nivel de resistencia fue dependiente de las formas en que eran combinadaslas sustituciones múltiples. En general, sin embargo, los niveles más altos de resistencia fueron elresultado de la co-expresión de un mayor número de sustituciones en las once posiciones identificadas. Delos pacientes que experimentaron rebote del ARN viral durante la monoterapia de indinavir a dosis de800 mg cada 8 horas, la mayoría de ellos presentaron sustituciones en solo tres de estas posiciones: V82 (aA ó F), M46 (a I ó L) y L10 (a I ó R). Se observaron otras sustituciones con menor frecuencia. Lassustituciones de aminoácidos observadas parecían acumularse secuencialmente y sin orden coherente,probablemente como resultado de la continua replicación viral.

Debe destacarse que la disminución de la supresión de los niveles de ARN vírico se observaba con másfrecuencia cuando el tratamiento con indinavir se iniciaba a dosis inferiores a la dosis oral recomendadade 2,4 g/día. Por tanto, debe iniciarse el tratamiento con indinavir a la dosis recomendada paraaumentar la supresión de la replicación vírica, e inhibir así la aparición de virus resistentes.

El uso concomitante de indinavir con análogos de nucleósidos (no recibidos previamente por el paciente)puede reducir el riesgo de desarrollo de resistencias tanto a indinavir como a los análogos de nucleósidos.En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple conzidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus con expresión de al menosuna sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/24 a 2/20 en la semana 24de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/16 a 0/20 en la semana 24 de tratamiento).

Resistencia cruzadaLos aislados procedentes de pacientes infectados con el VIH-1 con sensibilidad reducida a indinavirofrecieron patrones y grados variables de resistencia cruzada a una serie de IPs del VIH, como ritonavir ysaquinavir. Se observó resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir, pero la resistencia cruzadaa saquinavir varió entre los aislados. Muchas de las sustituciones de aminoácidos de la proteasa asociadasa la resistencia a ritonavir y saquinavir también se relacionaron con resistencia a indinavir.

Efectos farmacodinámicos

AdultosHasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otrosagentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga vírica y aumenta los linfocitosCD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/mm3.

En un estudio publicado, 20 pacientes infectados con VIH con carga viral indetectable en plasma (<200copias/ml) que recibían 800 mg de indinavir cada 8 horas fueron cambiados a un diseño abierto, cruzadode indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Dieciocho pacientes completaron el estudio en lasemana 48. La carga viral permaneció <200 copias/ml durante 48 en todos los pacientes.

Otro estudio publicado evaluó la eficacia y la seguridad de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horasen 40 pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral. Treinta sujetos completaron las 48semanas de tratamiento. En la semana 4, la Cmin de indinavir fue de 500 ng/ml con una variabilidadmínima sustancial (intervalo de 5 a 8.100 ng/ml). En el análisis por intención de tratar, el 65% de lospacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 50% tenía carga viral < 50 copias/ml; en el análisis

21por tratamiento, el 96% de los pacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 74% tenía carga viral< 50 copias/ml.

Ochenta pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral entraron en un tercer estudiopublicado. En esta rama única del estudio, abierta y no aleatorizada, los pacientes fueron tratados conestavudina y lamivudina más indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Sesenta y dos pacientescompletaron el estudio en la semana 96. En la semana 96, en el análisis por intención de tratar y en elanálisis por tratamiento, la proporción de pacientes con ARN de VIH <50 copias/ml fue del 68,8% y el88,7%, respectivamente.

Se ha demostrado que indinavir, solo o en combinación con análogos de los nucleósidos(zidovudina/estavudina y lamivudina), retrasa la progresión clínica en comparación con los análogos delos nucleósidos y proporciona un efecto sostenido sobre la carga vírica y el recuento de CD4.

En pacientes tratados previamente con zidovudina, la combinación de indinavir, zidovudina y lamivudinaen comparación con lamivudina más zidovudina redujo la probabilidad de desarrollar enfermedaddefinitoria de SIDA o de muerte (EDSM) a las 48 semanas, de un 13 % a un 7 %. Asimismo, en pacientesno tratados previamente con antirretrovíricos, indinavir con y sin zidovudina en comparación conzidovudina sola redujo la probabilidad de EDSM a las 48 semanas, de un 15 % con zidovudina sola aaproximadamente un 6 % con indinavir solo o en combinación con zidovudina.

Los efectos sobre la carga vírica fueron consecuentemente más pronunciados en los pacientes tratados conindinavir en combinación con análogos de los nucleósidos, pero la proporción de pacientes con nivelesséricos de ARN vírico por debajo del límite de cuantificación (500 copias/ml) variaron entre los ensayosdesde el 40 % hasta más del 80 % en la semana 24. Esta proporción tiende a permanecer estable duranteperíodos de seguimiento prolongados. De manera similar, los efectos sobre el recuento de células CD4suelen ser más pronunciados en pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de losnucleósidos en comparación con indinavir solo. Dentro de los ensayos, este efecto se mantiene tambiéndespués de períodos de seguimiento prolongados.

Pacientes pediátricosSe diseñaron dos ensayos clínicos, con 41 pacientes pediátricos (de 4 a 15 años de edad) paracaracterizar la seguridad, la actividad antirretroviral y la farmacocinética de indinavir en combinacióncon estavudina y lamivudina. En un ensayo, en la semana 24, la proporción de pacientes con ARNvírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %; el aumento medio del recuento de células CD4fue de 242 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 4,2 %.En la semana 60, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fuedel 59 %. En otro estudio, en la semana 16, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasmainferior a 400 copias/ml fue del 59 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 73células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 1,2 %. En lasemana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del60 %.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónIndinavir se absorbe rápidamente en ayunas, ya que el tiempo hasta la concentración plasmática máximaes de 0,8 ± 0,3 horas (media ± DE). Por encima del rango de dosis de 200-800 mg, se observó un aumentode las concentraciones plasmáticas de indinavir superior al proporcional a la dosis. Con dosiscomprendidas entre 800 mg y 1.000 mg, la desviación de la proporcionalidad a la dosis es menospronunciada. Como consecuencia de su breve semivida, 1,8 ± 0,4 horas, sólo se producía un aumentomínimo de las concentraciones plasmáticas después de la administración a dosis múltiple. Labiodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de aproximadamente el 65 % (IC 90 %,58 -72 %).

Los datos de un ensayo en estado estacionario en voluntarios sanos indican que hay una variacióndiurna en la farmacocinética de indinavir. Después de una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas,

22las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde ynoche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente. Las correspondientesconcentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis fueron de 220 nM, 210 nM y 370 nM,respectivamente. Se desconoce la importancia de estos resultados para ritonavir asociado conindinavir. En el estado estacionario tras un régimen posológico de 800 mg cada 8 horas, los pacientesadultos VIH seropositivos incluidos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-8h de27813 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 22185, 34869), concentraciones plasmáticas máximasde 11144 nM (intervalo de confianza del 90% = 9192, 13512) y concentraciones plasmáticas 8 horasdespués de la dosis de 211 nM (intervalo de confianza del 90% = 163, 274).

Efecto de los alimentosEn el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg/100 mg de indinavir/ritonavir cada12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron mediasgeométricas de: AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490),concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588)y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del90% = 1701, 3042). No se ha visto diferencia significativa en la exposición cuando se administró lapauta posológica con una comida rica en grasas.

Régimen de indinavir asociado. Hay limitados datos disponibles sobre la farmacocinética de indinaviren asociación con dosis bajas de ritonavir. La farmacocinética de indinavir (400 mg) con ritonavir(100 mg) administrados dos veces al día se examinó en dos estudios. Los análisis de lafarmacocinética en un estudio realizado en diecinueve de los pacientes, con una media (intervalo) deAUC0-12hr, Cmax y Cmin de indinavir de 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-6.742 nM) y 239 (169-421 nM), respectivamente.

En pacientes pediátricos infectados con el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir,de 500 mg/m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentracionesplasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de ladosis. El AUC y las concentraciones plasmáticas máximas fueron generalmente similares a lasobservadas previamente en adultos infectados con el VIH tratados con la dosis recomendada de800 mg cada 8 horas; se debe observar una disminución de las concentraciones plasmáticas 8 horasdespués de la dosis.

Se ha demostrado que durante el embarazo, la exposición sistémica de indinavir disminuye de un modoimportante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg cada 8 horas + zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina150 mg dos veces al día). El AUC0-8 h plasmática media de indinavir a la semana 30-32 de gestación(n=11) fue de 9231 nM*h, que es un 74% (IC del 95%: 50%, 86%) menor que la observada 6 semanasdespués del parto. Seis de estas 11 (55%) pacientes tuvieron concentraciones plasmáticas medias deindinavir 8 horas después de la dosis (Cmin) por debajo del umbral del análisis de cuantificación deconfianza. La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fuenormalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver sección 4.6).

La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó unadisminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80 % del AUC y del 86 % de la Cmax. Laadministración con comidas ligeras (p. ej., tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo de manzanay café con leche desnatada y azúcar o cereales, leche desnatada y azúcar) produjo unas concentracionesplasmáticas comparables a los correspondientes valores en ayunas.

La farmacocinética de indinavir tomado en forma de sal sulfato de indinavir (obtenida de cápsulasduras abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética deindinavir tomado en cápsulas duras, en ayunas. En pacientes pediátricos infectados con el VIH, losparámetros farmacocinéticos de indinavir en puré de manzana fueron: AUC0-8 h de 26980 nM*h;concentración plasmática máxima de 13711 nM, y concentración plasmática 8 horas después de ladosis de 146 nM.

23DistribuciónIndinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39 % de fármaco libre).

No existen datos sobre la penetración de indinavir en el sistema nervioso central humano.

BiotransformaciónSe han identificado siete metabolitos principales, y las vías metabólicas establecidas fueron laglucuronidación en el nitrógeno piridínico, la N-oxidación de la piridina con o sin hidroxilación en laposición 3' del anillo indano, la hidroxilación en la posición 3' del indano, la p-hidroxilación de la porciónfenilmetil y la N-despiridometilación con y sin hidroxilación en la posición 3'. Los estudios in vitrorealizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la citocromo CYP3A4 es la única isoenzimadel P450 que desempeña una función importante en el metabolismo oxidativo de indinavir. El análisis demuestras plasmáticas y urinarias procedentes de individuos que recibían indinavir mostró que losmetabolitos del fármaco tenían una escasa actividad inhibidora de la proteinasa.

EliminaciónPor encima del rango de dosis de 200-1.000 mg administrado tanto a voluntarios sanos como a pacientesinfectados con el VIH, se produjo un aumento de la recuperación urinaria de indinavir ligeramentesuperior al proporcional a la dosis. El aclaramiento renal (116 ml/min) de indinavir es independiente de laconcentración dentro de la gama de dosis clínicas. Menos del 20 % de indinavir se excreta por vía renal.La excreción urinaria media del fármaco no modificado tras la administración de una dosis única enayunas fue del 10,4 % después de una dosis de 700 mg, y del 12,0 % después de una dosis de 1.000 mg.Indinavir se eliminó rápidamente, con una semivida de 1,8 horas.

Características en los pacientesLa farmacocinética de indinavir no parece verse afectada por la raza.

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de indinavir en mujeres VIHseropositivas comparada con varones VIH seropositivos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis mostraron unmetabolismo reducido de indinavir, con un AUC media aproximadamente un 60 % mayor después de unadosis de 400 mg. La semivida media de indinavir aumentó a aproximadamente 2,8 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han observado cristales en la orina de ratas, de un mono y de un perro. Los cristales no se han asociadocon una lesión renal inducida por el fármaco. En ratas tratadas con indinavir a dosis 160 mg/kg/día seobservó un aumento del peso tiroideo y una hiperplasia de las células de los folículos tiroideos debido alaumento del aclaramiento de tiroxina. En ratas tratadas con indinavir a dosis 40 mg/kg/día se produjo unaumento del peso hepático, que iba acompañado de hipertrofia hepatocelular a dosis 320 mg/kg/día.

En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavirque fue de al menos 5.000 mg/kg en ratas y ratones.

Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que ladistribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodode lactancia era intensa. La distribución de indinavir a través de la barrera placentaria fue importante enlas ratas pero limitada en los conejos.

MutagenicidadIndinavir no presentó actividad mutágena ni genotóxica en los estudios realizados con o sin activaciónmetabólica.

CarcinogenicidadNo se observó carcinogenicidad en ratones a la dosis máxima tolerada, que se corresponde con unaexposición sistémica aproximadamente de 2 a 3 veces más alta que la exposición clínica. En ratas, a

24niveles de exposición similares, se ha comprobado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideosrelacionado probablemente con un aumento de la liberación de TSH, secundario a un aumento delaclaramiento de tiroxina. La importancia de los hallazgos para el ser humano probablemente sea limitada.

Toxicidad sobre el desarrolloLos estudios de toxicidad sobre el desarrollo fueron realizados en ratas, conejos y perros (a dosis queprodujeron exposiciones sistémicas comparables o ligeramente superiores a la exposición en el hombre) ySi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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