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CUBICIN 500MG 1 VIAL 10ML POLVO SOL PERFUS

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cubicin 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 350 mg de daptomicina.

1 ml contiene 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 7 ml de una solución de cloruro de sodiode 9 mg/ml (0,9%) o agua para preparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color amarillo pálido a marrón claro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cubicin está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1).- Infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc).- Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus. Se recomiendatener en cuenta la sensibilidad del microorganismo a los agentes antibacterianos al tomar la decisiónde utilizar daptomicina, que debe estar basada en el asesoramiento de un experto. Ver secciones 4.4y 5.1.- Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.

La daptomicina es activa contra las bacterias gram-positivas solamente (ver sección 5.1). En el caso deinfecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gram-negativas y/o ciertos tipos debacterias anaeróbicas, Cubicin debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianosapropiados.

Deben tomarse en consideración las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología- IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de lainfección (ver sección 5.1).- IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para elajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Puede ser necesaria una duración deltratamiento superior a 14 días de acuerdo con el riesgo de complicaciones percibido en cadapaciente individualmente.

- Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus:La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación lasrecomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La duración deltratamiento debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Insuficiencia renalLa daptomicina se elimina principalmente a través del riñón.

Debido a la experiencia clínica limitada (ver a continuación tabla y pie de tabla), Cubicin debe utilizarseen pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina CLcr < 80 ml/min)únicamente cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial. Debemonitorizarse estrechamente la respuesta al tratamiento y la función renal en todos los pacientes concualquier grado de insuficiencia renal (ver también secciones 4.4 y 5.2).

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal según indicación y aclaramiento de creatinina

Indicación de uso (1) Aclaramiento de Recomendación de dosis ComentariosIPPBc sin bacteriemiapor S. aureus 4 mg/kg una vez al día Ver sección 5.1

EID o IPPBc asociadascon bacteriemia por S. 6 mg/kg una vez al día (3)aureus

(1) La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se ha evaluado clínicamente y larecomendación está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver secciones 4.4 y 5.2).

(2) El mismo ajuste de dosis, el cual también está basado únicamente en modelos, se recomienda parapacientes con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que seaposible, Cubicin debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver sección5.2).

(3) No existen datos suficientes que apoyen una recomendación de dosis para pacientes con EID o IPPBcasociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min.No se dispone de datos que apoyen la eficacia de 4 mg/kg al día en pacientes con EID o IPPBc asociadascon bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina esté entre 30-49 ml/min o queapoyen el uso de 4 mg/kg cada 48 horas en aquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea< 30 ml/min.

Insuficiencia hepáticaNo se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra Cubicin a pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se dispone de datos de pacientes coninsuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de Cubicin a estospacientes debe realizarse con cautela.

AncianosEn pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada, excepto en aquellos con insuficiencia renalgrave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la

daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de Cubicin a estos pacientes deberealizarse con cautela.

Niños y adolescentes (< 18 años)Cubicin no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Ver también la sección 5.2.

Forma de administraciónCubicin se administra vía perfusión intravenosa (ver sección 6.6) durante un período de 30 minutos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si tras el inicio del tratamiento con Cubicin se identifica un foco de infección que no sea IPPBc o EID,debe considerarse la instauración de un tratamiento antibacteriano alternativo que haya demostrado sereficaz en el tratamiento del tipo específico de infección(es) presente(s).

Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que Cubicin no es eficaz en el tratamiento de laneumonía.

Los datos clínicos sobre el uso de Cubicin en el tratamiento de la EID debida a Staphylococcus aureus selimitan a 19 pacientes (ver "Información derivada de los ensayos clínicos" en la sección 5.1).

No se ha demostrado la eficacia de Cubicin en pacientes con infecciones en la válvula protésica o conendocarditis infecciosa del lado izquierdo debida a Staphylococcus aureus.

Los pacientes con infecciones profundas establecidas deben someterse sin retraso a cualquier intervenciónquirúrgica que sea necesaria (p.ej. desbridamiento, extirpación de dispositivos protésicos, cirugía desustitución de la válvula).

No existe evidencia suficiente para poder determinar la posible eficacia clínica de Cubicin en infeccionescausadas por enterococos, incluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, no se hanidentificado las pautas posológicas de daptomicina apropiadas para el tratamiento de infeccionesenterocócicas, con o sin bacteriemia.

Se han notificado fracasos con daptomicina en el tratamiento de infecciones causadas por enterococos queestuvieron acompañadas principalmente por bacteriemia. En algunos casos, este fracaso terapéutico estuvoasociado con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina (versección 5.1).

Creatinfosfoquinasa y miopatíaDurante la terapia con Cubicin se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en elplasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis,mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los ensayos clínicos, seprodujeron acusados incrementos de la CPK en el plasma superando 5x el Límite Superior de laNormalidad (LSN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Cubicin(1,9%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,5%). Por lo tanto, se recomienda que:· La CPK en el plasma debe ser medida al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menosuna vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia.

· En los pacientes con niveles iniciales de la CPK superiores en más de cinco veces al límite superiorde la normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante eltratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia condaptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser monitorizados más de una vezpor semana.· La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgoincrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquéllos con unainsuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min; ver también sección 4.2) y lospacientes que estén tomando otros medicamentos con asociación conocida con miopatía (por ej.inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina).· No debe administrarse Cubicin a pacientes que estén tomando otros medicamentos asociados conmiopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo.· Los pacientes deben ser monitorizados regularmente durante la terapia para detectar cualquier signoo síntoma que pueda indicar una miopatía.· Deben monitorizarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolormuscular de etiología desconocida, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolormuscular de etiología desconocida, debe interrumpirse la administración de Cubicin si el nivel de laCPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal.

Neuropatía periféricaLos pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran indicar una neuropatía periférica durante laterapia con Cubicin deben ser monitorizados y debe considerarse la interrupción del tratamiento condaptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3).

Insuficiencia renalSe han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con Cubicin. La insuficiencia renalgrave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cualespueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba).

Se necesita ajustar la dosis en pacientes con IPPBc sin bacteriemia cuyo aclaramiento de la creatinina sea< 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia del ajuste de los intervalos deadministración recomendadas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sidoevaluadas clínicamente. Además, no existen datos que apoyen el uso de 6 mg/kg de daptomicina una vezal día en pacientes con EID o IPPBc asociada con bacteriemia cuyo aclaramiento de creatinina sea< 50 ml/min. Cubicin sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico esperadosupera al riesgo potencial.

Se recomienda precaución cuando se administre Cubicin a pacientes que padezcan ya algún grado deinsuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con Cubicin.En estos casos, se recomienda una monitorización periódica de la función renal (ver también sección 5.2).

Además, se recomienda una monitorización periódica de la función renal durante la administraciónconjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente delpaciente (ver también sección 4.5).

En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de lacreatinina > 70 ml/min, el AUC0- (área bajo la curva) de la daptomicina aumentó significativamente (un42% de media) en comparación con los controles no obesos. Se dispone de información limitada sobre laseguridad y la eficacia de la daptomicina en los pacientes muy obesos y, por ello, se recomiendaprecaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (versección 5.2).

5El uso de antibióticos puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si seproduce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas.

Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casitodos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hastapotencialmente letal. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes quepresenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios invitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanasclínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son deesperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450.

Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina conotros medicamentos que puedan causar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos deincrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguno deestos medicamentos al mismo tiempo que Cubicin. Se recomienda la interrupción, siempre que seaposible, de la administración de otros medicamentos asociados a miopatía durante el tratamiento conCubicin, a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puedeevitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana ylos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que puedarepresentar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3.

La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasmapueden verse incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen lafiltración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca unainteracción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales.Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquierotro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal.

Durante la farmacovigilancia post-comercialización se han notificado casos de interferencia entre ladaptomicina y determinados reactivos usados en algunos ensayos de determinación del tiempo deprotrombina/cociente o ratio internacional normalizado (TP/INR). Esta interferencia causa unaprolongación del tiempo de protrombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviacionesinexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que usan daptomicina, debe pensarse en unaposible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puedeminimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual lasconcentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos a la daptomicina. Los estudios en animales nomuestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la fertilidad, embarazo, desarrollo embrionario/fetal,parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Cubicin no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea claramente necesario, es decir, solamentesi los beneficios potenciales superan los riesgos.

No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta por la leche materna. Por tanto, se debe interrumpir lalactancia durante el tratamiento con Cubicin.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Considerando las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que Cubicin produzcaefecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicosEn los ensayos clínicos, 2.011 sujetos recibieron Cubicin. En estos ensayos, 1.221 sujetos recibieron unadosis diaria de 4 mg/kg, de los cuales 1.108 eran pacientes y 113 eran voluntarios sanos; 460 sujetosrecibieron una dosis diaria de 6 mg/kg, de los cuales 304 eran pacientes y 156 eran voluntarios sanos. Senotificaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable odefinitivamente relacionadas con el medicamento) con una frecuencia similar en los tratamientos conCubicin y comparador.

En los sujetos que recibieron Cubicin, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuenciadurante la terapia y durante el seguimiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infecciónfúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) yniveles anormales de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa(AST) y fosfatasa alcalina.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento, clasificadasen intervalos de frecuencias definidos como: Frecuentes = 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000,< 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = 1/10.000:

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Infecciones e infestacionesFrecuentes: infecciones fúngicasPoco frecuentes: infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: trombocitemia, anemia, eosinofilia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: anorexia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: ansiedad, insomnio

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: dolor de cabezaPoco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto

Trastornos cardiacosPoco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole

Trastornos vascularesPoco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, diarreaPoco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantemaPoco frecuentes: prurito, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del huesoPoco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: insuficiencia renal, incluyendo alteración renal y fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: reacciones en el lugar de la inyecciónPoco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor

Exploraciones complementariasFrecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalinaelevadas), CPK elevada.Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, lactatodeshidrogenasa (LDH) elevada.

Etapa post-comercializaciónLas reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumeradoanteriormente incluyen:

Trastornos del sistema inmunológicoHipersensibilidad (notificaciones espontáneas aisladas) con síntomas que incluyen, entre otros: eosinofiliapulmonar, exantema vesiculobulloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacciónorofaríngea.AnafilaxiaReacciones a la perfusión, que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia,rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del huesoRabdomiolisisEn aquellos casos en que se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio,aproximadamente el 50% de los casos de rabdomiolisis se produjeron en pacientes que teníaninsuficiencia renal preexistente, o que estaban recibiendo un tratamiento concomitante que se conoce queprovoca rabdomiolisis.

Trastornos del sistema nerviosoNeuropatía periférica

8Exploraciones complementariasEn algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentarontambién valores de transaminasas elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionadoscon los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos se correspondían conuna toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis se recomienda terapia de soporte. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamentemediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) omediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, Otros antibacterianos, código ATC:J01XX09

Modo de acciónLa daptomicina es un lipopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram-positivas.

El mecanismo de acción consiste en la unión (en presencia de iones de calcio) a las membranasbacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización yconduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es lamuerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Relación farmacocinética-farmacodinamia (PK/PD)La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos gram-positivossensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/CMI (área bajo la curva/concentración mínima inhibitoria) y las Cmax/CMI (concentración máxima en el suero/concentraciónmínima inhibitoria) se corresponden con los resultados de eficacia y la previsión de muerte bacteriana invivo para dosis únicas equivalentes a dosis de 4 mg/kg y 6 mg/kg una vez al día en humanos.

Mecanismos de resistenciaSe han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante eltratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/o tras la administración durante largosperíodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectadoscon Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientesbacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia claraa daptomicina durante el tratamiento con la misma.

No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia a la daptomicina.

Puntos de corteLos puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo deEvaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos(excepto s. pneumoniae) son: Sensible 1 mg/l y Resistente > 1 mg/l.

SensibilidadLa prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunasespecies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuandose tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencialocal de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, seadudosa.

Especies comúnmente sensiblesStaphylococcus aureus *Staphylococcus haemolyticusEstafilococos coagulasa-negativosStreptococcus agalactiae*Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis*Streptococcus pyogenes*Estreptococos del grupo GClostridium perfringensPeptostreptococcus sppOrganismos con resistencia intrínsecaOrganismos gram-negativos* se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostradasatisfactoriamente en los ensayos clínicos.

Información derivada de los ensayos clínicosEn dos ensayos clínicos para infecciones complicadas de piel y partes blandas, el 36% de los pacientestratados con Cubicin cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica(SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue la infección asociada a una herida (en el 38% delos pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos. Estas limitaciones en cuanto a la población depacientes tratados debe ser tomada en cuenta a la hora de decidir si usar Cubicin.

En un ensayo abierto, controlado y randomizado en 235 pacientes con bacteriemia por Staphylococcusaureus (es decir, al menos un cultivo de sangre de Staphylococcus aureus positivo antes de recibir laprimera dosis), 19 de 120 pacientes tratados con Cubicin cumplieron el criterio para Endocarditisinfecciosa del lado derecho (EID). De los 19 pacientes, 11 estaban infectados con Staphylococcus aureussensible a meticilina, y 8 con Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En la tabla siguiente semuestra la tasa de éxito en pacientes con EID.

Población Daptomicina Comparador Diferencias de ExitoPoblación por intención de tratar(ITT)EID 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3)Población por protocolo (PP)EID 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7; 44,7)

Se notificó fracaso terapéutico debido a infecciones por Staphylococcus aureus persistentes o recidivantesen 19/120 (15,8%) pacientes tratados con Cubicin, 9/53 (16,7%) pacientes tratados con vancomicina y2/62 (3,2%) pacientes tratados con penicilina antiestafilocócica semisintética. Entre estos fracasosterapéuticos, seis pacientes tratados con Cubicin y un paciente tratado con vancomicina estaban infectadoscon Staphylococcus aureus que desarrolló incrementos en las CMIs de daptomicina durante o después deltratamiento (ver "Mecanismos de resistencias" más arriba). La mayoría de los pacientes que fallaron

10debido a infección por Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentaron infección profundaestablecida y no fueron sometidos a la intervención quirúrgica necesaria.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en voluntarios sanos son, en general, lineales eindependientes del tiempo con una dosis diaria única de 4 a 12 mg/kg durante un máximo de 14 días. Lasconcentraciones en estado estacionario se obtienen a partir del tercer día.

Los estudios con animales mostraron que la daptomicina no se absorbe en cantidades significativas tras laadministración oral.

DistribuciónEl volumen de distribución en el estado estacionario de la daptomicina fue aproximadamente de 0,1 l/kgen los voluntarios adultos sanos, lo que es consistente con la distribución fundamentalmente dentro delespacio extracelular. Los estudios de la distribución tisular realizados en animales han mostrado que ladaptomicina se distribuye preferentemente en tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra labarrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple.

La daptomicina se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente dela concentración. En voluntarios sanos y en pacientes tratados con daptomicina, la unión a las proteínasfue de media un 90% incluyendo a los sujetos con una insuficiencia renal.

MetabolismoLos estudios in vitro en microsomas humanos han demostrado que el metabolismo hepático de ladaptomicina es nulo o muy limitado, y que la participación del CYP450 en el metabolismo de ladaptomicina es mínima. Los análisis de las muestras del plasma de los sujetos que recibieron una dosis dedaptomicina de 6 mg/kg no mostraron trazas de metabolitos, lo que sugiere que el metabolismo sistémicoes muy limitado o inexistente.

Además, no se encontraron metabolitos en el plasma tras la administración en los seres humanos delfármaco marcado radiactivamente, en base al marcaje total y a las concentraciones activas desde el puntode vista microbiológico. De los cuatro metabolitos menores detectados en orina, dos son metabolitosoxidativos de fase I, presentes en bajas concentraciones.

EliminaciónLa daptomicina se excreta principalmente por vía renal. La administración conjunta de probenecid ydaptomicina no tiene efecto sobre los datos farmacocinéticos de la daptomicina en los seres humanos, loque sugiere que la secreción tubular activa de la daptomicina es mínima o inexistente.

Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de aproximadamente7 a 9 ml/h/kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg.

En un estudio de balance de masas utilizando marcaje radiactivo, se recuperó en la orina, en base a laradiactividad total, el 78% de la dosis administrada, mientras que aproximadamente un 50% de la dosis dedaptomicina se recuperó inalterada en orina. Alrededor del 5% del marcaje radiactivo administrado fueexcretado en las heces.

Poblaciones especiales

AncianosNo se requiere un ajuste de la dosis en base solamente a la edad. Sin embargo, la función renal debe serevaluada y la dosis debe reducirse si se encuentra evidencia de insuficiencia renal grave.

11Niños y adolescentes (< 18 años)El perfil farmacocinético se obtuvo tras la administración intravenosa de dosis únicas de 4 mg/kg dedaptomicina en pacientes pediátricos con infección por gram-positivos confirmada o sospechada,divididos en tres grupos de edad (2-6 años, 7-11 años y 12-17 años). La farmacocinética de daptomicinatras una dosis única de 4 mg/kg en adolescentes de 12-17 años es generalmente similar a la de voluntariosadultos sanos con función renal normal, con tendencia hacia un AUC y Cmax menores en adolescentes. Enlos grupos de edad más jóvenes (2-6 años y 7-11 años), se redujo la exposición (Cmax y AUC) y lasemivida de eliminación para la misma dosis en mg/kg, comparado con los adolescentes.

ObesidadEn relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por el AUC seencuentra incrementada aproximadamente en un 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de MasaCorporal de 25-40 kg/m2) y 42% en sujetos con obesidad extrema (Índice de Masa Corporal > 40 kg/m2).Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis en base solamente a la obesidad.

GéneroNo se han observado diferencias clínicas significativas en los datos farmacocinéticos de la daptomicinarelacionados con el género.

Insuficiencia renalTras la administración de una dosis única de 4 mg/kg o 6 mg/kg de daptomicina a sujetos con diferentesgrados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo, y la exposición sistémica(AUC) se incrementó. En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y enfermedad renal enestadio terminal, la exposición (AUC) y la semivida de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces encomparación con los sujetos sanos. Ver sección 4.2 en relación con la necesidad de un ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepáticaLos datos farmacocinéticos de la daptomicina no se vieron alterados en sujetos con una insuficienciahepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh de insuficiencia hepática) comparados con losde los voluntarios sanos para género, edad y peso tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg. Noes necesario ajustar la dosis cuando se administre daptomicina a pacientes con insuficiencia hepáticamoderada. Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con insuficiencia hepática grave(grado C Child-Pugh) no se han evaluado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de una duración relevante para la extrapolación a condiciones de uso clínico (14-28 días),la administración de daptomicina estuvo asociada con cambios degenerativos/regenerativos de mínimos aleves en la musculatura esquelética de ratas y perros. Los cambios microscópicos en la musculaturaesquelética fueron mínimos (aproximadamente 0,05% de miofibras afectadas), y a dosis más elevadasestuvieron acompañados de elevaciones en la CPK. No se observó fibrosis ni rabdomiolisis. Dependiendode la duración del estudio, todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueroncompletamente reversibles entre 1-3 meses tras la interrupción de la administración. No se observaroncambios funcionales o patológicos en la musculatura lisa ni cardiaca.

El Nivel Mínimo de Efecto Observable (LOEL) para la miopatía en ratas y perros se produjo a un nivel deexposición correspondiente a 0,8 a 2,3 veces los niveles de exposición terapéuticos en humanos esperadoscon dosis de 6 mg/kg en pacientes con función renal normal. Un estudio en perros demostró que lamiopatía esquelética se redujo con la administración una vez al día comparado con la posologíafraccionada para una misma dosis diaria total, sugiriendo que los efectos miopáticos en animalesestuvieron relacionados principalmente con el intervalo entre dosis.

A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos, se observaronefectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax plasmática. Lasalteraciones de los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal entre mínima y ligeray estuvieron acompañadas frecuentemente de cambios funcionales. La reversibilidad tanto de los efectosfuncionales como de los cambios microscópicos se completó dentro de los 6 meses siguientes a laadministración. Los márgenes de seguridad para los efectos sobre los nervios periféricos fueron de 8 y6 veces, respectivamente, en base a la comparación de los valores de Cmax al Nivel de Efecto NoObservable (NOEL) en ratas y perros con los valores de Cmax alcanzados con dosis de 6 mg/kg una vez aldía en pacientes con función renal normal.

En contraste con los perros adultos, los perros más jóvenes parecieron ser más sensibles a lesionesnerviosas periféricas que a la miopatía esquelética. Los perros más jóvenes desarrollaron lesiones de losnervios espinal y periféricos a dosis inferiores a las asociadas con toxicidad para la musculaturaesquelética.

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron evidencia alguna de efectos sobre lafertilidad ni sobre el desarrollo embrionario/fetal o postnatal. Sin embargo, la daptomicina puede atravesarla barrera placentaria en ratas gestantes (ver sección 5.2). No se ha estudiado la excreción de ladaptomicina en la leche de los animales en período de lactancia.

No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo en roedores. La daptomicina no resultómutagénica o clastogénica en una batería de pruebas de la genotoxicidad in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

Cubicin no es ni física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Estemedicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de la reconstitución: La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida enel vial ha sido demostrada para 12 horas a 25°C y hasta un máximo de 48 horas a 2°C - 8°C. Laestabilidad física y química de la solución diluida en bolsas para perfusión se ha establecido en 12 horas a25°C o 24 horas a 2°C - 8°C. El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial ysolución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (o24 horas a 2°C - 8°C).

Desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, eltiempo de almacenaje durante el uso es responsabilidad del usuario y, normalmente, no debería sersuperior a las 24 horas a entre 2 y 8°C, a no ser que la reconstitución/dilución haya tenido lugar encondiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera entre 2°C y 8°C.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales individuales de 10 ml de vidrio transparente tipo 1 con tapones de goma tipo 1 y precintos dealuminio con cápsula de cierre "flip-off" de plástico amarillo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstituyendo con 7 ml de una solución inyectable con 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) o con aguapara preparaciones inyectables, se obtiene una concentración de 50 mg/ml.

Para reconstituir Cubicin liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip-off" depolipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. Se deben inyectarlentamente 7 ml, bien de una solución inyectable con 9 mg/ml de cloruro de sodio, o bien de agua parapreparaciones inyectables a través del centro del tapón de goma dentro del vial, apuntando la aguja haciala pared del vial. El vial debe girarse suavemente para asegurar que se empape completamente elproducto, y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, se debe girar/agitar el vialsuavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida transparente. Se debe evitar laagitación demasiado vigorosa para no generar espuma. La reconstitución será completa, normalmente, alcabo de 15 minutos.

Se debe inspeccionar cuidadosamente la solución reconstituida antes de utilizarla para asegurarse de quela sustancia está disuelta y para verificar la ausencia de partículas en suspensión.

El color de la solución reconstituida de Cubicin puede variar desde amarillo pálido hasta marrón claro.

La solución reconstituida debe diluirse a continuación con una solución para perfusión intravenosa decloruro de sodio (volumen típico de 50 ml) y la perfusión debe durar 30 minutos, según lo indicado en lasección 4.2.

Las siguientes fármacos han demostrado ser compatibles con soluciones para la perfusión que contienenCubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparinay lidocaína.

Los viales de Cubicin son exclusivamente para uso único.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto conél se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

148. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/328/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

19/enero/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cubicin 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 500 mg de daptomicina.

1 ml contiene 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 10 ml de una solución de cloruro de sodiode 9 mg/ml (0,9%) o agua para preparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color amarillo pálido a marrón claro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cubicin está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1).- Infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc).- Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus. Se recomiendatener en cuenta la sensibilidad del microorganismo a los agentes antibacterianos al tomar la decisiónde utilizar daptomicina, que debe estar basada en el asesoramiento de un experto. Ver secciones 4.4y 5.1.- Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.

La daptomicina es activa contra las bacterias gram-positivas solamente (ver sección 5.1). En el caso deinfecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gram-negativas y/o ciertos tipos debacterias anaeróbicas, Cubicin debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianosapropiados.

Deben tomarse en consideración las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología- IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de lainfección (ver sección 5.1).- IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para elajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Puede ser necesaria una duración deltratamiento superior a 14 días de acuerdo con el riesgo de complicaciones percibido en cadapaciente individualmente.

- Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus:La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación lasrecomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La duración deltratamiento debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Insuficiencia renalLa daptomicina se elimina principalmente a través del riñón.

Debido a la experiencia clínica limitada (ver a continuación tabla y pie de tabla), Cubicin debe utilizarseen pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina CLcr < 80 ml/min)únicamente cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial. Debemonitorizarse estrechamente la respuesta al tratamiento y la función renal en todos los pacientes concualquier grado de insuficiencia renal (ver también secciones 4.4 y 5.2).

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal según indicación y aclaramiento de creatinina

Indicación de uso (1) Aclaramiento de Recomendación de dosis ComentariosIPPBc sin bacteriemiapor S. aureus 4 mg/kg una vez al día Ver sección 5.1

EID o IPPBc asociadascon bacteriemia por S. 6 mg/kg una vez al día (3)aureus

(1) La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se ha evaluado clínicamente y larecomendación está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver secciones 4.4 y 5.2).

(2) El mismo ajuste de dosis, el cual también está basado únicamente en modelos, se recomienda parapacientes con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que seaposible, Cubicin debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver sección5.2).

(3) No existen datos suficientes que apoyen una recomendación de dosis para pacientes con EID o IPPBcasociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min.No se dispone de datos que apoyen la eficacia de 4 mg/kg al día en pacientes con EID o IPPBc asociadascon bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina esté entre 30-49 ml/min o queapoyen el uso de 4 mg/kg cada 48 horas en aquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea< 30 ml/min.

Insuficiencia hepáticaNo se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra Cubicin a pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se dispone de datos de pacientes coninsuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de Cubicin a estospacientes debe realizarse con cautela.

AncianosEn pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada, excepto en aquellos con insuficiencia renalgrave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la

daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de Cubicin a estos pacientes deberealizarse con cautela.

Niños y adolescentes (< 18 años)Cubicin no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Ver también la sección 5.2.

Forma de administraciónCubicin se administra vía perfusión intravenosa (ver sección 6.6) durante un período de 30 minutos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si tras el inicio del tratamiento con Cubicin se identifica un foco de infección que no sea IPPBc o EID,debe considerarse la instauración de un tratamiento antibacteriano alternativo que haya demostrado sereficaz en el tratamiento del tipo específico de infección(es) presente(s).

Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que Cubicin no es eficaz en el tratamiento de laneumonía.

Los datos clínicos sobre el uso de Cubicin en el tratamiento de la EID debida a Staphylococcus aureus selimitan a 19 pacientes (ver "Información derivada de los ensayos clínicos" en la sección 5.1).

No se ha demostrado la eficacia de Cubicin en pacientes con infecciones en la válvula protésica o conendocarditis infecciosa del lado izquierdo debida a Staphylococcus aureus.

Los pacientes con infecciones profundas establecidas deben someterse sin retraso a cualquier intervenciónquirúrgica que sea necesaria (p.ej. desbridamiento, extirpación de dispositivos protésicos, cirugía desustitución de la válvula).

No existe evidencia suficiente para poder determinar la posible eficacia clínica de Cubicin en infeccionescausadas por enterococos, incluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, no se hanidentificado las pautas posológicas de daptomicina apropiadas para el tratamiento de infeccionesenterocócicas, con o sin bacteriemia.

Se han notificado fracasos con daptomicina en el tratamiento de infecciones causadas por enterococos queestuvieron acompañadas principalmente por bacteriemia. En algunos casos, este fracaso terapéutico estuvoasociado con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina (versección 5.1).

Creatinfosfoquinasa y miopatíaDurante la terapia con Cubicin se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en elplasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis,mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los ensayos clínicos, seprodujeron acusados incrementos de la CPK en el plasma superando 5x el Límite Superior de laNormalidad (LSN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Cubicin(1,9%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,5%). Por lo tanto, se recomienda que:· La CPK en el plasma debe ser medida al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menosuna vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia.

· En los pacientes con niveles iniciales de la CPK superiores en más de cinco veces al límite superiorde la normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante eltratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia condaptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser monitorizados más de una vezpor semana.· La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgoincrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquéllos con unainsuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min; ver también sección 4.2) y lospacientes que estén tomando otros medicamentos con asociación conocida con miopatía (por ej.inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina).· No debe administrarse Cubicin a pacientes que estén tomando otros medicamentos asociados conmiopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo.· Los pacientes deben ser monitorizados regularmente durante la terapia para detectar cualquier signoo síntoma que pueda indicar una miopatía.· Deben monitorizarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolormuscular de etiología desconocida, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolormuscular de etiología desconocida, debe interrumpirse la administración de Cubicin si el nivel de laCPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal.

Neuropatía periféricaLos pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran indicar una neuropatía periférica durante laterapia con Cubicin deben ser monitorizados y debe considerarse la interrupción del tratamiento condaptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3).

Insuficiencia renalSe han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con Cubicin. La insuficiencia renalgrave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cualespueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba).

Se necesita ajustar la dosis en pacientes con IPPBc sin bacteriemia cuyo aclaramiento de la creatinina sea< 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia del ajuste de los intervalos deadministración recomendadas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sidoevaluadas clínicamente. Además, no existen datos que apoyen el uso de 6 mg/kg de daptomicina una vezal día en pacientes con EID o IPPBc asociada con bacteriemia cuyo aclaramiento de creatinina sea< 50 ml/min. Cubicin sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico esperadosupera al riesgo potencial.

Se recomienda precaución cuando se administre Cubicin a pacientes que padezcan ya algún grado deinsuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con Cubicin.En estos casos, se recomienda una monitorización periódica de la función renal (ver también sección 5.2).

Además, se recomienda una monitorización periódica de la función renal durante la administraciónconjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente delpaciente (ver también sección 4.5).

En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de lacreatinina > 70 ml/min, el AUC0- (área bajo la curva) de la daptomicina aumentó significativamente (un42% de media) en comparación con los controles no obesos. Se dispone de información limitada sobre laseguridad y la eficacia de la daptomicina en los pacientes muy obesos y, por ello, se recomiendaprecaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (versección 5.2).

19El uso de antibióticos puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si seproduce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas.

Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casitodos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hastapotencialmente letal. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes quepresenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios invitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanasclínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son deesperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450.

Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina conotros medicamentos que puedan causar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos deincrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguno deestos medicamentos al mismo tiempo que Cubicin. Se recomienda la interrupción, siempre que seaposible, de la administración de otros medicamentos asociados a miopatía durante el tratamiento conCubicin, a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puedeevitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana ylos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que puedarepresentar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3.

La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasmapueden verse incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen lafiltración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca unainteracción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales.Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquierotro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal.

Durante la farmacovigilancia post-comercialización se han notificado casos de interferencia entre ladaptomicina y determinados reactivos usados en algunos ensayos de determinación del tiempo deprotrombina/cociente o ratio internacional normalizado (TP/INR). Esta interferencia causa unaprolongación del tiempo de protrombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviacionesinexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que usan daptomicina, debe pensarse en unaposible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puedeminimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual lasconcentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos a la daptomicina. Los estudios en animales nomuestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la fertilidad, embarazo, desarrollo embrionario/fetal,parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Cubicin no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea claramente necesario, es decir, solamentesi los beneficios potenciales superan los riesgos.

No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta por la leche materna. Por tanto, se debe interrumpir lalactancia durante el tratamiento con Cubicin.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Considerando las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que Cubicin produzcaefecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicosEn los ensayos clínicos, 2.011 sujetos recibieron Cubicin. En estos ensayos, 1.221 sujetos recibieron unadosis diaria de 4 mg/kg, de los cuales 1.108 eran pacientes y 113 eran voluntarios sanos; 460 sujetosrecibieron una dosis diaria de 6 mg/kg, de los cuales 304 eran pacientes y 156 eran voluntarios sanos. Senotificaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable odefinitivamente relacionadas con el medicamento) con una frecuencia similar en los tratamientos conCubicin y comparador.

En los sujetos que recibieron Cubicin, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuenciadurante la terapia y durante el seguimiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infecciónfúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) yniveles anormales de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa(AST) y fosfatasa alcalina.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento, clasificadasen intervalos de frecuencias definidos como: Frecuentes = 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000,< 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = 1/10.000:

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Infecciones e infestacionesFrecuentes: infecciones fúngicasPoco frecuentes: infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: trombocitemia, anemia, eosinofilia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónPoco frecuentes: anorexia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: ansiedad, insomnio

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: dolor de cabezaPoco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto

Trastornos cardiacosPoco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole

Trastornos vascularesPoco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, diarreaPoco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantemaPoco frecuentes: prurito, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del huesoPoco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: insuficiencia renal, incluyendo alteración renal y fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes: vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: reacciones en el lugar de la inyecciónPoco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor

Exploraciones complementariasFrecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalinaelevadas), CPK elevada.Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, lactatodeshidrogenasa (LDH) elevada.

Etapa post-comercializaciónLas reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumeradoanteriormente incluyen:

Trastornos del sistema inmunológicoHipersensibilidad (notificaciones espontáneas aisladas) con síntomas que incluyen, entre otros: eosinofiliapulmonar, exantema vesiculobulloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacciónorofaríngea.AnafilaxiaReacciones a la perfusión, que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia,rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del huesoRabdomiolisisEn aquellos casos en que se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio,aproximadamente el 50% de los casos de rabdomiolisis se produjeron en pacientes que teníaninsuficiencia renal preexistente, o que estaban recibiendo un tratamiento concomitante que se conoce queprovoca rabdomiolisis.

Trastornos del sistema nerviosoNeuropatía periférica

22Exploraciones complementariasEn algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentarontambién valores de transaminasas elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionadoscon los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos se correspondían conuna toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis se recomienda terapia de soporte. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamentemediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) omediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, Otros antibacterianos, código ATC:J01XX09

Modo de acciónLa daptomicina es un lipopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram-positivas.

El mecanismo de acción consiste en la unión (en presencia de iones de calcio) a las membranasbacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización yconduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es lamuerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Relación farmacocinética-farmacodinamia (PK/PD)La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos gram-positivossensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/CMI (área bajo la curva/concentración mínima inhibitoria) y las Cmax/CMI (concentración máxima en el suero/concentraciónmínima inhibitoria) se corresponden con los resultados de eficacia y la previsión de muerte bacteriana invivo para dosis únicas equivalentes a dosis de 4 mg/kg y 6 mg/kg una vez al día en humanos.

Mecanismos de resistenciaSe han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante eltratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/o tras la administración durante largosperíodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectadoscon Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientesbacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia claraa daptomicina durante el tratamiento con la misma.

No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia a la daptomicina.

Puntos de corteLos puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo deEvaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos(excepto s. pneumoniae) son: Sensible 1 mg/l y Resistente > 1 mg/l.

23SensibilidadLa prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunasespecies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuandose tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencialocal de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, seadudosa.

Especies comúnmente sensiblesStaphylococcus aureus *Staphylococcus haemolyticusEstafilococos coagulasa-negativosStreptococcus agalactiae*Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis*Streptococcus pyogenes*Estreptococos del grupo GClostridium perfringensPeptostreptococcus sppOrganismos con resistencia intrínsecaOrganismos gram-negativos* se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostradasatisfactoriamente en los ensayos clínicos.

Información derivada de los ensayos clínicosEn dos ensayos clínicos para infecciones complicadas de piel y partes blandas, el 36% de los pacientestratados con Cubicin cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica(SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue la infección asociada a una herida (en el 38% deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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