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CYMBALTA 60MG 28 CAPSULAS DURAS

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT190308-A (variacion 18)

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CYMBALTA 30 mg cápsulas duras gastrorresistentes.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 30 mg de duloxetina (como hidrocloruro).Excipientes: sacarosa 8,6 mg.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

La cápsula de CYMBALTA 30 mg tiene un cuerpo de color blanco opaco, impresa con "30 mg" y unatapa de color azul opaco, impresa con un código de identificación numérico "9543".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los episodios depresivos mayores.Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

AdultosEpisodios depresivos mayores:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente delas comidas. En ensayos clínicos se han estudiado, desde una perspectiva de seguridad, dosissuperiores a 60 mg/día hasta un máximo de 120 mg/día repetidas en varias dosis al día.Sin embargo, no existe evidencia clínica que sugiera que los pacientes que no responden a la dosisinicial recomendada se beneficien de incrementos en la dosis.

Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento.Después de la consolidación de la respuesta antidepresiva se recomienda continuar con el tratamientodurante varios meses, con el fin de evitar las recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. Sehan evaluado en ensayos clínicos, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg unavez al día, hasta un máximo de 120 mg al día administrada en dosis igualmente divididas. Laconcentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver sección5.2), de ahí que algunos pacientes que responden de forma insuficiente a la dosis de 60 mg puedanbeneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al medicamento debe evaluarse a los 2 meses de tratamiento. No es probable que seproduzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver sección 5.1).

El beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Pacientes de edad avanzada

2Episodios depresivos mayores: No se recomienda realizar ajuste de dosis en pacientes de edadavanzada únicamente por la edad. Si embargo, al igual que con cualquier otro medicamento, se debetener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada, especialmente con CYMBALTA 120 mg aldía, para el que existen datos limitados (ver secciones 4.4 y 5.2).Dolor neuropático periférico diabético: No se recomienda realizar ajuste en la dosis en pacientes deedad avanzada únicamente por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución al tratar a pacientes deedad avanzada (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes:No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades.Por ello no se recomienda la administración de CYMBALTA a niños y adolescentes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:CYMBALTA no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficienciahepática (ver secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Ver sección 4.3 para insuficiencia renal grave.

Interrupción del tratamiento:Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento conCYMBALTA la dosis debe ser reducida gradualmente durante un período como mínimo de una a dossemanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducirla dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse elreanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo ladosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

El uso de CYMBALTA en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de lamonoaminooxidasa (IMAOs) está contraindicado (ver sección 4.5).

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

CYMBALTA no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino(inhibidores potentes de la CYP1A2) dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticasde duloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con CYMBALTA está contraindicado en pacientes con hipertensión nocontrolada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisishipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsionesCYMBALTA debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico detrastorno bipolar y/o convulsiones.

MidriasisSe han descrito casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que se debe tener especialcuidado cuando se prescriba CYMBALTA a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientescon riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

3Tensión arterial y frecuencia cardíacaDuloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamentesignificativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Sehan notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes conhipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacosconocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmentedurante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellospacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíacao de la tensión arterial. También se debe tener precaución cuando se utilice duloxetina con otrosmedicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientes queexperimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debeconsiderarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver sección4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento conduloxetina (ver sección 4.3).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) lasconcentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas.Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renalleve o moderada ver sección 4.2.

Uso con antidepresivosSe debe tener precaución al utilizar CYMBALTA en combinación con otros antidepresivos. Enespecial, no se recomienda la combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)reversibles selectivos.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes durante el uso en combinación de CYMBALTAcon preparaciones fitoterápicas que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

SuicidioEpisodios depresivos mayores:La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio(sucesos relacionados con suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisiónsignificativa, ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más detratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría.La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podríaincrementarse en las primeras fases de la recuperación. Se conoce que los pacientes con historia desucesos relacionados con suicidio o aquellos que presenten un significativo grado de ideas suicidasantes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida ydeben recibir una monitorización cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayosclínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas,mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida con los antidepresivos comparado conplacebo en pacientes menores de 25 años.Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina opoco después de la interrupción del mismo (ver sección 4.8).Durante el tratamiento con el medicamento, especialmente al inicio del tratamiento y tras cambio dedosis, se debe hacer un cuidadoso seguimiento a los pacientes y en particular, a aquellos de alto riesgo.Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de hacer unseguimiento de cualquier empeoramiento clínico, aparición de ideas o comportamientos suicidas ycambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si se presentan estossíntomas.

Dolor neuropático periférico diabéticoAl igual que con otros medicamentos de acción farmacológica similar (antidepresivos), se hannotificado casos aislados de ideación y comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina

4o poco después de la interrupción del mismo. Factores de riesgo para los sucesos relacionados con elsuicidio en depresión, ver texto anterior. Los médicos deben alentar a sus pacientes a que lescomuniquen cualquier pensamiento o sentimiento de angustia en cualquier momento.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNo se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica.CYMBALTA no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Enensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado conmayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellostratados con placebo. No obstante, si basándose en la necesidad clínica, se toma la decisión de tratar alpaciente, se deberá monitorizar cuidadosamente la aparición de síntomas suicidas. Además no sedispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, lamaduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

HemorragiaSe han notificado casos de anormalidades hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragiagastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con losinhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución enpacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la funciónplaquetaria y en pacientes con diátesis hemorrágica conocida.

HiponatremiaSe ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,al administrar CYMBALTA. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado dehiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes que presenten deshidratacióno en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secrecióninadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Interrupción del tratamientoLos síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando eltratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, losacontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar enaproximadamente un 45% de los pacientes tratados con CYMBALTA y un 23% de los pacientes delgrupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de variosfactores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Lasreacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son denaturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto aintensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión deltratamiento, aunque muy rara vez han habido notificaciones de estos síntomas en pacientes queinintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados ysuelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración másprolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuyagradualmente a lo largo de un período de como mínimo dos semanas cuando se suspenda eltratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzadaEpisodios depresivos mayores: Se dispone de datos limitados del uso de CYMBALTA 120 mg enpacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores. Por ello, se debe tener precaución altratar a los pacientes de edad avanzada con la dosis máxima (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acatisia/Inquietud psicomotora:El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietudsubjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañadapor la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las

5primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, elaumento de la dosis puede ser perjudicial.

Medicamentos que contienen duloxetinaDuloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolorneuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Sedebe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/Elevación de las enzimas hepáticasSe han notificado casos de daño hepático con Duloxetina, incluyendo un aumento grave de lasenzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). Lamayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fuepredominantemente hepatocelular.Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que seasocien con daño hepático.

SacarosaLas cápsulas duras gastrorresistentes de CYMBALTA contienen sacarosa. Los pacientes conintolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central (SNC): no se ha evaluado sistemáticamente elriesgo de usar duloxetina en combinación con otros medicamentos que actúan a nivel del SNC, aexcepción de los mencionados en esta sección. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se useCYMBALTA en combinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendoalcohol y medicamentos sedantes (p.ej., benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos,fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no sedebe utilizar CYMBALTA en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de lamonoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción deltratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 díasdesde la interrupción del tratamiento con CYMBALTA y el inicio del tratamiento con un IMAO (versección 4.3).

El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa,como moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación deCYMBALTA con inhibidores de la MAO reversibles selectivos (ver sección 4.4).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientesen tratamiento concomitante de ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) con medicamentosserotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza CYMBALTA conjuntamente conantidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hierba deSan Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Efectos de la duloxetina en otros medicamentosMedicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, nose vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces aldía).Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única dedesipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tresveces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo lacurva (AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero noafecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.

6Se recomienda precaución si se administra CYMBALTA con medicamentos metabolizadospredominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida,propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que laduloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos deinteracciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetinacon anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado desangrado.Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina juntocon warfarina.

Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetinaAntiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de duloxetina con antiácidos que contenganaluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y magnitud dela absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, eluso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzcaconcentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidorde CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % yaumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar CYMBALTA en combinación coninhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver sección 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadorestienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas que los no fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hanmostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores quelos niveles máximos de exposición clínica (ver sección 5.3).Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentosserotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomadoduloxetina poco antes del parto. CYMBALTA se debe utilizar durante el embarazo solamente si elbeneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su médico sise quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

LactanciaLa duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6madres en período de lactancia, que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para ellactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver sección5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, no se recomienda el uso deCYMBALTA durante la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.CYMBALTA puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debeindicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareaspotencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

7La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante losensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con depresión y dolor neuropático diabético,(que incluyeron a un total de 5.253 pacientes, 3.289 tratados con duloxetina y 1.964 con placebo).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con CYMBALTA fueronnáusea, cefalea, sequedad de boca, somnolencia. No obstante, la mayoría de las reacciones adversasmás frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio del tratamiento, y lamayoría desaparecieron con la continuación del tratamiento.

Tabla 1: Reacciones adversasEstimación de las frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (nopuede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia noExploraciones complementariasPérdida de peso Aumento de peso Aumento delTrastornos cardíacosPalpitaciones Taquicardia ArritmiaTrastornos del sistema nerviosoCefalea (13,8%) MareosSomnolencia(10,7%)Trastornos ocularesVisión borrosa Molestias visuales GlaucomaTrastornos del oído y del laberintoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosBostezos EpistaxisTrastornos gastrointestinalesNáuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia(21,7%) Estreñimiento Estomatitis Halitosis gastrointestinalSequedad de Vómitos Gastritisboca (13,2%) Dispepsia EructosFlatulenciaTrastornos renales y urinarios

8Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción Reacciones de EdemaAumento de la fotosensibilidad angioneurótico,sudoración Aumento de la Síndrome deSudores nocturnos tendencia a que se Stevens-Johnson,Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoEspasmomuscularDolormusculoesquelé-ticoTensión muscularTrastornos endocrinosTrastornos del metabolismo y de la nutriciónInfecciones e infestacionesTrastornos vasculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónCansancio Malestar Dolor torácicoDolor abdominal Trastorno de laTrastornos del sistema inmunológicoTrastornos hepatobiliares

9Trastornos del aparato reproductor y de la mamaTrastornos psiquiátricos1Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento2Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo deltratamiento.3Ver sección 4.4.4Los casos de ideación suicida y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento conduloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver sección 4.4).5Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o despuésde la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de formabrusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados,sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.Se recomienda por lo tanto que cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, serealice una reducción gradual de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolorneuropático diabético, se observaron pequeños incrementos, pero estadísticamente significativos, delos niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina, los valores de HbA1cpermanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con placebo.En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de 52 semanas, se observó un aumento deHbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incrementomedio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también un pequeñoincremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados conduloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo deterapia habitual.

Se obtuvo el electrocardiograma de 1.139 pacientes tratados con duloxetina y de 777 pacientestratados con placebo, en ensayos clínicos de 8 semanas de duración en pacientes con trastornodepresivo mayor; y de 528 pacientes tratados con duloxetina y 205 pacientes tratados con placebo enensayos clínicos de hasta 13 semanas de duración en pacientes con dolor neuropático diabético. El

10intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron los pacientes tratados conduloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferenciasclínicamente significativas para los intervalos QT, PR, QRS, o QTcB entre los pacientes tratados conduloxetina y los pacientes tratados con placebo.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 4800 mg, sola o en combinación conotros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina,principalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosisde aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (con duloxetina sola o encombinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico,convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debeconsiderarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Sedebe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, juntocon apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realizapoco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitarla absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que ladiuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21.

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibedébilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptoreshistaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina incrementa de formadosis-dependiente los niveles extra celulares de serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebrode los animales.

La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático einflamatorio y atenuó el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Se piensa que laacción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de lostractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

Episodios depresivos mayores:CYMBALTA se estudió en un plan de investigación que incluyó 3.158 pacientes (exposición de 1.285pacientes al año) que cumplían los criterios de DSM-IV de depresión mayor. La eficacia deCYMBALTA, a la dosis recomendada de 60 mg una vez al día, se demostró en tres de tres ensayosaleatorizados, doble ciego, controlados con placebo a dosis única en pacientes adultos ambulatorioscon trastorno depresivo mayor.En conjunto, la eficacia de CYMBALTA ha sido demostrada a dosis diarias entre 60 y 120 mg en untotal de cinco de los siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, a dosis únicasen pacientes adultos ambulatorios con trastorno depresivo mayor.

CYMBALTA demostró superioridad estadística sobre placebo medido mediante la mejoría en lapuntuación total en la escala de Hamilton para la depresión (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) de 17 items (incluyendo tanto síntomas emocionales como somáticos de la depresión). Las tasas derespuesta y remisión fueron también más altas, de forma estadísticamente significativas, conCYMBALTA comparadas frente a placebo. Sólo una pequeña proporción de los pacientes incluidos enel ensayo clínico pivotal tuvo depresión grave (valores iniciales HAM-D >25).

En un ensayo de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a un tratamiento abierto de60 mg de CYMBALTA una vez al día durante 12 semanas fueron aleatorizados a tomar CYMBALTA60 mg una vez al día o placebo durante 6 meses más. CYMBALTA 60 mg una vez al día demostrósuperioridad estadísticamente significativa frente a placebo (p=0,004) en la variable principal deeficacia, la prevención de la recaída depresiva, medida mediante el tiempo hasta la recaída. Laincidencia de recaídas durante el período de seguimiento de 6 meses doble ciego fue de 17% paraduloxetina y 29% para placebo.

El efecto de CYMBALTA 60 mg una vez al día en pacientes de edad avanzada (65 años) condepresión se examinó específicamente en un estudio, el cual mostró una diferencia estadísticamentesignificativa en la reducción de la puntuación en la escala HAMD 17 para pacientes tratados conduloxetina, en comparación con los tratados con placebo. La tolerabilidad de CYMBALTA 60 mg unavez al día en pacientes de edad avanzada fue comparable a la observada en los pacientes adultos másjóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes de edad avanzada expuestos a la dosis máxima(120 mg una vez al día) son limitados, por lo que se recomienda tener precaución al tratar a este grupode población.

Dolor neuropático periférico diabético:

La eficacia de la duloxetina como tratamiento para el dolor neuropático diabético se estableció en dosensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, adosis fijas, en pacientes adultos (de 22 a 88 años) con dolor neuropático diabético durante al menos 6meses. Aquellos pacientes que cumplieran criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor fueronexcluidos de estos ensayos. La variable primaria de eficacia fue la media semanal del dolor mediodeterminado cada 24 horas, recogido por los pacientes en su cuaderno de seguimiento diario,utilizando una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, 60 mg de duloxetina administrados una y dos veces al día disminuyeronsignificativamente el dolor, comparado con placebo. El efecto en algunos pacientes fue evidente en laprimera semana de tratamiento. La diferencia en la mejoría media entre los dos brazos de tratamientoactivo no fue significativa. Se registró una reducción declarada del dolor de al menos 30% enaproximadamente el 65% de los pacientes tratados con duloxetina, frente a un 40% de los tratados conplacebo. Las cifras correspondientes a una reducción del dolor de al menos 50% fueron 50% y 26%,respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (mejora en el dolor del 50% o superior) fueronanalizadas según los pacientes experimentaran o no somnolencia durante el tratamiento. Para aquellospacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica se observó en un 47% de lospacientes que recibieron duloxetina, frente al 27% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas derespuesta clínica en pacientes que presentaron somnolencia fueron del 60% en los tratados conduloxetina, y del 30% en los tratados con placebo. Era improbable que los pacientes que no hubieranmostrado una reducción del dolor del 30% dentro de los 60 primeros días de tratamiento, alcanzaranestos niveles más tarde.

Aunque los datos del estudio abierto de un año de duración ofrecen ciertas evidencias de eficacia amás largo plazo, no se dispone de datos de eficacia concluyentes para tratamientos de más de 12semanas de duración procedentes de ensayos controlados con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiomero. Se metaboliza de forma extensiva porenzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación.La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en partedebida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6.Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de laadministración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (mediade 50 %). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas ydisminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%). Estos cambios no tienenninguna significancia clínica. La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas

12plasmáticas. Duloxetina se une tanto a la albúmina como a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión aproteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática o renal.

La duloxetina se metaboliza de forma extensiva y los metabolitos se excretan principalmente en laorina. Tanto los citocromos P450-2D6 como el 1A2 catalizan la formación de los dos principalesmetabolitos, el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi,6-metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes deduloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente lafarmacocinética de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con CYP2D6. Hayun reducido número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos enestos pacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas(media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varíade 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmáticoaparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).Poblaciones especialesSexo: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramientoplasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposicióndel rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas debidas al sexo no justifican larecomendación de utilizar una dosis menor para mujeres.

Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (65años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente un 25% más prolongada en los pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no essuficiente para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución altratar a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: los pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidos a diálisistuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados por los sanos.Los datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve amoderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a lafarmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparentede duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUCfue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética deduloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudió la disposición de duloxetina en 6 madres lactantes que se encontraban comomínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones enel estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. Lacantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectoscarcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas enel hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconocen el mecanismo subyacente y la relevanciaclínica.Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidenciade adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero seconsideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce larelevancia que estos resultados obtenidos en ratones pueda tener en los humanos. Ratas hembra queestaban recibiendo duloxetina (45 mg/kg/día) antes y durante el apareamiento y en la primera etapa dela gestación presentaron un descenso en el consumo de comida y en el peso corporal de las madres,interrupción del ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la

13supervivencia de la progenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémicaque se estimó que eran, como mucho,la exposición clínica máxima (AUC) .En un estudio deembriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares yesqueléticas a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). Enotro estudio en el que se analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaronmalformaciones. En el estudio de toxicidad pre y post natal en rata, la duloxetina tuvo efectos adversossobre el comportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposiciónclínica máxima (AUC).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:HipromelosaSuccinato acetato de hidroxipropil metilcelulosaSacarosaEsferas de azúcarTalcoDióxido de titanio (E171)Citrato de trietilo

Cubierta de la cápsula

30 mg:GelatinaLaurilsulfato de sodioDióxido de titanio (E171)Indigo carmín (E132)Tinta verde comestible.

La tinta verde comestible contiene:Óxido de hierro negro sintético (E172)Óxido de hierro amarillo sintético (E172)PropilenglicolShellac.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y policloro de trifluoroetileno (PCTFE)sellados con una lámina de aluminio.

CYMBALTA 30 mg está disponible en envases de 7, 28 y 98 cápsulas.

14Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland BV, Groostlag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/296/001EU/1/04/296/006EU/1/04/296/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

17 de diciembre de 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CYMBALTA 60 mg cápsulas duras gastrorresistentes.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 60 mg de duloxetina (como hidrocloruro).Excipientes: sacarosa (17,2 mg).Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

La cápsula de CYMBALTA 60 mg tiene un cuerpo de color verde opaco, impresa con "60 mg" y unatapa de color azul opaco, impresa con un código de identificación numérico "9542".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los episodios depresivos mayores.Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

AdultosEpisodios depresivos mayores:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente delas comidas. En ensayos clínicos se han estudiado, desde una perspectiva de seguridad, dosissuperiores a 60 mg/día hasta un máximo de 120 mg/día repetidas en varias dosis al día.Sin embargo, no existe evidencia clínica que sugiera que los pacientes que no responden a la dosisinicial recomendada se beneficien de incrementos en la dosis.

Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento.Después de la consolidación de la respuesta antidepresiva se recomienda continuar con el tratamientodurante varios meses, con el fin de evitar las recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. Sehan evaluado en ensayos clínicos, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg unavez al día, hasta un máximo de 120 mg al día administrada en dosis igualmente divididas. Laconcentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver sección5.2), de ahí que algunos pacientes que responden de forma insuficiente a la dosis de 60 mg puedanbeneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al medicamento debe evaluarse a los 2 meses de tratamiento. No es probable que seproduzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver sección 5.1).

El beneficio terapéutico se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Pacientes de edad avanzada

16Episodios depresivos mayores: No se recomienda realizar ajuste de dosis en pacientes de edadavanzada únicamente por la edad. Si embargo, al igual que con cualquier otro medicamento, se debetener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada, especialmente con CYMBALTA 120 mg aldía, para el que existen datos limitados (ver secciones 4.4 y 5.2).Dolor neuropático periférico diabético: No se recomienda realizar ajuste en la dosis en pacientes deedad avanzada únicamente por la edad. Sin embargo, se debe tener precaución al tratar a pacientes deedad avanzada (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes:No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades.Por ello no se recomienda la administración de CYMBALTA a niños y adolescentes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:CYMBALTA no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficienciahepática (ver secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Ver sección 4.3 para insuficiencia renal grave.

Interrupción del tratamiento:Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento conCYMBALTA la dosis debe ser reducida gradualmente durante un período como mínimo de una a dossemanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducirla dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse elreanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo ladosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

El uso de CYMBALTA en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de lamonoaminooxidasa (IMAOs) está contraindicado (ver sección 4.5).

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

CYMBALTA no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino(inhibidores potentes de la CYP1A2) dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticasde duloxetina elevadas (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

El inicio del tratamiento con CYMBALTA está contraindicado en pacientes con hipertensión nocontrolada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisishipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsionesCYMBALTA debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico detrastorno bipolar y/o convulsiones.

MidriasisSe han descrito casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que se debe tener especialcuidado cuando se prescriba CYMBALTA a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientescon riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

17Tensión arterial y frecuencia cardíacaDuloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamentesignificativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Sehan notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes conhipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacosconocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmentedurante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellospacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíacao de la tensión arterial. También se debe tener precaución cuando se utilice duloxetina con otrosmedicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver sección 4.5). Para aquellos pacientes queexperimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debeconsiderarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver sección4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento conduloxetina (ver sección 4.3).

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) lasconcentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas.Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renalleve o moderada ver sección 4.2.

Uso con antidepresivosSe debe tener precaución al utilizar CYMBALTA en combinación con otros antidepresivos. Enespecial, no se recomienda la combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)reversibles selectivos.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes durante el uso en combinación de CYMBALTAcon preparaciones fitoterápicas que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

SuicidioEpisodios depresivos mayores:La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio(sucesos relacionados con suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativaya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debehacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínicacon los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en lasprimeras fases de la recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionadoscon suicidio o aquellos que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar eltratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir unamonitorización cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados conplacebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgodel comportamiento suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25años.Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina opoco después de la interrupción del mismo (ver sección 4.8).Durante el tratamiento con el medicamento, especialmente al inicio del tratamiento y tras cambio dedosis, se debe hacer un cuidadoso seguimiento a los pacientes y en particular, a aquellos de alto riesgo.Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de hacer unseguimiento de cualquier empeoramiento clínico, aparición de ideas o comportamientos suicidas ycambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si se presentan estossíntomas.

Dolor neuropático periférico diabéticoAl igual que con otros medicamentos de acción farmacológica similar (antidepresivos), se hannotificado casos aislados de ideación y comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina

18o poco después de la interrupción del mismo. Factores de riesgo para los sucesos relacionados con elsuicidio en depresión, ver texto anterior. Los médicos deben alentar a sus pacientes a que lescomuniquen cualquier pensamiento o sentimiento de angustia en cualquier momento.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosNo se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica.CYMBALTA no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Enensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado conmayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellostratados con placebo. No obstante, si basándose en la necesidad clínica, se toma la decisión de tratar alpaciente, se deberá monitorizar cuidadosamente la aparición de síntomas suicidas. Además no sedispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, lamaduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

HemorragiaSe han notificado casos de anormalidades hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragiagastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con losinhibidores de la recaptación de la serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución enpacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la funciónplaquetaria y en pacientes con diátesis hemorrágica conocida.

HiponatremiaSe ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,al administrar CYMBALTA. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado dehiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes que presenten deshidratacióno en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secrecióninadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Interrupción del tratamientoLos síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando eltratamiento se interrumpe de forma brusca (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, losacontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar enaproximadamente un 45% de los pacientes tratados con CYMBALTA y un 23% de los pacientes delgrupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de variosfactores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Lasreacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son denaturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto aintensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión deltratamiento, aunque muy rara vez han habido notificaciones de estos síntomas en pacientes queinintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados ysuelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración másprolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuyagradualmente a lo largo de un período de como mínimo dos semanas cuando se suspenda eltratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzadaEpisodios depresivos mayores: Se dispone de datos limitados del uso de CYMBALTA 120 mg enpacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores. Por ello, se debe tener precaución altratar a los pacientes de edad avanzada con la dosis máxima (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acatisia/Inquietud psicomotora:El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietudsubjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañadapor la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las

19primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, elaumento de la dosis puede ser perjudicial.

Medicamentos que contienen duloxetinaDuloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolorneuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Sedebe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/Elevación de las enzimas hepáticasSe han notificado casos de daño hepático con Duloxetina, incluyendo un aumento grave de lasenzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver sección 4.8). Lamayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fuepredominantemente hepatocelular.Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que seasocien con daño hepático.

SacarosaLas cápsulas duras gastrorresistentes de CYMBALTA contienen sacarosa. Los pacientes conproblemas de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, oinsuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central (SNC): no se ha evaluado sistemáticamente elriesgo de usar duloxetina en combinación con otros medicamentos que actúan a nivel del SNC, aexcepción de los mencionados en esta sección. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se useCYMBALTA en combinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendoalcohol y medicamentos sedantes (p.ej., benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos,fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no sedebe utilizar CYMBALTA en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de lamonoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción deltratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 díasdesde la interrupción del tratamiento con CYMBALTA y el inicio del tratamiento con un IMAO (versección 4.3).

El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa,como moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación deCYMBALTA con inhibidores de la MAO reversibles selectivos (ver sección 4.4).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientesen tratamiento concomitante de ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) con medicamentosserotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza CYMBALTA conjuntamente conantidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hierba deSan Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Efectos de la duloxetina en otros medicamentosMedicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, nose vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces aldía).Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única dedesipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tresveces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la

curva (AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero noafecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.Se recomienda precaución si se administra CYMBALTA con medicamentos metabolizadospredominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida,propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que laduloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos deinteracciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetinacon anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado desangrado.Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina juntocon warfarina.

Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetinaAntiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de duloxetina con antiácidos que contenganaluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y magnitud dela absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, eluso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzcaconcentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidorde CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % yaumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar CYMBALTA en combinación coninhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver sección 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadorestienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas que los no fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hanmostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores quelos niveles máximos de exposición clínica (ver sección 5.3).Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con otros medicamentosserotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomado duloxetinapoco antes del parto. CYMBALTA se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficiopotencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su médico si sequedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

LactanciaLa duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6madres en período de lactancia, que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para ellactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver sección5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, no se recomienda el uso deCYMBALTA durante la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.CYMBALTA puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debeindicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareaspotencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

214.8 Reacciones adversas

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante losensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con depresión y dolor neuropático diabético,(que incluyeron a un total de 5.253 pacientes, 3.289 tratados con duloxetina y 1.964 con placebo).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con CYMBALTA fueronnáusea, cefalea, sequedad de boca, somnolencia. No obstante, la mayoría de las reacciones adversasmás frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio del tratamiento, y lamayoría desaparecieron con la continuación del tratamiento.

Tabla 1: Reacciones adversas.Estimación de las frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100), raras ( 1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (nopuede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia noExploraciones complementariasPérdida de peso Aumento de peso Aumento delTrastornos cardíacosPalpitaciones Taquicardia ArritmiaTrastornos del sistema nerviosoCefalea (13,8%) Mareos DiscinesiaSomnolencia Temblores Sueño de baja(10,7%) Letargia calidadTrastornos ocularesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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