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DACARBAZINA MAYNE 100MG 1 VIAL SO INY

MAYNE PHARMA PLC

Dacarbazina Mayne 100 mg polvo para solución inyectable o para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única contiene 100 mg de dacarbazina.

Una vez reconstituido cada ml de solución contiene 10 mg de dacarbazina.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable o para perfusión.

Polvo o tampón blanco o amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La dacarbazina está indicada en el tratamiento de pacientes con melanoma malignometastásico.

Otras indicaciones de la dacarbazina como parte de la quimioterapia combinada son:· enfermedad de Hodgkin· sarcomas avanzados del tejido blando en adultos (excepto mesotelioma y sarcoma deKaposi.).

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación

Se pueden utilizar los siguientes regímenes:

Melanoma maligno

Puede administrarse dacarbazina como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m2 de áreade superficie corporal al día mediante inyección intravenosa durante 5 días cada 3 semanas.De forma alternativa a la inyección intravenosa rápida, la dacarbazina puede administrarseen forma de perfusión de corta duración (de 15-30 minutos).También puede administrarse 850 mg/m2 de área de superficie corporal el día 1 y después 1vez cada 3 semanas por perfusión intravenosa.

Enfermedad de Hodgkin

Se administrará dacarbazina en una dosis diaria intravenosa de 375 mg/m2 de área desuperficie corporal el día 1 y 15 en combinación con dosorubicina, bleomicina y vinblastinapara cada ciclo del régimen de terapia de combinación con adriamicina, bleomicina,vinblastina y dacarbazina (ABVD).

En los sarcomas del tejido blando en adultos, la dacarbazina se administrará en dosisintravenosas diarias de 250 mg/m2 de área de superficie corporal (días 1-5) en combinacióncon doxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina se deberán realizar controles frecuentes de recuentosanguíneo así como controles de la función renal y hepática. Dado que con frecuencia seproducen reacciones gastrointestinales graves, es aconsejable tomar medidas antieméticas ycomplementarias. Las restricciones en la ingesta de alimentos durante las 4-6 horasanteriores al tratamiento, pueden reducir la gravedad de las náuseas y vómitos que sufren lamayoría de los pacientes, especialmente durante los primeros dos días de tratamiento.

Debido a que pueden producirse alteraciones gastrointestinales y hematológicas graves, sedeberá hacer una análisis exhaustivo de la relación beneficio-riesgo antes de cada ciclo deterapia con dacarbazina.

Duración de la terapia

El médico deberá decidir individualmente la duración de la terapia teniendo en cuenta eltipo y la fase de la enfermedad subyacente, así como la terapia de combinaciónadministrada y la respuesta a las reacciones adversas de la dacarbazina. En la enfermedadde Hodgkin, los ciclos que se recomiendan para la administración de la terapia combinadade adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina oscilan de 3 a 8 ciclos de terapia enfunción de la fase de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En el sarcoma malignometastatizado y en el sarcoma del tejido avanzado, la duración del tratamiento dependerá dela eficacia y tolerabilidad de cada paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática/renal:

Si sólo hay insuficiencia hepática o renal de leve a moderada, no suele requerirse unareducción de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, laeliminación de la dacarbazina se prolonga. Sin embargo, en la actualidad no pueden darserecomendaciones validadas sobre una reducción de la dosis.

Población anciana:

Como se dispone de poca experiencia en pacientes ancianos, no pueden darse instruccionesespecíficas para el uso en pacientes ancianos.

Administración

El uso de la dacarbazina deberá limitarse a médicos con experiencia en oncología ohematología.

Si se produce extravasación, se interrumpirá la inyección inmediatamente.

La dacarbazina es sensible a la exposición a la luz. Todas las soluciones reconstituidasdeberán protegerse adecuadamente de la luz durante su administración (equipo parainfusión resistente a la luz).

La administración se hará sólo por vía intravenosa.

Los viales de dacarbazina de 100 y 200 mg se reconstituirán con 9,9 ml y 19,7 ml de aguapara inyección BP, respectivamente. Las soluciones resultantes contendrán el equivalente a10 mg/ml de dacarbazina y tendrán un pH de 3 a 4. La solución resultante es hipo-osmolary por ello deberá administrarse mediante una inyección intravenosa lenta durante 1 a 2minutos.

Si se desea, la solución reconstituida puede diluirse más con 125 ­ 250 ml de DextrosaInyectable BP al 5%, o con Cloruro de Sodio Inyectable BP al 0,9% y administrarsemediante perfusión intravenosa durante 15-30 minutos.

Pueden administrarse dosis de hasta 200 mg/m2 en forma de inyección lenta intravenosa.Las dosis más altas (oscilando entre 200 y 850 mg/m2 ) deberán administrarse comoperfusiones intravenosas durante 15-30 minutos.

Instrucciones de manipulación

La preparación de soluciones inyectables con agentes citotóxicos deberá hacerla personalespecialista formado, con conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones quegaranticen la protección del ambiente y en particular, la protección del personal quemanipula los medicamentos. Se requerirá la preparación de una zona reservada para éstepropósito. Estará prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

Al personal se le dotará de los materiales de manipulación adecuados, especialmente batasde manga larga, máscaras protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un sólouso, fundas protectoras para la zona de trabajo y bolsas para desechos.

Los excrementos y los vómitos deberán manipularse con cuidado.

Se advertirá a las mujeres embarazadas que eviten manipular agentes citotóxicos.

Cualquier recipiente roto deberá tratarse con las mismas precauciones y considerarse comodesecho contaminado. Los desechos contaminados deberán incinerarse en contenedoresrígidos apropiados y adecuadamente etiquetados.

4.3 Contraindicaciones

Este medicamento ESTÁ CONTRAINDICADO:

· en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a la dacarbazina en el pasado· en pacientes con enfermedad renal o hepática grave· durante el embarazo y la lactancia· en combinación con la vacuna de la fiebre amarilla, fenitoína de uso profiláctico yvacunas atenuadas (véase Sección 4.5, Interacciones con otros medicamentos y otrasformas de interacción).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

La reacción adversa tóxica más frecuente de la dacarbazina es la depresión hemopoyética yafecta principalmente a los leucocitos y plaquetas, aunque algunas veces puede producirse

MINISTERIOanemia leve. La leucemia y la trombocitopenia pueden ser lo suficientemente graves paracausar la muerte.

La posible depresión de la médula ósea requiere un control cuidadoso de los leucocitos,hematíes y plaquetas. Esta toxicidad puede requerir la suspensión temporal o terminaciónde la terapia.

Se han comunicado casos de toxicidad hepática acompañada de trombosis de las venashepáticas y necrosis hepatocelular con resultado de muerte. La incidencia de estasreacciones ha sido baja. Esta toxicidad se ha observado sobre todo cuando se haadministrado dacarbazina concomitantemente con otros fármacos antineoplásicos, sinembargo, también se han comunicado algunos casos en pacientes tratados únicamente condacarbazina. Por eso, se requiere un control frecuente del tamaño y de la función hepática,y recuento sanguíneo (especialmente de eosinófilos) (véase Sección 4.8).

Se recomienda que sólo los médicos con experiencia en la utilización de terapias citotóxicasadministren dacarbazina. Se deberá disponer de servicio de laboratorio para el controlsanguíneo.

El fármaco puede producir una toxicidad hepática o hematológica grave y posiblementemortal y reacciones gastrointestinales graves, y deberá administrarse a los pacientes,preferiblemente, en el hospital, donde podrán ser observados con frecuencia durante ydespués de la terapia, particularmente en lo que a la toxicidad hemopoyética se refiere.

Precauciones de uso

Se deberán evitar los fármacos hepatotóxicos y el alcohol durante la quimioterapia.

La administración de un antiemético puede reducir asimismo la gravedad de los efectosgastrointestinales.

Insuficiencia renal y hepática: véase Posología en insuficiencia renal y hepática.

En caso de extravasación, podrá producirse lesión tisular y dolor intenso.

Cuando se administre o reconstituya la dacarbazina, se tomarán precauciones para evitar elcontacto con la piel y los ojos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones comunes a todos los citotóxicos

Debido al incremento del riesgo de trombosis en las enfermedades tumorales, es frecuenteel uso de un tratamiento anticoagulante. La alta variabilidad intra-individual de lacoagulabilidad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y laquimioterapia antineoplásica requieren incrementar la frecuencia del control de INR, si sedecide tratar al paciente con anticoagulantes orales.

Uso concomitante contraindicado

· Fenitoína (en uso profiláctico ­ efecto convulsivante). Riesgo de exacerbación de lasconvulsiones como resultado de la disminución de la absorción digestiva de fenitoínapor el fármaco citotóxico.· Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.

Uso concomitante no recomendado

· Vacunas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgoaumenta en sujetos ya inmunocomprometidos debido a la enfermedad subyacente.

Utilice una vacuna inactivada cuando sea posible (poliomielitis).

Uso concomitante que requiere precauciones de uso

· Fenitoína: riesgo de exacerbación de las convulsiones como resultado de la disminuciónde la absorción digestiva de fenitoína por el fármaco citotóxico. Administremomentáneamente un anticonvulsivante de benzodiacepina.

Uso concomitante a tener en cuenta

Ciclosporina (y por extrapolación Tracolimus): inmunodepresión excesiva con riesgo delinfoproliferación.

Interacciones específicas de la dacarbazina (dosis altas) que requieren precauciones de uso

La fotemustina puede causar toxicidad pulmonar grave (síndrome de distrés respiratorio enadultos). La fotemustina y la dacarbazina no deberán utilizarse de forma concomitante. Ladacarbazina se administrará al menos 1 semana después de haberse administrado lafotemustina.

4.6 Embarazo y lactancia

Medidas anticonceptivas

Se recomienda a los hombres que tomen medidas anticonceptivas durante la terapia ydurante 3 meses después de la misma.Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante eltratamiento.

Embarazo

No hay datos clínicos sobre la dacarbazina en relación con la exposición durante elembarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (véaseSección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

La dacarbazina está contraindicada durante el embarazo (véase Sección 4.3).

Lactancia

La dacarbazina está contraindica durante la lactancia (véase Sección 4.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasLa dacarbazina puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas en casos denáuseas y vómitos o reacciones adversas raras que afecten al sistema nervioso.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones comunes

Las reacciones adversas más frecuentes son síntomas de anorexia, náuseas y vómitos. Losvómitos pueden durar de 1 a 12 horas. Rara vez ha sido necesario discontinuar la terapiacomo consecuencia de las náuseas y de los vómitos resistentes al tratamiento. La diarrea esuna reacción adversa menos frecuente de la terapia con dacarbazina.

Hematológicas: Depresión de la médula ósea, leucocitopenia, trombocitopenia yocasionalmente anemia (véase Sección 4.4.).

Reacciones menos frecuentes:

Cardiovasculares: Rubefacción

Dermatológicas: Rash cutáneo transitorio, alopecia.

Generales: De forma poco frecuente, algunos pacientes han

Hepáticas: Aumento de las transaminasas (AST, ALT),

Renales: Insuficiencia renal con incremento de los niveles de

Sistema nervioso: Visión borrosa, convulsiones, dolor de cabeza,

Tras la administración de dacarbazina muy rara vez se produce anafilaxis (eritema,exantema maculopapular o urticaria).

Rara vez se producen reacciones de fotosensibilidad.

MINISTERIO4.9 Sobredosis

Las complicaciones principales previstas de una sobredosis son supresión grave de lamédula ósea y a la larga aplasia de la médula ósea que puede retrasarse hasta dos semanas.

El tiempo para alcanzar el nadir de los leucocitos y trombocitos puede ser de 4 semanas.Incluso si sólo se sospecha la sobredosis, es esencial un control hematológico cuidadoso y alargo plazo así como medidas complementarias, p. ej., pueden requerirse transfusionesadecuadas para la supresión de la médula ósea. No se conoce antídoto para la sobredosis dedacarbazina, por eso se deberá tener especial cuidado para evitar una sobredosis con estefármaco.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: L01AX04

La dacarbazina es un dimetiltriaceno imidazólico con actividad reproducible en pacientescon melanoma metastásico. La estructura de la dacarbazina presenta una semejanzasorprendente con el metabolito 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), que se convierte enácido inosínico mediante las enzimas involucradas en la síntesis de la purina.

Es por esto que inicialmente se pensó que actuaba como un antimetabolito inhibiendo elmetabolismo de la purina y la síntesis del ácido nucleico. Sin embargo, la semejanza de laestructura es de poca relevancia dado que la dacarbazina se metaboliza extensamente en elhígado mediante el sistema del citocromo P450 y la reacción de N-desmetilación. Acontinuación, el derivado monometil se divide espontáneamente para producir AIC y uncompuesto intermedio, probablemente diazometano, que se descompone para producir elión carbónio metilo. Este ión unido a grupos nucleofílicos de los ácidos nucleicos y otrasmacromoléculas, actúa de este modo como agente alquílico. La posición 7 de la guanina enel ADN es especialmente susceptible al alquilo.

Se cree que la dacarbazina actúa como un agente alquílico en el hombre. Interfiere con lasíntesis del ADN, ARN y proteínas pero su citotoxicidad no es específica para ninguna delas fases del ciclo celular. En general, es más eficaz al inhibir la síntesis del ARN. Ladacarbazina mata las células lentamente y no ha demostrado acción inmunosupresora en elhombre. No hay estudios sistémicos sobre los efectos de respuesta a la dosis, pero uninforme anecdótico ha sugerido que puede haber un incremente de las posibilidades derespuesta según se incrementa la dosis.

La dacarbazina sufre una fotodegradación espontánea a la luz, descomponiéndose en 5-diazomidazol-4-carboxamida y dimetilamina. El 5-diazomidazol-4-carboxamida puedeatacar a grupos nucleofílicos de ADN y también sufre una reorganización estructural paraformar 2-azahipoxantina. Sin embargo, los productos de fotodegradación de la dacarbazinaprobablemente no contribuyan en gran medida a su citotoxicidad, aunque puedan estarimplicados en la dolorosa sensación de quemazón local de la inyección intravenosa y en losproblemas sistémicos asociados al fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIOEl volumen de distribución de la dacarbazina excede el contenido de agua corporal lo quesugiere la localización en algunos tejidos corporales, probablemente en el hígado. Ladacarbazina sólo se fija ligeramente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 5%).La semivida plasmática, después de la administración intravenosa es de aproximadamente35 minutos. En estudios animales, se recuperó aproximadamente un 46% de la dosisradiomarcada de la orina después de 6 horas. De este 46%, casi la mitad era dacarbazinaoriginal y una cantidad similar era aminoimidazol carboxamida, un metabolito. Ladacarbazina está sujeta a la secreción tubular renal en vez de a la filtración glomerular.

La dacarbazina atraviesa la barrera hematoencefálica hasta cierto punto; se ha comunicadoque las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son de alrededor de un 14% de lasconcentraciones plasmáticas. Se desconoce si la dacarbazina atraviesa la placenta o sedistribuye a la leche.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, la dacarbazina demuestra efectosmutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, detectables en sistemas de pruebaexperimentales.

6.1 Lista de excipientes

Monohidrato de ácido cítrico, manitol e hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

La dacarbazina es incompatible con la hidrocortisona de succinato de sodio en solución,formando un precipitado inmediato. Es incompatible también con L-cisteína y con elcarbonato de hidrógeno de sodio.

Se ha comunicado que es incompatible con la heparina, aunque sólo en solucionesconcentradas (25 mg / ml).

La dacarbazina no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionadosen 6.6.

6.3 Periodo de validez

Utilizar antes de los 36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C­8°C. Conservar el vial en el embalaje exterior.

Las soluciones diluidas y reconstituidas deberán preservarse de la luz.

Estabilidad química y física de utilización:Solución reconstituida 96 horas a 2-8°CRediluida con dextrosa al 5% ocloruro sódico al 0,9% 24 horas a 2-8°C

Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá usarse de forma inmediata. Sino se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso, antesde su utilización, son la responsabilidad del usuario y normalmente no superarán las 24horas a una temperatura de 2 a 8ºC, a menos que la dilución o reconstitución haya tenidolugar en unas condiciones asépticas controladas y validadas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cierre de caucho para liofilización de 20 mm West de tipo 1 1816 S87J.

Viales de vidrio de tipo I de color ámbar de 10 ml con o sin embalaje termoplástico Onco-TainTM

Capuchón de aluminio con tapón de plástico de capirotazo.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Pautas de manipulación de citotóxicos

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal de enfermería o médicorequiere todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y susalrededores (véase Sección 4.2. Posología y forma de administración).

En caso de contacto del fármaco con los ojos, lávese bien los ojos con agua. Si de formaaccidental, se derrama la sustancia sobre la piel, lávese la piel con abundante cantidad deagua y después con un jabón suave. Aclarar bien.

Antes de ser administrada, la solución inyectable se inspeccionará visualmente paradetectar la posible presencia de partículas de decoloración.

Pautas de preparación

Todos los pasos, como la reconstitución, deberán realizarse únicamente en condicionesasépticas en una sala o caja de manipulación de uso exclusivo para la preparación decitotóxicos.

Las soluciones de dacarbazina se prepararán inmediatamente antes del uso. Antes de laadministración, deberá inspeccionarse visualmente la solución inyectable para detectar laposible presencia de partículas de decoloración. La dacarbazina es fotosensible, y laexposición a la luz produce un cambio de color de amarillo pálido a rosa. El producto nodeberá utilizarse si presenta un color rosa.

Transfiera asépticamente la cantidad necesaria de agua para inyección al vial y agite hastaobtener una solución. La solución será trasparente, incolora y no tendrá partículas visibles.La solución resultante se inyectará por vía intravenosa durante 1 ó 2 minutos.

Si se desea, la solución reconstituida puede diluirse más con 125-250 ml de DextrosaInyectable al 5% o Cloruro Sódico Inyectable al 0,9% y administrarse por perfusiónintravenosa durante 15-30 minutos. Durante la administración, el equipo de perfusióndeberá protegerse de la luz diurna, p. ej., utilizando equipos de perfusión de PVCresistentes a la luz. Si se utilizan equipos de perfusión normales, habrá que cubrirlos paraprotegerlos de la luz.

Eliminación

Los viales, materiales utilizados para la dilución y cualquier otro material contaminadodeberán introducirse en una bolsa de plástico grueso u otros recipientes impermeables eincinerarse.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mayne Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PL 04515/0091

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Agosto 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2003

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