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Dacarbazina medac 100 mg polvo para solucion inyectable o para perfusion 10 x1vial

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE GMBH

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dacarbazina medac 100 mg polvo para solución inyectable o para perfusiónDacarbazina medac 200 mg polvo para solución inyectable o para perfusiónDacarbazina medac 500 mg polvo para solución para perfusiónDacarbazina medac 1000 mg polvo para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg)contiene 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) de dacarbazina, (como citrato dedacarbazina, formado in situ).

Tras reconstitución, Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) contiene 10 mg/ml dedacarbazina (ver sección 6.6 a).Tras reconstitución y dilución final, Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) contiene 1,4-2,0 mg/ml (2,8-4,0 mg/ml) de dacarbazina (ver sección 6.6 b).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Dacarbazina medac 100 mg (200 mg): Polvo para solución inyectable o para perfusiónDacarbazina medac 500 mg (1000 mg): Polvo para solución para perfusiónDacarbazina medac es un polvo blanco o amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasDacarbazina está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma malignometastatizado.

Otras indicaciones para dacarbazina como parte de una quimioterapia combinadason:- enfermedad de Hodgkin avanzada- los sarcomas avanzados del tejido blando en adultos (con excepción delmesotelioma y del sarcoma de Kaposi).

4.2 Posología y forma de administraciónEl empleo de dacarbazina deberá restringirse a los médicos con experiencia enoncología o hematología, respectivamente.

Dacarbazina es fotosensible. Todas las soluciones reconstituídas deberánprotegerse adecuadamente de la luz, también durante la administración (equipo deperfusión resistente a la luz).Se deberá prestar atención al realizar la administración de la inyección para evitarla extravasación al tejido circundante, puesto que ello causaría dolores locales ydaños en el tejido. En caso de producirse una extravasación, deberá interrumpirsede inmediato la inyección e introducir la porción eventualmente restante de ladosis en otra vena.

Podrán usarse los regímenes siguientes. Para mayores detalles consúltese laliteratura científica actual.

Melanoma malignoDacarbazina podrá ser administrado como agente único en dosis de 200 a 250mg/m² de área de superficie corporal/día en forma de inyección i.v. durante 5 díascada 3 semanas.Como alternativa a la inyección intravenosa en bolus, dacarbazina podrá seradministrado en forma de perfusión rápida (de 15 a 30 minutos).También es posible administrar 850 mg/m² de área de superficie corporal elprimer día y después una vez cada 3 semanas, en forma de perfusión intravenosa.

Enfermedad de HodgkinSe administrará dacarbazina en dosis i.v. diarias de 375 mg/m² de área desuperficie corporal cada 15 días en combinación con doxorubicina, bleomicina yvinblastina (régimen ABVD).

Sarcoma del tejido blando en adultosPara el sarcoma del tejido blando en adultos, dacarbazina se administrará en dosisi.v. diarias de 250 mg/m2 de área de superficie corporal (días 1-5) en combinacióncon doxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina deberán realizarse frecuentes controles delos parámetros de la sangre y de la función hepática y renal. Puesto que confrecuencia se presentan reacciones gastrointestinales graves, se aconseja tomarmedidas antieméticas y de apoyo.En razón de las alteraciones graves de tipo gastrointestinal y hematológico quepuede ocasionar, cada tratamiento con dacarbazina debe ser precedido de unanálisis de beneficio-riesgo extremadamente cuidadoso.

Duración del tratamiento

El médico deberá determinar la duración del tratamiento para cada paciente,tomando en cuenta el tipo y la fase de la enfermedad subyacente, la terapia decombinación administrada, la respuesta a dacarbazina y las reacciones adversas.Para la enfermedad de Hodgkin avanzada suele recomendarse la administraciónde 6 ciclos de terapia combinada ABVD. En los casos de melanoma malignometastatizado y sarcoma del tejido blando en estado avanzado, la duración deltratamiento dependerá individualmente de la eficacia y tolerabilidad.

Tasa de administración

Las dosis de hasta 200 mg/m2 podrán administrarse en forma de una inyecciónintravenosa lenta. Las dosis mayores (en el intervalo de 200 a 850 mg/m2)deberán administrarse como perfusión i.v. de 15 a 30 minutos.

Se recomienda comprobar primero la permeabilidad de la vena medianteirrigación con 5 a 10 ml de una solución para perfusión de cloruro de sodio o deglucosa al 5%. Las mismas soluciones deberán usarse después de la perfusiónpara limpiar los tubos de eventuales restos del fármaco.

Después de la reconstitución con agua para inyección sin ulterior dilución consolución para perfusión de cloruro de sodio o glucosa al 5%, las preparaciones dedacarbazina 100 mg y 200 mg son hipoosmolares (aprox. 100 mOsmol/kg) y, porlo tanto, deberán administrarse más bien por inyección intravenosa lenta, p. ej.durante 1 minuto, que por inyección i.v. rápida en bolus durante unos pocossegundos.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal/hepática:Cuando sólo existe insuficiencia renal o hepática leve a moderada, normalmenteno es necesario reducir la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepáticacombinada, la eliminación de dacarbazina se prolonga. Sin embargo, actualmenteno existen recomendaciones sobre la reducción de las dosis.

Pacientes de edad avanzada:Como la experiencia disponible para pacientes de edad avanzada es limitada, nopueden darse instrucciones especiales para la utilización en este grupo.

Niños:Hasta que no se disponga de más datos, no se pueden dar recomendacionesespeciales para el uso pediátrico de dacarbazina.

4.3 ContraindicacionesDacarbazina está contraindicado en:

- pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a dacarbazina o aalguno de los excipientes de la especialidad.- mujeres embarazadas o lactantes,- pacientes con leucopenia y/o trombocitopenia,- pacientes con enfermedades hepáticas o renales graves.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoSe recomienda que la administración de dacarbazina se realice bajo la supervisiónde un médico especialista en oncología, provisto de los medios para unamonitorización regular de los resultados clínicos, bioquímicos y hematológicosdurante y después del tratamiento.

En caso de observarse síntomas de una alteración de la función hepática o renal osíntomas de una reacción de hipersensibilidad, la terapia deberá interrumpirseinmediatamente. En caso de oclusión venosa del hígado, la continuación de laterapia con dacarbazina está contraindicada.

Nota: el médico responsable deberá tener presente la posibilidad de unacomplicación grave, raramente observada durante la terapia, que resulta de unanecrosis hepática debido a la oclusión de las venas intrahepáticas. Por ello esnecesario realizar un frecuente control del tamaño y la función del hígado asícomo del cuadro hemático (especialmente eosinófilos). En casos individuales desospecha de enfermedad veno-oclusiva, es eficaz un tratamiento precoz con altasdosis de corticosteroides (por ejemplo 300 mg de hidrocortisona al día) con o sinagentes fibrinolíticos como heparina o un activador de tejido plasminógeno (ver4.8).Una terapia de larga duración puede causar toxicidad acumulativa en la médulaósea.La posibilidad de una depresión de la médula ósea requiere una cuidadosamonitorización de los niveles de las células blancas, rojas y de las plaquetas. Unatoxicidad hematopoyética puede justificar la suspensión temporal o cesación de laterapia.Una extravasación del medicamento durante la administración i.v. puede producirdaños en el tejido y fuertes dolores.

Además dacarbazina es un moderado agente inmunosupresor.

Durante la quimioterapia, ha de evitarse la administración de fármacoshepatotóxicos y alcohol.

Medidas de contracepción:Es recomendable que los hombres tomen medidas contraceptivas durante laterapia y los 6 meses después del término de ella.

Administración de dacarbazina en el grupo de edad pediátrica:No se recomienda el uso de dacarbazina en la edad pediátrica hasta que no sedisponga de más datos.Manipulación de dacarbazina:Dacarbazina deberá ser manipulado en conformidad a los procedimientos estándarestablecidos para los citostáticos con efecto mutagénico, carcinogénico yteratogénico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEn caso de un tratamiento previo o concomitante con efectos adversos sobre lamédula ósea (particularmente agentes citostáticos, irradiación), pueden darseinteracciones mielotóxicas.No se han realizado estudios para investigar la presencia de un metabolismofenotípico, pero se ha identificado una hidroxilación del compuesto a metabolitoscon actividad antitumoral.Dacarbazina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP1A1, CYPA2, yCYP2E1). Esto debe ser tenido en cuenta si se administran a la vez otros fármacosque se metabolizan mediante el mismo sistema enzimático.Dacarbazina puede aumentar los efectos del metoxipsoraleno debido a lafotosensibilización.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha observado que dacarbazina tiene efectos mutagénicos, teratogénicos ycarcinogénicos en animales. Debe presumirse que existe un incremento del riesgode efectos teratogénicos para el ser humano. Por lo tanto, dacarbazina no deberáser usada durante el embarazo y la lactancia (ver 4.3 y 4.4.).

Mujeres en edad fértil:Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamientocon dacarbazina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasDacarbazina puede afectar la capacidad de conducir vehículos y manejarmáquinas debido a sus efectos secundarios sobre el sistema nervioso central odebido a náuseas y vómitos.

4.8 Reacciones adversas

Frecuencias:Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1000, <1/100)Raras (1/10000, <1/1000)Muy raras (<1/10000), incluidos casos aislados.

Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales (anorexia,náuseas y vómitos) y trastornos del sistema circulatorio y linfático como anemia,leucopenia y trombocitopenia. Los cambios en el cuadro hemático son dosis-dependientes y se manifiestan con dilación, presentándose con frecuencia el nivelmás bajo solo después de 3 a 4 semanas.

Trastornos de la sangre y del Frecuentes (1/100, <1/10)sistema linfáticoTrastornos del sistema Raras (1/10000, <1/1000)inmunológico

Trastornos del sistema nervioso Raras (1/10000, <1/1000)Trastornos vasculares Raras (1/10000, <1/1000)Trastornos gastrointestinales Frecuentes (1/100, <1/10)Trastornos hepatobiliares Raras (1/10000, <1/1000)Trastornos renales y urinarios Raras (1/10000, <1/1000)Trastornos de la piel y del tejido Poco frecuentes (1/1000, <1/100)subcutáneoTrastornos generales y alteraciones Poco frecuentes (1/1000, <1/100)en el lugar de administración Síntomas similares a los de la gripe.Datos de laboratorio Raras (1/10000, <1/1000)

Se presentan trastornos frecuentes y graves en el aparato digestivo, tales comoanorexia, náuseas y vómitos. Raramente se observaron casos de diarrea.Frecuentemente se observan cambios en el cuadro hemático (anemia, leucopeniay trombocitopenia) que dependen de la dosis y se manifiestan con dilación,presentándose con frecuencia el nivel más bajo solo después de 3 a 4 semanas.Raramente se observaron casos de pancitopenia y agranulocitosis.Durante la administración de dacarbazina o muchas veces sólo algunos díasdespués, suelen observarse ocasionalmente síntomas similares a los de la gripe,con agotamiento, escalofríos, fiebre y dolores musculares. Estas molestias puedenvolver a presentarse con la perfusión siguiente.En raros casos se observó un incremento de las enzimas hepáticas (p. ej. fosfatasaalcalina).Raramente se observó necrosis hepática causada por oclusión de las venasintrahepáticas (enfermedad venooclusiva del hígado) después de la administraciónde dacarbazina en monoterapia o en modalidades de tratamiento combinado. Engeneral el síndrome se presentó durante la segunda fase de la terapia. Lossíntomas incluyeron fiebre, eosinofilia, dolores abdominales, hepatomegalia,ictericia y shock que se agravaron rápidamente en el transcurso de horas o dealgunos días.Ya que se han descrito desenlaces fatales, deberá tenerse especial cuidado encontrolar frecuentemente el tamaño y la función del hígado y el cuadro hemático(especialmente los eosinófilos). En casos individuales de sospecha de enfermedadveno-oclusiva, es eficaz un tratamiento precoz con altas dosis de corticosteroides(por ejemplo 300 mg de hidrocortisona al día) con o sin agentes fibrinolíticoscomo heparina o un activador de tejido plasminógeno (ver 4.2 y 4.4).

Se cree que las irritaciones de las venas y algunas de las reacciones adversassistémicas se deben a la formación de productos de fotodegradación.En casos raros se observa una función renal deteriorada con niveles sanguíneoselevados de sustancias obligatoriamente excretadas por la orina.Raramente pueden darse efectos secundarios en el sistema nervioso central, talescomo dolores de cabeza, visión deteriorada, confusión, letargia y convulsiones.Puede darse parestesia facial y calor súbito/rubor poco después de la inyección.Raramente se observan reacciones alérgicas de la piel en forma de eritema,exantema maculopapular o urticaria. En casos poco frecuentes puede darse unapérdida de pelo, hiperpigmentación y fotosensibilidad de la piel. En casos raros sehan descrito reacciones anafiláticas.

En caso de una inyección accidentalmente paravenosa podrá producirse dolorlocal y necrosis.

4.9 SobredosisLas complicaciones primarias que se prevén en el caso de una sobredosis son unagrave supresión de la médula ósea y eventualmente una aplasia de la médula ósea,que pueden manifestarse con una dilación de hasta dos semanas.

El tiempo que transcurre hasta alcanzarse la mínima concentración de losleucocitos y trombocitos puede ser de 4 semanas. Aun en el caso de una merasospecha de sobredosis, será indispensable realizar un cuidadoso controlhematológico a largo plazo. No se conoce ningún antídoto para la sobredosis dedacarbazina. Por ello deberá tenerse especial cuidado para evitar una sobredosisde este fármaco.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo Farmacoterapéutico: Agentes alquilantes, Código ATC: L01AX04

Dacarbazina es un agente citostático. El efecto antineoplásico se debe a unainhibición del crecimiento de la célula, que es independiente del ciclo de la célulay se debe a una inhibición de la síntesis del DNA. También se ha demostrado unefecto de alquilación; otros mecanismos citostáticos pueden igualmente serinfluenciados por la dacarbazina.

Se considera que dacarbazina no presenta un efecto antineoplástico por sí misma.Sin embargo, por N-demetilación microsomal es convertido rápidamente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida y un catión de metilo responsable del efecto dealquilación del fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración intravenosa, dacarbazina se distribuye rápidamenteen el tejido. La unión a las proteínas del plasma es del 5%. La cinética en elplasma es bifásica: la vida media inicial (distribución) es de sólo 20 minutos, lavida media terminal es de 0,5-3,5 horas.

Dacarbazina es inactivo hasta que se metaboliza en el hígado por el citocromoP450 para formar los reactivos N-demetilados HMMTIC y MTIC. Éste escatalizado por CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1. MTIC es a la vez metabolizadohasta 5-aminoimidazol-4-carboxiamida (AIC).

Dacarbazina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por hidroxilacióncomo por demetilación; el riñón excreta alrededor de un 20-50% del fármaco enforma inalterada, por vía de la secreción renal tubular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadDebido a sus propiedades farmacodinámicas, dacarbazina muestra efectosmutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, detectables mediante sistemas depruebas experimentales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesÁcido cítrico anhídrico y manitol.

6.2 IncompatibilidadesLa solución de dacarbazina es químicamente incompatible con heparina,hidrocortisona, L-cisteína y bicarbonato sódico.

6.3 Período de validezEl período de validez es de 3 años.

Periodo de validez de la solución reconstituída de Dacarbazina medac 100mg (-200 mg): se ha demostrado una estabilidad física y química para 24 ha 20 ºC protegido de la luz.Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería ser utilizadoinmediatamente. En caso contrario, el tiempo y las condiciones deconservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberíansuperar las 24 h a 2-8 ºC, a menos que se haya reconstituido el productobajo condiciones asépticas validadas y controladas.

Período de validez de la solución reconstituida y además diluida de Dacarbazinamedac 100 mg (-200 mg):La solución reconstituida y diluida tiene que ser usada immediatamente.

Periodo de validez de la solución reconstituida y además diluida de Dacarbazinamedac 500 mg (-1000 mg):La solución reconstituida y diluida tiene que ser usada immediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25°C, mantener el vial en el embalajeexterior para protegerlo de la luz. Las soluciones reconstituidas también debenprotegerse de la luz.Para la conservación de los productos reconstituidos, ver 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseDacarbazina medac 100 mg (200 mg) se presenta en forma de un polvo estérilpara solución inyectable o para perfusión, en viales de una sola dosis, hechos devidrio color topacio (tipo I, Ph.Eur.) y cerrados con un tapón de goma de butilo.Cada envase de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) contiene 10 viales.

Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) se presenta en forma de un polvo estérilpara solución para perfusión, en viales de una sola dosis, hechos de vidrio colortopacio (tipo I, Ph.Eur.) y cerrados con un tapón de goma de butilo. Cada envasede Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) contiene un vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesRecomendaciones para la seguridad en la manipulación:Dacarbazina es un agente antineoplástico. Antes de comenzar deben consultarselas recomendaciones locales acerca de citotóxicos.

Dacarbazina sólo debería ser abierto por personal entrenado y tomando lasmedidas de precaución necesarias para evitar la exposición del personal, comocon todos los agentes citotóxicos.

MINISTERIOEl manejo de productos citotóxicos generalmente debe prohibirse durante elembarazo. La preparación de soluciones para su administración debe llevarse acabo en una zona designada para su manipulación y trabajando en una cubetalavable o de papel absorbente con el reverso de plástico desechable.Se recomienda una adecuada protección de los ojos, usar guantes, mascarilla ydelantal desechables.Las jeringuillas y el equipo de perfusión deben montarse con cuidado para evitarfugas (se recomienda el uso de una cámara hermética Luer).

Para finalizar, cualquier superficie expuesta debe ser limpiada meticulosamente ylavarse manos y cara.En caso de vertidos, los operarios tienen que utilizar guantes, mascarillas,protectores oculares y delantales desechables, y limpiar el vertido en esa zona conun material absorbente para dicho fin. La zona debe después ser limpiada y todoel material contaminado debe depositarse en una bolsa o cubo precintado derecolección de vertidos citotóxicos para incineración.

Preparación para la administración intravenosa:Las soluciones de dacarbazina deberán prepararse en el mismo momento en quevan a ser usadas.

Dacarbazina es fotosensible. Durante la administración, el envase que contiene lasolución para perfusión y el equipo de administración deberán ser protegidos de laexposición a la luz solar, utilizando, p. ej., equipos de perfusión de PVCresistentes a la luz solar. Los equipos de perfusión normales deberán ser envueltosen, p.ej., un material resistente a la luz UV.

a) Preparación de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg):

Transferir asépticamente al vial la cantidad requerida de agua para inyección(Dacarbazina medac 100 mg: 10 ml; Dacarbazina medac 200 mg: 20 ml) y agitarhasta obtener una solución. Esta solución recién preparada (dacarbazina: 10mg/ml*) se administrará en la forma de una inyección lenta.

Para la preparación de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) para perfusión i.v., lasolución recién preparada deberá diluirse con 200-300 ml de una solución paraperfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. Esta solución se administrarácomo perfusión rápida durante un período de 15 a 30 minutos.

b) Preparación de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg):

Transferir asépticamente la cantidad requerida de 50 ml de agua para inyección alvial de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) y agitar hasta obtener unasolución+. La solución resultante deberá seguir diluyéndose con 200-300 ml deuna solución para perfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. La soluciónpara perfusión así obtenida estará lista para la administración i.v. (Dacarbazinamedac 500 mg: 1,4-2,0 mg/ml; Dacarbazina medac 1000 mg: 2,8-4,0 mg/ml) ydeberá administrarse durante 20 - 30 minutos.

Dacarbazina medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) es para un solo uso.

MINISTERIOLa solución diluida para perfusión debe inspeccionarse visualmente y sólo seusarán las soluciones prácticamente claras y libres de partículas. No utilizar lassoluciones si hay partículas presentes.Cualquier resto de solución después de su uso, debe desecharse, así como lassoluciones en las que el aspecto óptico del producto haya cambiado.

Eliminación: todos los materiales usados para la preparación de la solución yadministración deberán eliminarse en conformidad a los procedimientos estándar(incineración).

*Densidad de la solución:+Densidad de la solución:


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstrasse 3D-20354 HamburgAlemania


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dacarbazina medac 100 mg: 62.331Dacarbazina medac 200 mg: 62.332Dacarbazina medac 500 mg: 62.333Dacarbazina medac 1000 mg: 62.334

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la autorización original: 26.05.03 (para Dacarbazina medac 500 mg) y27.05.2003 (para Dacarbazina medac 100, 200 y 1000 mg).Fecha de la última revalidación: 24.04.2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2006

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