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Dacarbazina RCA 200 mg polvo para solucion inyectable o para perfusion, 10 viales

RCA (REGULATORY AND CLINICAL AFFAIRS), S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Dacarbazina RCA 100 mg polvo para solución inyectable o para perfusión EFGDacarbazina RCA 200 mg polvo para solución inyectable o para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única de Dacarbazina RCA 100 mg contiene 100 mg de dacarbazina,como citrato de dacarbazina formado in situ.Cada vial de dosis única de Dacarbazina RCA 200 mg contiene 200 mg de dacarbazina,como citrato de dacarbazina formado in situ.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable o para perfusión.Dacarbazina RCA es un polvo blanco o de color amarillo muy pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasDacarbazina está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma malignometastatizado.

Otras indicaciones para dacarbazina como parte de una quimioterapia combinada son:- enfermedad de Hodgkin avanzada- los sarcomas avanzados del tejido blando en adultos (con excepción del mesotelioma ydel sarcoma de Kaposi).

4.2. Posología y forma de administraciónEl empleo de dacarbazina deberá restringirse a los médicos con experiencia en oncologíao hematología, respectivamente.

Dacarbazina es fotosensible. Todas las soluciones reconstituídas deberán protegerseadecuadamente de la luz, también durante la administración (equipo de perfusiónresistente a la luz).Se deberá prestar atención al realizar la administración de la inyección para evitar laextravasación al tejido circundante, puesto que ello causaría dolores locales y daños en eltejido. En caso de producirse una extravasación, deberá interrumpirse de inmediato lainyección e introducir la porción eventualmente restante de la dosis en otra vena.

Podrán usarse los regímenes siguientes:

Melanoma malignoDacarbazina podrá ser administrado como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m² deárea de superficie corporal/día en forma de inyección i.v. durante 5 días cada 3 semanas.Como alternativa a la inyección intravenosa en bolus, dacarbazina podrá ser administradoen forma de perfusión rápida (de 15 a 30 minutos).También es posible administrar 850 mg/m² de área de superficie corporal el primer día ydespués una vez cada 3 semanas, en forma de perfusión intravenosa.

Enfermedad de HodgkinSe administrará dacarbazina en dosis i.v. diarias de 375 mg/m² de área de superficiecorporal cada 15 días en combinación con doxorubicina, bleomicina y vinblastina(régimen ABVD).

Sarcoma del tejido blando en adultosPara el sarcoma del tejido blando en adultos, dacarbazina se administrará en dosis i.v.diarias de 250 mg/m2 de área de superficie corporal (días 1-5) en combinación condoxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina deberán realizarse frecuentes controles de losparámetros de la sangre y de la función hepática y renal. Puesto que con frecuencia sepresentan reacciones gastrointestinales graves, se aconseja tomar medidas antieméticas yde apoyo.En razón de los trastornos graves de tipo gastrointestinal y hematológico que puedeocasionar, cada tratamiento con dacarbazina debe ser precedido de un análisis debeneficio-riesgo extremadamente cuidadoso.

Duración del tratamientoEl médico deberá determinar la duración del tratamiento para cada paciente, tomando encuenta el tipo y la fase de la enfermedad subyacente, la terapia de combinaciónadministrada, la respuesta a dacarbazina y las reacciones adversas. Para la enfermedad deHodgkin avanzada suele recomendarse la administración de 6 ciclos de terapia combinadaABVD. En los casos de melanoma maligno metastatizado y sarcoma del tejido blando enestado avanzado, la duración del tratamiento dependerá individualmente de la eficacia ytolerabilidad.

Tasa de administraciónLas dosis de hasta 200 mg/m2 podrán administrarse en forma de una inyecciónintravenosa lenta. Las dosis mayores (en el intervalo de 200 a 850 mg/m2) deberánadministrarse como perfusión i.v. de 15 a 30 minutos.

Se recomienda comprobar primero la permeabilidad de la vena mediante irrigación con 5a 10 ml de una solución para perfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. Lasmismas soluciones deberán usarse después de la perfusión para limpiar los tubos deeventuales restos del fármaco.

Después de la reconstitución con agua para inyección sin ulterior dilución con soluciónpara perfusión de cloruro de sodio o glucosa al 5%, las preparaciones de dacarbazina 100mg y 200 mg son hipoosmolares (aprox. 100 mOsmol/kg) y, por lo tanto, deberánadministrarse más bien por inyección intravenosa lenta, p. ej. durante 1 minuto, que porinyección i.v. rápida en bolus durante unos pocos segundos.

Grupos especiales de pacientesPacientes con insuficiencia renal/hepática:Cuando sólo existe insuficiencia renal o hepática leve a moderada, normalmente no esnecesario reducir la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, laeliminación de dacarbazina se prolonga. Sin embargo, actualmente no existenrecomendaciones sobre la reducción de las dosis.

Pacientes de edad avanzada:Como la experiencia disponible para pacientes de edad avanzada es limitada, no puedendarse instrucciones especiales para la utilización en este grupo.

Niños:Hasta que no se disponga de más datos, no se pueden dar recomendaciones especialespara el uso pediátrico de dacarbazina.

4.3. Contraindicaciones

Dacarbazina está contraindicado en:

- pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a dacarbazina o a cualquiera delos componentes de la especialidad.- mujeres embarazadas o lactantes,- pacientes con leucopenia y/o trombocitopenia,- pacientes con enfermedades hepáticas o renales graves.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda que la administración de dacarbazina se realice bajo la supervisión de unmédico especialista en oncología, provisto de los medios para una monitorización regularde los resultados clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después deltratamiento.

En caso de observarse síntomas de una alteración de la función hepática o renal osíntomas de una reacción de hipersensibilidad, la terapia deberá interrumpirseinmediatamente. En caso de oclusión venosa del hígado, la continuación de la terapia condacarbazina está contraindicada.

Nota: el médico responsable deberá tener presente la posibilidad de una complicacióngrave, raramente observada durante la terapia, que resulta de una necrosis hepática debidoa la oclusión de las venas intrahepáticas. Por ello es necesario realizar un frecuentecontrol del tamaño y la función del hígado así como del cuadro hemático (especialmenteeosinófilos) (ver 4.8).

Una terapia de larga duración puede causar toxicidad acumulativa en la médula ósea.La posibilidad de una depresión de la médula ósea requiere una cuidadosa monitorizaciónde los niveles de las células blancas, rojas y de las plaquetas. Una toxicidadhematopoyética puede justificar la suspensión temporal o cesación de la terapia.Una extravasación del medicamento durante la administración i.v. puede producir dañosen el tejido y fuertes dolores.

Además dacarbazina es un moderado agente inmunosupresor.

Durante la quimioterapia, ha de evitarse la administración de fármacos hepatotóxicos yalcohol.

Medidas de contracepción:Es recomendable que los hombres tomen medidas contraceptivas durante la terapia y los 6meses después del término de ella.

Administración de dacarbazina en el grupo de edad pediátrica:No se recomienda el uso de dacarbazina en la edad pediátrica hasta que no se disponga demás datos.

Manipulación de dacarbazina:Dacarbazina deberá ser manipulado en conformidad a los procedimientos estándarestablecidos para los citostáticos con efecto mutagénico, carcinogénico y teratogénico.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En caso de un tratamiento previo o concomitante con efectos adversos sobre la médulaósea (particularmente agentes citostáticos, irradiación), pueden darse interaccionesmielotóxicas.No se han realizado estudios para investigar la presencia de un metabolismo fenotípico,pero se ha identificado una hidroxilación del compuesto a metabolitos con actividadantitumoral.Dacarbazina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP1A1, CYPA2, y CYP2E1). Estodebe ser tenido en cuenta si se administran a la vez otros fármacos que se metabolizanmediante el mismo sistema enzimático.Dacarbazina puede aumentar los efectos del metoxipsoraleno debido a lafotosensibilización.

4.6. Embarazo y lactancia

Se ha observado que dacarbazina tiene efectos mutagénicos, teratogénicos ycarcinogénicos en animales. Debe presumirse que existe un incremento del riesgo deefectos teratogénicos para el ser humano. Por lo tanto, dacarbazina no deberá ser usadadurante el embarazo y la lactancia (ver 4.3 y 4.4.).

Mujeres en edad fértil:Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento condacarbazina.

MINISTERIO4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dacarbazina puede afectar la capacidad de conducir vehículos y manejar máquinas debidoa sus efectos secundarios sobre el sistema nervioso central o debido a náuseas y vómitos

4.8. Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes son trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas yvómitos) y trastornos del sistema circulatorio y linfático como anemia, leucopenia ytrombocitopenia. Los cambios en el cuadro hemático son dosis-dependientes y semanifiestan con dilación, presentándose con frecuencia el nivel más bajo solo después de3 a 4 semanas.

Frecuencias:Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1000, <1/100)Raras (1/10000, <1/1000)Muy raras (<1/10000), incluidos casos aislados

Frecuentes (1/100, <1/10)Trastornos del sistema circulatorio ylinfático Anemia, leucopenia y trombocitopeniaTrastornos del sistema inmunitarioTrastornos del sistema nerviosoTrastornos vascularesTrastornos gastrointestinalesTrastornos hepatobiliares Muy raras (<1/10000), incluidos casos aisladosTrastornos renalesTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneo Alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilidadTrastornos generales y en el lugar deadministración Síntomas similares a los de la gripe.Datos de laboratorio

Se presentan trastornos frecuentes y graves en el aparato digestivo, tales como anorexia,náuseas y vómitos. Raramente se observaron casos de diarrea.Frecuentemente se observan cambios en el cuadro hemático (anemia, leucopenia ytrombocitopenia) que dependen de la dosis y se manifiestan con dilación, presentándosecon frecuencia el nivel más bajo solo después de 3 a 4 semanas. Raramente se observaroncasos de pancitopenia y agranulocitosis.Durante la administración de dacarbazina o muchas veces sólo algunos días después,suelen observarse ocasionalmente síntomas similares a los de la gripe, con agotamiento,escalofríos, fiebre y dolores musculares. Estas molestias pueden volver a presentarse conla perfusión siguiente.En raros casos se observó un incremento de las enzimas hepáticas (p. ej. fosfatasaalcalina).En casos aislados se observó necrosis hepática causada por oclusión de las venasintrahepáticas (enfermedad venooclusiva del hígado) después de la administración dedacarbazina en monoterapia o en modalidades de tratamiento combinado. En general elsíndrome se presentó durante la segunda fase de la terapia. Los síntomas incluyeronfiebre, eosinofilia, dolores abdominales, hepatomegalia, ictericia y shock que seagravaron rápidamente en el transcurso de horas o de algunos días.Ya que se han descrito desenlaces fatales, deberá tenerse especial cuidado en controlarfrecuentemente el tamaño y la función del hígado y el cuadro hemático (especialmente loseosinófilos) (ver 4.2 y 4.4).

Se cree que las irritaciones de las venas y algunas de las reacciones adversas sistémicas sedeben a la formación de productos de fotodegradación.En casos raros se observa una función renal deteriorada con niveles sanguíneos elevadosde sustancias obligatoriamente excretadas por la orina.Raramente pueden darse efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales comodolores de cabeza, visión deteriorada, confusión, letargia y convulsiones. Puede darseparestesia facial y calor súbito/rubor poco después de la inyección.Raramente se observan reacciones alérgicas de la piel en forma de eritema, exantemamaculopapular o urticaria. En casos poco frecuentes puede darse una pérdida de pelo,hiperpigmentación y fotosensibilidad de la piel. En casos raros se han descrito reaccionesanafiláticas.

En caso de una inyección accidentalmente paravenosa podrá producirse dolor local ynecrosis

4.9. Sobredosis

Las complicaciones primarias que se prevén en el caso de una sobredosis son una gravesupresión de la médula ósea y eventualmente una aplasia de la médula ósea, que puedenmanifestarse con una dilación de hasta dos semanas.

MINISTERIOEl tiempo que transcurre hasta alcanzarse la mínima concentración de los leucocitos ytrombocitos puede ser de 4 semanas. Aun en el caso de una mera sospecha de sobredosis,será indispensable realizar un cuidadoso control hematológico a largo plazo. No seconoce ningún antídoto para la sobredosis de dacarbazina. Por ello deberá tenerse especialcuidado para evitar una sobredosis de este fármaco


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Agentes alquilantes, Código ATC: L01AX04

Dacarbazina es un agente citostático. El efecto antineoplásico se debe a una inhibición delcrecimiento de la célula, que es independiente del ciclo de la célula y se debe a unainhibición de la síntesis del DNA. También se ha demostrado un efecto de alquilación;otros mecanismos citostáticos pueden igualmente ser influenciados por la dacarbazina.

Se considera que dacarbazina no presenta un efecto antineoplástico por sí misma. Sinembargo, por N-demetilación microsomal es convertido rápidamente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida y un catión de metilo responsable del efecto de alquilación delfármaco.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa, dacarbazina se distribuye rápidamente en eltejido. La unión a las proteínas del plasma es del 5%. La cinética en el plasma es bifásica:la vida media inicial (distribución) es de sólo 20 minutos, la vida media terminal es de0,5-3,5 horas.

Dacarbazina es inactivo hasta que se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 paraformar los reactivos N-demetilados HMMTIC y MTIC. Éste es catalizado por CYP1A1,CYP1A2 y CYP2E1. MTIC es a la vez metabolizado hasta 5-aminoimidazol-4-carboxiamida (AIC).

Dacarbazina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por hidroxilación como pordemetilación; el riñón excreta alrededor de un 20-50% del fármaco en forma inalterada,por vía de la secreción renal tubular.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, dacarbazina muestra efectos mutagénicos,carcinogénicos y teratogénicos, detectables mediante sistemas de pruebas experimentales


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesAcido cítrico (E 330)Manitol (E 421).

6.2 Incompatibilidades

La solución de dacarbazina es químicamente incompatible con heparina, hidrocortisona,L-cisteína y bicarbonato sódico.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Periodo de validez de la solución reconstituída de Dacarbazina RCA 100 mg y 200 mg:Se ha demostrado que la estabilidad química y física para utilización es de 8 horas, a 25ºCy protegido de la luz.Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería ser utilizado inmediatamente.En caso contrario, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso sonresponsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 h a 2-8 ºC, a menos que se hayareconstituido el producto bajo condiciones asépticas validadas y controladas.

Período de validez de la solución reconstituida y además diluida de Dacarbazina RCA100 mg y 200 mg: La solución reconstituida y diluida tiene que ser usadaimmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original. Lassoluciones reconstituidas deben protegerse de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y/o diluido, versección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Dacarbazina RCA 100 mg y 200 mg se presenta en forma de un polvo estéril parasolución inyectable o para perfusión, en viales de una sola dosis, de vidrio color topacio(tipo I, Ph.Eur.) y cerrados con un tapón de caucho y una cápsula de aluminio con la partesuperior de polipropileno. Cada envase de Dacarbazina RCA contiene 10 viales.

6.6 Precacuciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Recomendaciones para la seguridad en la manipulación:Dacarbazina es un agente antineoplástico. Antes de comenzar deben consultarse lasrecomendaciones locales acerca de citotóxicos.

Dacarbazina sólo debería ser abierto por personal entrenado y tomando las medidas deprecaución necesarias para evitar la exposición del personal, como con todos los agentescitotóxicos.El manejo de productos citotóxicos generalmente debe prohibirse durante el embarazo. Lapreparación de soluciones para su administración debe llevarse a cabo en una zonadesignada para su manipulación y trabajando en una cubeta lavable o de papel absorbentecon el reverso de plástico desechable.Se recomienda una adecuada protección de los ojos, usar guantes, mascarilla y delantaldesechables.Las jeringuillas y el equipo de perfusión deben montarse con cuidado para evitar fugas (serecomienda el uso de una cámara hermética Luer).

Para finalizar, cualquier superficie expuesta debe ser limpiada meticulosamente y lavarsemanos y cara.En caso de vertidos, los operarios tienen que utilizar guantes, mascarillas, protectoresoculares y delantales desechables, y limpiar el vertido en esa zona con un materialabsorbente para dicho fin. La zona debe después ser limpiada y todo el materialcontaminado debe depositarse en una bolsa o cubo precintado de recolección de vertidoscitotóxicos para incineración.

Preparación para la administración intravenosa:Las soluciones de dacarbazina deberán prepararse en el mismo momento en que van a serusadas.

Dacarbazina es fotosensible. Durante la administración, el envase que contiene lasolución para perfusión y el equipo de administración deberán ser protegidos de laexposición a la luz solar, utilizando, p. ej., equipos de perfusión de PVC resistentes a laluz solar. Los equipos de perfusión normales deberán ser envueltos en, p.ej., un materialresistente a la luz UV.

Transferir asépticamente al vial la cantidad requerida de agua para inyección(Dacarbazina RCA 100 mg: 10 ml; Dacarbazina RCA 200 mg: 20 ml) y agitar hastaobtener una solución. Esta solución recién preparada (dacarbazina: 10 mg/ml*) seadministrará en la forma de una inyección lenta.

Para la preparación de Dacarbazina RCA100 mg ó 200 mg para perfusión i.v., la soluciónrecién preparada deberá diluirse con 200-300 ml de una solución para perfusión decloruro de sodio o de glucosa al 5%. Esta solución se administrará como perfusión rápidadurante un período de 15 a 30 minutos.

Dacarbazina RCA 100 mg ó 200 mg es para un solo uso.La solución diluida para perfusión debe inspeccionarse visualmente y sólo se usarán lassoluciones prácticamente claras y libres de partículas. No utilizar las soluciones si haypartículas presentes.Cualquier resto de solución después de su uso, debe desecharse, así como las solucionesen las que el aspecto óptico del producto haya cambiado.

Eliminación: todos los materiales usados para la preparación de la solución yadministración deberán eliminarse en conformidad a los procedimientos estándar(incineración).

*Densidad de la solución:= 1,007 mg/ml


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Regulatory and Clinical Affairs S.L.C/ Pez Volador nº 15-1ºB28007 Madrid

8. NUMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN68250

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNDiciembre 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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