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DAUNOXOME 50MG 1 VIAL 25ML

GILEAD SCIENCES, S.L

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DaunoXome®(Daunorrubicina liposómica)


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clorhidrato de daunorrubicina F. Eur., en forma de citrato, equivalente a 2,0mg/ml deDaunorrubicina, encapsulada en liposomas. Los liposomas son pequeñasvesículas unilaminares con un diámetro medio de 45 nm. Daunorrubicina es unantibiótico antraciclínico obtenido originalmente a partir del Streptomycespeucetius, pero que actualmente se aísla de Streptomyces coeruleorubidus.


3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrado para infusión.


4. DATOS CLINICOS

a.- Indicaciones Terapéuticas

Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en pacientes con recuentos decélulas CD4 bajos (< 200 células/mm3), enfermedad mucocutánea o visceralextendida, y que previamente no hayan sido tratados con quimioterapiasistémica.

DaunoXome® no debería utilizarse en el tratamiento del Sarcoma de Kaposirelacionado con el SIDA que pueda ser tratado eficazmente con terapia local òinterferón a- sistémico.

b.- Posología y forma de administración

Antes de la administración debe diluirse DaunoXome® con dextrosa para infusión50 mg/ml. La concentración recomendada después de la dilución oscila entre 0,2mg y 1 mg de daunorrubicina por ml de solución. Se debería administrarDaunoXome® por vía intravenosa por un período de 30-60 minutos y dentro delas 6 primeras horas después de la dilución con dextrosa (Véase también losapartados 6.2. y 6.6.). La dosis de DaunoXome® debe ajustarse para cadapaciente. El tratamiento debe instaurarse con 40 mg/m2 cada dos semanas ycontinuarse tanto tiempo como sea posible controlar la enfermedad.

c.- ContraindicacionesLa terapia con DaunoXome® está contraindicada en los pacientes que hanhipersensibilidad grave a dosis previas de DaunoXome®, apresentadocualquiera de sus componentes u otras antraciclinas/antracenodionas, a menosque los beneficios de este tratamiento justifiquen el riesgo.

La utilización de DaunoXome® en mujeres embarazadas o durante el periodo delactancia está contraindicada.

d.- Advertencias y precauciones especiales de empleo

Daunoxome® es un supresor de la médula ósea. Especial cautela debe ejercersecuando Daunoxome® se combina con otros fármacos antineoplásicos queinhiben la función de la médula ósea. Debido a su composición se recomiendaprecaución cuando Daunoxome® se utiliza al mismo tiempo que solucionesparenterales nutricionales de lípidos o de otros productos liposomales.

La daunorrubicina convencional se ha asociado también con necrosis tisular localen los lugares de administración intravenosa o pérdida del fármaco. Cuando seadministre DaunoXome® deben tomarse precauciones para evitar laextravasación del fármaco. Si esto ocurriese se deberá: interrumpir la perfusióninmediatamente y evitar administrar solución salina o de Dimetilsulfóxido (DMSO)

No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños ni en ancianos.

La daunorrubicina puede inducir efectos genéticos hereditarios. Los pacientestratados con DaunoXome® deberían utilizar anticonceptivos durante y hasta seismeses después del tratamiento. En caso de fertilización durante este período seaconseja consultar a un especialista en genética médica.No se ha establecido la seguridad en sujetos con insuficiencia renal u hepática, óen pacientes esplenectomizados. Se define la insuficiencia hepática por valoresde bilirrubina total 1,5 veces el límite superior de la normalidad, y de GOT/GPT3 veces el límite superior de la normalidad. La insuficiencia renal se definecomo creatinina sérica superior a 130 µmol/l.El metabolismo de la daunorrubicina es fundamentalmente hepático, por lo queen los pacientes con insuficiencia hepática se deberá valorar que los beneficiossuperen los posibles riesgos.

Monitorización del tratamiento:

La mielosupresión es una reacción conocida a la terapia con DaunoXome® por loque se recomienda monitorizar frecuentemente la función de la médula ósearealizando recuentos sanguíneos periódicos. Se ha utilizado el factor estimuladorde colonias G-CSF para tratar los pacientes con neutropénia.

La daunorrubicina convencional ha sido asociada con cardiomiopatias einsuficiencia cardiaca congestiva. Por esta razón, todos los pacientes que esténrecibiendo DaunoXome® deberían monitorizarse, de forma rutinaria,sometiéndose a ECG frecuentes. Cambios transitorios en el ECG, comoaplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T, y arritmias benignas, noson considerados indicaciones que obliguen a la supresión de la terapia con

DaunoXome®. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera masindicativa de toxicidad cardiaca. Si se produce este cambio, debería considerarsela realización de una biopsia endomiocardica.

Un método más específico para evaluar y monitorizar las funciones cardíacascomparado con el ECG es la medida de la fracción de eyección ventricularizquierda por electrocardiografía ò preferiblemente por MUGA (Múltiple GatedAdquisition). Estos métodos deberían utilizarse en pacientes con riesgo elevadode cardiomiopatía antes de iniciar el tratamiento con DaunoXome®, y repetirseperiódicamente durante el mismo.En pacientes tratados con dosis acumulativas de 320 mg/m2 de DaunoXome® sehan observado, con escasa frecuencia, caídas de la fracción de eyecciónventricular izquierda (FEVI) clínicamente significativas pero asintomáticas. En ungrupo de 979 pacientes con sarcoma de Kaposi, un paciente desarrolló fallocardíaco congestivo, y ocho pacientes experimentaron caída de la FEVI sinsíntomas clínicos. Por ello, se recomienda la determinación de la FEVI cuando ladosis acumulada sea de 320 mg/m2 y posteriormente cada 160 mg/m2 , a fin deidentificar tempranamente cualquier cambio en FEVI que pueda ser precursor decardiomiopatía si se continua el tratamiento con DaunoXome®.Siempre que se sospeche cardiomiopatía, es decir que FEVI ha disminuido deforma relevante respecto a los valores basales y/o la FEVI es menor que un valordeterminado relevante para el pronóstico establecido (o sea <45 %), deberíanrealizarse biopsias endomiocardica y evaluar cuidadosamente el beneficio de lacontinuación de la terapia frente al riesgo de producir un daño cardiacoirreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva puede aparecer repentinamente, sincambios previos en el ECG, o varias semanas después de la interrupción deltratamiento.Las pruebas y métodos de evaluación antes mencionados referentes a lamonitorización de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclinasdeberían emplearse en la secuencia establecida. Si el resultado de las pruebasindica posible daño cardiaco asociado con el tratamiento con DaunoXome®, elbeneficio de la continuación de la terapia debe sopesarse cuidadosamente frenteal riesgo de daño miocárdico. Los pacientes con antecedentes de enfermedadcardiovascular deberían recibir DaunoXome® sólo cuando el beneficio supere elriesgo para el paciente. Deben tomarse precauciones en aquellos pacientes confunción cardiaca comprometida que reciban DaunoXome®.

También debe tomarse precauciones en pacientes que hayan sido tratados conotras antraciclinas, ya que ello puede aumentar el riesgo de efectos secundarioscardiacos. Para la determinación de la dosis total de clorhidrato dedaunorrubicina debería tomarse en cuenta cualquier previa (o concomitante)terapia con productos cardiotóxicos como son otrasantraciclinas/antracenodionas o por ej. 5-FU.

e.- Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han llevado a cabo investigaciones clínicas específicas respecto lainteracción de DaunoXome® con otros fármacos. Hasta la fecha no han sido

observadas interacciones entre DaunoXome® y otros fármacos en la prácticaclínica. DaunoXome® ha sido utilizado en tratamientos multi-fármacos,incluyéndose anti-retrovirales, sin que se hayan observado reacciones adversasdebidos a interacciones.

f.- Embarazo y lactancia

DaunoXome® no debe utilizarse durante el embarazo o el periodo de lactancia.El principio activo de DaunoXome®, daunorrubicina, ha resultado ser mutagénico,teratogénico y carcinogénicos en experimentos in vivo e in vitro.

g.- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Está contraindicado conducir vehículos o utilizar maquinarias después de laadministración del medicamento debido a la posibilidad de aparición de nauseasy vómitos retardados.

h.- Reacciones adversas

La toxicidad de Daunoxome® limitante de la dosis, es la mielosupresión y, enparticular, granulocitopenia.

Tabla:

Frecuente (> 1/100) General: Dolor de espalda,

Sangre: Depresión de la

Depresión de la médula ósea (a la dosis de 40 mg/m2 cada 2 semanas):Leucopenia (grado 3 ó 4 según la OMS) se observa en el 38 % de los pacientes,y en el 12 % de los ciclos de terapia. Granulocitopenia (grado 3 y 4 según laOMS) se observa en el 51 % de los pacientes, y en el 13 % de los ciclos deterapia. En los pacientes con enfermedades malignas ó con infecciones por VIHel sistema inmune se encuentra comprometido de antemano. Los fármacoscitotóxicos, incluido DaunoXome® pueden disminuir el recuento de granulocitoscausando una inmunosupresión adicional. Por ello, el paciente será massusceptible a neutropenia febril y a infecciones. Se desconoce si el tratamientocon los fármacos citotóxicos pueden influir sobre la rapidez de la progresión de lainfección por VIH subyacente.

4Dolor de espalda, enrojecimiento, y sensación de disnea:Este síndrome puede aparecer en los pacientes durante la infusión inicial ytambién pueden ocurrir en pacientes que han sido tratados con DaunoXome®previamente sin incidentes. Esta combinación de síntomas no parece estarsiempre relacionada con la dosis administrada, y ocurre generalmente durantelos primeros 10 minutos de la infusión. Se desconoce su etiología. Los síntomasdisminuyen cuando se disminuye la velocidad de la infusión o se suspende lamisma, y se puede utilizar paracetamol como analgésico. También se puedenobservar reacciones alérgicas o inmunológicas, y se ha visto que se asocian ahipotensión.Alopecia: Se observa en un 8 % de los pacientes y es habitualmente leve.Estomatitis: Se observa en aproximadamente 10% de los pacientes y eshabitualmente leve. Estomatitis grave ha sido observado en un paciente.

La daunorrubicina convencional ha sido asociada con cardiomiopatía y con fallocardiaco congestivo. Los efectos adversos cardiacos típicos paraantraciclinas/antracendionas parecen suceder con menor frecuencia conDaunoXome® que con las preparaciones antraciclínicas tradicionales. Enestudios clínicos en pacientes con sarcoma de Kaposi, tratados a dosis de 40mg/m2 cada dos semanas, la aparición de fallo cardiaco congestivo esinfrecuente (1 caso en 979 pacientes tratados). Aunque este resultado incluye apacientes tratados con dosis acumuladas superiores a 2.000 mg/m2 , debido alrelativamente pequeño número de estos pacientes no puede establecerse unlímite superior de seguridad para la dosis acumulada. En estudios clínicos condosis más elevadas (60 a 180 mg/m2 cada tres semanas), parece haber unatendencia hacia una mayor incidencia de fallo cardiaco congestivo. Por ello, laposibilidad de cardiopatía inducida por antraciclinas/antracendionas deberíatenerse en cuenta durante y después del tratamiento con DaunoXome®. Verapartado 4d.

i.- Sobredosificación

A partir de la experiencia con otros productos antraciclínicos no liposomales, laprincipal toxicidad que aparecería inicialmente con una sobredosis sería lamielosupresión. Así mismo, otras reacciones adversas, como la cardiomiopatía,pueden suceder en forma mas grave. Bajo estas circunstancias, la función de lamédula ósea debería ser monitorizada con terapia apropiada frente a cualquierade las graves reacciones adversas.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

a.- Propiedades farmacodinámicas

El principio activo de DaunoXome® es daunorrubicina, un antibióticoantraciclínico citotóxico aislado del Streptomyces coeruleorubidus. Se desconoceel mecanismo exacto de la acción antitumoral de la daunorrubicina. Se cree que

por regla general que la inhibición del DNA, RNA y síntesis proteica esresponsable de la mayoría de sus efectos citotóxicos. Es probable que elresultado de la intercalación de la antraciclina entre los pares de basesadyacentes de la doble hélice del DNA prevenga de este modo que sedesenrede para su replicación. La daunorrubicina también presenta propiedadesantibacterianas e inmunosupresoras.La selectividad de DaunoXome® por el tumor ha sido demostrada con tumorestransplantados en modelos de animales de experimentación. No se conoce elmecanismo específico por el que DaunoXome® es capaz de liberardaunorrubicina en los tumores sólidos in situ. Sin embargo se cree que es através de un aumento de la permeabilidad del sistema neovascular del tumor aalgunas partículas de igual tamaño que las de DaunoXome®. Una vez en elentorno del tumor, las vesículas de DaunoXome® entran intactas en las célulastumorales. A continuación se libera la daunorrubicina directamente en el interiorde las mismas. Los estudios farmacocinéticos han mostrado niveles detectablesde daunorrubicina libre en plasma, lo que puede entrañar un efecto antitumoraladicional. Los resultados de estudios terapéuticos in vivo en ratones, queconsistieron en medir la actividad antitumoral como el incremento del tiempomedio de supervivencia y como la reducción del tamaño del tumor, indican queDaunoXome® tiene una mayor eficacia en comparación con la daunorrubicina alas dosis óptimas. No se han realizado ensayos clínicos comparandodaunorrubicina liposomal y convencional.En el estudio clínico fase III realizado, comparando DaunoXome a dosis de 40mg/m2 con un tratamiento atenuado ABV (Doxorrubicina 10 mg/m2 + Bleomicina15 UI+Vincristina 1mg), el 25% de los pacientes del grupo DaunoXome® y el28% de los pacientes del grupo ABV alcanzaron una respuesta mayor (parcial ocompleta) con un perfil general de seguridad similar.

b.- Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración de DaunoXome®, la daunorrubicina aparece enplasma unida a los liposomas y también en forma de fármaco libre (ligado aproteínas y no ligado a proteínas).

Los datos farmacocinéticos sobre la daunorrubicina libre son escasos y en ciertomodo deficientes, ya que los métodos analíticos no pudieron distinguir entre ladaunorrubicina y el daunorrubicinol. Después de la administración dedaunorrubicina convencional (80 mg/m2) en forma de bolus intravenoso, losniveles plasmáticos del fármaco eran aproximadamente de 0,4 ± 0,6 µg/ml alcabo de 15 minutos. Los niveles descendieron por debajo de 0,1 µg/ml en elplazo aproximadamente de 24-36 horas. El volumen de distribución era de 1055± 235 l ; daunorrubicina se une ampliamente a los tejidos. El aclaramiento dedaunorrubicina era de 223 ml/min, y el AUC (área bajo la curva)aproximadamente de 10,3 µg h/ml. La curva de concentración plasmática-tiempomuestra un proceso bifásico; la eliminación lenta se debe probablemente a lalenta liberación de la daunorrubicina ligada a los tejidos. Una pequeña cantidadse excretó por la orina. Probablemente, la mayor parte de daunorrubicina seelimina por vía biliar.

Se administró DaunoXome® por vía intravenosa durante 30 minutos a las dosisde 10 a 80 mg/m2. El incremento en el AUC correspondiente a los niveles totalesde daunorrubicina, fue algo mayor que proporcionalmente a la dosis. El promediode los niveles máximos de daunorrubicina total después de la infusión de 40mg/m2 fue de 18 µg/ml (límites 15-22 µg/ml). El aclaramiento para los nivelestotales fue aproximadamente de 10 ml/min (límites 7-15). El volumen dedistribución en el estado de equilibrio era aproximadamente de 4 l (límites 2-6 l).La semi-vida final fue de 4 horas (límites 3-6 horas). Después de laadministración de 40 mg/m2 de DaunoXome® por vía endovenosa los nivelesmáximos de daunorrubicinol eran inferiores a 0,3 µg/ml.

La exposición, expresada como el AUC de daunorrubicina total después deadministrar 80 mg/m2 de DaunoXome, aumento 36 veces en comparación con elAUC después de administrar 80 mg/m2 de daunorrubicina convencional.

c.- Datos preclínicos sobre seguridad

La daunorrubicina es mutagénica in vivo e in vitro y carcinogénica enexperimentos in vivo.En ratas tratadas con daunorrubicina fue detectada una gran incidencia detumores mamarios. A pesar de que no todos los estudios fueron realizados conDaunoXome®, parece probable que DaunoXome® tendrá un potencialmutagénico similar.En experimentos con ratas, DaunoXome® y daunorrubicina han mostrado ciertatoxicidad renal; sin embargo el daño renal no está documentado en la utilizaciónclínica de daunorrubicina. En experimentos con ratones, se ha puesto enevidencia de un efecto cardiotóxico de DaunoXome®; pero en la práctica clínica,DaunoXome® se ha mostrado como menos cardiotóxico que daunorrubicina.

En ratones, dosis intravenosas únicas de DaunoXome® no incrementaron laactividad mielosupresora, en comparación con dosis equivalentes dedaunorrubicina libre.


6. DATOS FARMACEUTICOS

a.- Relación de excipientes

Excipientes mg/ml

Liposoma:Diestearoilfosfatidilcolina 30,1Colesterol 7,2Acido cítrico 0,28

Tampón:Sacarosa 85,0Glicina 3,8

Cloruro de calcio 0,28Ácido clorhídrico c.sHidróxido sódico c.sAgua para inyección, c.s.p. 1 ml

b.- Incompatibilidades

Daunoxome® debe diluirse sólo con dextrosa para infusión 50 mg/ml. Puedeproducirse la agregación de los liposomas si se diluye Daunoxome® con soluciónsalina. Así mismo, deben evitarse las mezclas que contengan agentesbacteriostáticos tales como el alcohol bencílico u otras moléculas conpropiedades de detergentes, ya que estos compuestos pueden romper la bicapade los liposomas, y producir así una liberación prematura del fármaco activo.

No se han observado incompatibilidades de DaunoXome® con otrosmedicamentos. No obstante, se sabe que el componente activo daunorrubicinaes físicamente incompatible con la heparina sódica y con el fosfato dedexametasona. Cuando se mezcla directamente la daunorrubicina concualquiera de ellos, se produce un precipitado. Tampoco se recomienda añadirdaunorrubicina en un medio altamente alcalino (pH >8), debido a la inestabilidadquímica del enlace glucosídico de la daunorrubicina.

c.- Periodo de validezEn base a los datos de estabilidad, la caducidad es de 40 semanas si el productose conserva entre 2 y 8 °C. El producto reconstituido debería, si es necesario,ser almacenado a 2-8ºC y utilizado dentro de las primeras 6 horas una vezrealizada la dilución en dextrosa 50 mg/ml, ya que DaunoXome® no contieneagentes bacteriostáticos ni conservantes.

d.- Precauciones especiales de conservaciónGuardar de 2 a 8°C. No congelar. Proteger de la exposición a la luz. No guardarrestos de viales una vez utilizados para otros pacientes. Los viales son de usoúnico.

e.- Naturaleza y contenido del recipienteDaunoXome® se presenta en viales de vidrio estériles de 50 ml. Cada vialcontiene 25 ml de solución para infusión. El cierre consiste en tapón de cauchobutilo gris West 4416/50 y en anillos selladores de aluminio, cubiertos concápsulas de plástico de fácil apertura. Cada vial de dosis única se envasa en unestuche de cartón blanco. En cada estuche se incluyen las instrucciones de uso.

f.- Instrucciones de uso/manipulaciónSe deben seguir las normas sobre el manejo y eliminación correctas de losfármacos antineoplásicos.

Utilice una técnica aséptica. Se debe mantener las medidas asépticas durantetodo el proceso, ya que ni DaunoXome® ni los productos recomendados para ladilución contienen agentes bacteriostáticos ni conservantes.

8Retire el volumen calculado de DaunoXome® con una jeringa estéril. Instile lapreparación de DaunoXome® en un recipiente estéril con la cantidad correcta dedextrosa para infusión 50 mg/ml y adminístrelo en un plazo de 6 horas. Laconcentración recomendada después de la dilución está entre 0,2 mg y 1 mg dedaunorrubicina/ml de solución. Infunda en un período de 30 a 60 minutos. Aligual que con todos los fármacos parenterales, inspeccione visualmente lasolución para asegurarse de que no existen partículas en suspensión antes de laadministración.

Precaución: El único fluido con el que se puede diluir DaunoXome® es dextrosapara infusión 50 mg/ml ; no se debe diluir DaunoXome® con solución salina,agentes bacteriostáticos como el alcohol bencílico, u otras soluciones.No se recomienda incorporar al sistema un filtro para la infusión intravenosa deDaunoXome®. No obstante, si se utiliza un filtro de este tipo, el diámetro mediodel poro del filtro no debería ser inferior a 5 µ.

Si DaunoXome® tomara contacto con la piel o la córnea, lavar inmediatamentecon abundante cantidad de agua fría. Si aparecieran síntomas de inflamación elpaciente debería recibir atención médica.Debe manipularse DaunoXome®, y, eventuales restos, eliminarse de acuerdo alas normas para la manipulación de los fármacos anti-cancerosos.

g.- Nombre y razón social del titular de la autorización

NeXstar Farmacéutica, S.A.Pº de la Castellana 139, 3ºD28046 MadridEspaña

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