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ADROVANCE 70MG/5600UI 4 COMPRIMIDOS

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 70 mg de ácido alendrónico como alendronato sódico trihidrato y70 microgramos (2.800 UI) de colecalciferol (vitamina D3).

Excipientes:Cada comprimido contiene 62 mg de lactosa anhidra y 8 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula, marcados con la silueta de unhueso en un lado y "710" en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en pacientes con riesgo de insuficiencia de vitaminaD. ADROVANCE reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada es un comprimido de ADROVANCE una vez a la semana.

Debido a la naturaleza del proceso de la enfermedad en la osteoporosis, ADROVANCE está indicadopara usarse a largo plazo.

Para permitir la adecuada absorción de alendronato:

ADROVANCE se debe tomar con agua únicamente (no agua mineral), como mínimo 30 minutosantes de la primera comida, bebida o medicamento (incluyendo antiácidos, suplementos de calcio yvitaminas) del día. Otras bebidas (incluida el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentospueden reducir la absorción de alendronato (ver sección 4.5).

Para minimizar el riesgo de irritación esofágica y de reacciones adversas relacionadas, debenseguirse exactamente las siguientes instrucciones (ver sección 4.4):

· ADROVANCE sólo debe tomarse después de levantarse por la mañana tragándolo con un vasolleno de agua (no menos de 200 ml).

· Las pacientes no deben masticar el comprimido ni permitir que se disuelva en la boca debido aun peligro potencial de ulceración orofaríngea.

· Las pacientes no deben tumbarse hasta después de su primera comida del día, la cual debe ser almenos 30 minutos después de tomar el comprimido.· Después de tomar ADROVANCE, las pacientes no deberán tumbarse hasta que hayantranscurrido al menos 30 minutos.

· No se debe tomar ADROVANCE al acostarse ni antes de levantarse por la mañana.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio si la ingestión con la dieta es insuficiente (versección 4.4). Debe considerarse el suplemento adicional de vitamina D en cada caso individual,teniendo en cuenta cualquier cantidad de vitamina D ingerida con suplementos nutricionales yvitamínicos. No se ha estudiado la equivalencia de la ingestión semanal de 2.800 UI de vitamina D3 enADROVANCE con la administración diaria de 400 UI de vitamina D.

Uso en pacientes de edad avanzada:En ensayos clínicos, no hubo diferencias relacionadas con la edad en los perfiles de eficacia oseguridad de alendronato. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de35 ml/min. Debido a la falta de experiencia, ADROVANCE no está recomendado en pacientes coninsuficiencia renal en las que la TFG es menor de 35 ml/min.

Uso en niñas y adolescentes:ADROVANCE no está recomendado para uso en niñas menores de 18 años debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

· Anormalidades esofágicas y otros factores que retrasen el vaciamiento esofágico, como laestenosis o la acalasia.

· Imposibilidad de permanecer en posición sentada erguida o en bipedestación durante al menos30 minutos.

· Hipocalcemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AlendronatoAlendronato puede producir irritación local de la mucosa de la parte superior del aparato digestivo.Debido al potencial de empeoramiento de las enfermedades subyacentes, alendronato debeadministrarse con precaución a las pacientes con trastornos activos de la parte superior del aparatodigestivo como disfagia, patologías esofágicas, gastritis, duodenitis, úlceras o con una historia reciente(durante el año anterior) de enfermedad gastrointestinal grave como úlcera péptica, o hemorragiagastrointestinal activa, o cirugía del tracto gastrointestinal superior distinta de la piloroplastia (versección 4.3).

En pacientes tratadas con alendronato se han descrito reacciones esofágicas (algunas veces graves yque requirieron hospitalización), como esofagitis y úlceras o erosiones esofágicas, raramente seguidasde estenosis esofágica. Por tanto, los médicos deben vigilar la posible aparición de cualquier signo osíntoma que sugiera una posible reacción esofágica, y deben darse instrucciones a las pacientes paraque interrumpan la toma de alendronato y busquen atención médica si desarrollan síntomas deirritación esofágica, como disfagia, dolor al tragar o dolor retrosternal, o aparición o empeoramientode la pirosis (ver sección 4.8).

El riesgo de reacciones adversas esofágicas graves parece ser mayor en las pacientes que no tomanalendronato adecuadamente y/o que lo siguen tomando después de desarrollar síntomas indicativos deirritación esofágica. Es muy importante que la paciente reciba y entienda las instrucciones completasde administración (ver sección 4.2). Se debe advertir a las pacientes que el incumplimiento de estasinstrucciones puede aumentar su riesgo de problemas esofágicos.

A pesar de que en los ensayos clínicos de gran extensión con alendronato no se ha observadoincremento del riesgo, se han notificado casos raros (durante la experiencia post-comercialización) deúlceras gástricas y duodenales, algunos de los cuales fueron graves y con complicaciones (versección 4.8).

Se ha comunicado osteonecrosis de la mandíbula, normalmente asociada a extracción dental y/o ainfección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenesde tratamiento que incluían principalmente bisfosfonatos administrados por vía intravenosa. Muchasde estas pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. Se han notificadotambién casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que estaban recibiendobisfosfonatos por vía oral.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal), antes de empezar el tratamientocon bisfosfonatos, debe considerarse realizar una revisión dental con un tratamiento odontológicopreventivo adecuado.

Mientras estén en tratamiento, estas pacientes deben evitar, si es posible, las intervencionesquirúrgicas dentales invasivas. En las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbulamientras están en tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar este problema. Paralas pacientes que requieran intervenciones dentales, no hay datos disponibles que sugieran que lainterrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

La valoración clínica del médico debe guiar el plan de tratamiento de cada paciente, según laevaluación de la relación beneficio/riesgo en cada caso individual.

Se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos. Enla experiencia post-comercialización, estos síntomas raramente fueron graves y/o incapacitantes (versección 4.8). El tiempo hasta la aparición de los síntomas variaba desde un día hasta varios mesesdespués de empezar el tratamiento. En la mayoría de las pacientes se aliviaron los síntomas después deinterrumpir el tratamiento. Un subgrupo tuvo una recaída de los síntomas al reexponerse al mismomedicamento o a otro bisfosfonato.

Deben darse instrucciones a las pacientes para que, si olvidan una dosis de ADROVANCE tomen sóloun comprimido a la mañana siguiente de recordarlo. No deben tomar dos comprimidos en el mismodía, sino que han de seguir tomando un comprimido una vez a la semana, en el mismo díaoriginalmente fijado.

ADROVANCE no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal con una TFG menor de35 ml/min (ver sección 4.2).

Deben considerarse otras causas de osteoporosis además del déficit de estrógenos y el envejecimiento.

Antes de comenzar el tratamiento con ADROVANCE debe corregirse la hipocalcemia (versección 4.3). También deben tratarse de forma eficaz otras alteraciones que afecten al metabolismomineral (como el déficit de vitamina D e hipoparatiroidismo) antes de iniciar el tratamiento conADROVANCE. El contenido de vitamina D en ADROVANCE no es adecuado para la corrección deldéficit de vitamina D. En pacientes con estas alteraciones, deben monitorizarse los niveles séricos decalcio y los síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento con ADROVANCE.

Debido a los efectos positivos de alendronato sobre el aumento de la mineralización ósea, puedenproducirse descensos del calcio y fosfato en suero, que generalmente son pequeños y asintomáticos.Sin embargo, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática, que ocasionalmente han sidograves, apareciendo a menudo en pacientes con factores predisponentes (p. ej., hipoparatiroidismo,déficit de vitamina D y malabsorción de calcio) (ver sección 4.8).

ColecalciferolLa vitamina D3 puede aumentar el grado de hipercalcemia y/o hipercalciuria cuando se administra apacientes con enfermedades asociadas con sobreproducción no regulada de calcitriol (p. ej. leucemia,linfoma, sarcoidosis). En estas pacientes deben monitorizarse los niveles de calcio en suero y en orina.

En las pacientes con malabsorción es posible que no se absorba la vitamina D3 adecuadamente.

ExcipientesEste medicamento contiene lactosa y sacarosa. Las pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la fructosa, intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp, problemas deabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

AlendronatoEs probable que, si se toman al mismo tiempo alimentos y bebidas (incluyendo el agua mineral),suplementos de calcio, antiácidos y algunos medicamentos orales, haya una interferencia en laabsorción de alendronato. Por tanto, las pacientes deben esperar como mínimo 30 minutos después detomar alendronato antes de tomar cualquier otro medicamento oral (ver secciones 4.2 y 5.2).

No es de esperar ninguna otra interacción clínicamente significativa con medicamentos. En ensayosclínicos, algunas pacientes recibieron estrógenos (intravaginales, transdérmicos u orales) mientrastomaban alendronato. No se identificaron reacciones adversas atribuibles al uso simultáneo de estosmedicamentos.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específicos, en los ensayos clínicos alendronato seutilizó de forma concomitante con una amplia gama de medicamentos prescritos con frecuencia sinque se observaran evidencias de interacciones de importancia clínica.

ColecalciferolOlestra, aceites minerales, orlistat y los secuestrantes de ácidos biliares (p. ej. colestiramina,colestipol) pueden alterar la absorción de la vitamina D. Los antiepilépticos, la cimetidina y lastiazidas pueden aumentar el catabolismo de la vitamina D. Los suplementos adicionales de vitamina Ddeben considerarse de forma individual.

4.6 Embarazo y lactancia

ADROVANCE sólo está indicado para el uso en mujeres postmenopáusicas y, por tanto, no debeusarse durante el embarazo o en mujeres que estén en periodo de lactancia.

No existen datos adecuados sobre la utilización de ADROVANCE en mujeres embarazadas. Losestudios en animales con alendronato no muestran efectos dañinos directos sobre el embarazo,desarrollo embrionario/fetal o desarrollo postnatal. Alendronato administrado durante el embarazo enratas causó distocia relacionada con hipocalcemia (ver sección 5.3). Estudios con dosis altas devitamina D en animales han demostrado hipercalcemia y toxicidad en la reproducción (versección 5.3).

No se sabe si alendronato se excreta en la leche humana. Colecalciferol y algunos de sus metabolitosactivos llegan a la leche materna.

54.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No obstante, no hay información que indique que ADROVANCE afecta a la capacidad del pacientepara conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos y/o en la post-comercialización, se han notificado las siguientesreacciones adversas con alendronato.

No se han identificado reacciones adversas adicionales con ADROVANCE.

[Frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muyraras (<1/10.000)]

Frecuentes: cefaleaTrastornos del sistemanervioso:Trastornos oculares:Trastornosgastrointestinales:Trastornos de la piel y deltejido subcutáneo:Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivo:Trastornos delmetabolismo y de lanutrición:Trastornos generales yalteraciones en el lugarde administración:Trastornos del sistemainmunológico:

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (defrecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles):Trastornos del sistemanervioso:Trastornos del oído y dellaberinto:Trastornos de la piel y del alopeciatejido subcutáneo:

Trastornosmusculoesqueléticos, deltejido conjuntivo y óseos:Trastornos generales yalteraciones en el lugarde administración:

Análisis de laboratorioEn ensayos clínicos, se produjeron descensos asintomáticos, leves y transitorios de los niveles séricosde calcio y fosfato en aproximadamente el 18 % y el 10 %, respectivamente, de las pacientes tratadascon alendronato 10 mg/día, en comparación con aproximadamente el 12 % y el 3 % de las quetomaron placebo. Sin embargo, las incidencias de descensos de los niveles séricos de calcio a <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) y fosfato a <2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) fueron similares en ambos grupos detratamiento.

4.9 Sobredosis

AlendronatoComo consecuencia de la sobredosis oral puede aparecer hipocalcemia, hipofosfatiemia y reaccionesadversas en el tracto gastrointestinal superior como dolor de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis oúlcera.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con alendronato. Encaso de sobredosis con ADROVANCE, debe administrarse leche o antiácidos para fijar el alendronato.Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe inducirse el vómito y la paciente debe mantenerse enposición erguida.

ColecalciferolNo se ha demostrado la toxicidad de la vitamina D durante el tratamiento crónico en adultosgeneralmente sanos a una dosis inferior a 10.000 UI/día. En un ensayo clínico en adultos sanos, laadministración de una dosis diaria de 4.000 UI de vitamina D3 hasta cinco meses, no se asoció conhipercalciuria o hipercalcemia.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, combinaciones, código ATC: M05BB03.

ADROVANCE es un comprimido que contiene la combinación de dos principios activos, alendronatosódico trihidrato y colecalciferol (vitamina D3).

AlendronatoAlendronato sódico es un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea osteoclástica sin efecto directosobre la formación de hueso. Los estudios preclínicos han demostrado la localización preferente dealendronato en sitios de resorción activa. La actividad de los osteoclastos se inhibe, pero elreclutamiento o fijación de los osteoclastos no se ve afectado. El hueso formado durante el tratamientocon alendronato es de calidad normal.

7Colecalciferol (vitamina D3)La vitamina D3 se produce en la piel por conversión del 7-dehidrocolesterol a la vitamina D3 mediantela luz ultravioleta. En ausencia de una exposición adecuada a la luz del sol, la vitamina D3 es unnutriente alimenticio esencial. La vitamina D3 se convierte en el hígado en la 25-hidroxivitamina D3 yse almacena hasta que se necesita. La conversión a la hormona activa capaz de mobilizar el calcio, la1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) en el riñón, está estrechamente regulada. La principal acción dela 1,25-dihidroxivitamina D3 es aumentar la absorción intestinal tanto de calcio como de fosfato, asícomo regular los niveles séricos de calcio, la excreción renal de calcio y fosfato, la formación dehueso y la resorción ósea.

Se requiere vitamina D3 para la formación normal de hueso. La insuficiencia de vitamina D sedesarrolla cuando tanto la exposición a la luz del sol como la ingesta en la dieta son inadecuadas. Lainsuficiencia se asocia con un balance negativo de calcio, pérdida de hueso y un mayor riesgo defractura ósea. En casos graves, el déficit resulta en hiperparatiroidismo secundario, hipofosfatiemia,debilidad muscular proximal y osteomalacia, además de aumentar el riesgo de caídas y fracturas enindividuos osteoporóticos. La vitamina D suplementaria reduce estos riesgos y sus consecuencias.

La osteoporosis se define como una densidad mineral ósea (DMO) de la columna o la cadera2,5 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media de una población joven normal o como unafractura por fragilidad previa, con independencia de la DMO.

Ensayos clínicos de ADROVANCEEl efecto de ADROVANCE (alendronato 70 mg/vitamina D3 2.800 UI) sobre el estado de la vitaminaD se demostró en un ensayo multinacional de 15 semanas que incluyó a 682 mujerespostmenopáusicas con osteoporosis (25-hidroxivitamina D, nivel sérico basal: media, 56 nmol/l[22,3 ng/ml]; intervalo, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Las pacientes recibieron la dosis más baja deADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (n=350) o FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=332) una vez a lasemana; se prohibieron los suplementos adicionales de vitamina D. Después de 15 semanas detratamiento, los niveles séricos medios de 25-hidroxivitamina D fueron significativamente superiores(26 %) en el grupo de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) que en el grupo dealendronato sólo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). El porcentaje de pacientes con insuficiencia de vitamina D(25-hidroxivitamina D sérica < 37,5 nmol/l [<15 ng/ml]) se redujo significativamente en un 62,5 %con ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) frente a alendronato solo (12 % frente a 32 %,respectivamente), durante la semana 15. El porcentaje de pacientes con déficit de vitamina D(25-hidroxivitamina D sérica < 22,5 nmol/l) [<9 ng/ml]) se redujo significativamente en un 92 % conADROVANCE (70 mg/2.800 UI) frente a alendronato sólo (1 % frente a 13 %, respectivamente). Eneste ensayo, los niveles medios de 25-hidroxivitamina D en pacientes con insuficiencia basal devitamina D (25-hidroxivitamina D, 22,5 a 37,5 nmol/l [de 9 a < 15 ng/ml]) aumentó de 30 nmol/l(12,1 ng/ml ) a 40 nmol/l (15,9 ng/ml) en la semana 15 en el grupo de ADROVANCE(70 mg/2.800 UI) (n=75) y disminuyó de 30 nmol/l (12,0 ng/ml) a nivel basal a 26 nmol/l(10,4 ng/ml) en la semana 15 en el grupo de alendronato solo (n=70). No hubo diferencias entre losgrupos de tratamiento en los niveles séricos de calcio y fosfato medios, ni en el calcio en orina de24 horas.

Ensayos clínicos de alendronatoLa equivalencia terapéutica de 70 mg de alendronato una vez a la semana (n=519) y 10 mg dealendronato al día (n=370) se demostró en un ensayo multicéntrico de un año de duración en mujerespostmenopáusicas con osteoporosis. Los aumentos medios, con respecto a los valores basales, en laDMO de la columna lumbar al año fueron del 5,1 % (IC del 95 %: 4,8; 5,4 %) en el grupo de 70 mguna vez a la semana y del 5,4 % (IC del 95 %: 5,0; 5,8 %) en el grupo de 10 mg diarios. Los aumentosmedios de DMO fueron 2,3 % y 2,9 % en el cuello femoral, y 2,9 % y 3,1 % en toda la cadera en losgrupos de 70 mg una vez a la semana y 10 mg diarios, respectivamente. Los aumentos de la DMO enotras zonas esqueléticas también fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

Los efectos de alendronato sobre la masa ósea y la incidencia de fracturas en mujerespostmenopáusicas se investigaron en dos ensayos iniciales de eficacia de diseño idéntico (n=994), asícomo en el Ensayo de Intervención en Fracturas (FIT: n=6.459).En los ensayos iniciales de eficacia, los aumentos medios en la DMO con alendronato 10 mg/día, conrespecto a placebo, a los tres años fueron del 8,8 %, 5,9 % y 7,8 % en la columna, cuello femoral ytrocánter, respectivamente. La DMO corporal total también aumentó significativamente. Se produjouna reducción del 48 % (alendronato 3,2 % frente a placebo 6,2 %) en la proporción de pacientestratadas con alendronato que presentaron una o más fracturas vertebrales con respecto a las tratadascon placebo. En la extensión de dos años de estos ensayos, la DMO en la columna y el trocántercontinuó aumentando, y se mantuvo en el cuello femoral y en el total del cuerpo.

Los ensayos FIT fueron dos ensayos controlados con placebo en los que se utilizó alendronatodiariamente (5 mg diarios durante dos años y 10 mg diarios durante uno o dos años adicionales):

· FIT 1: Un ensayo de tres años en 2.027 pacientes con, al menos, una fractura vertebral(compresión) en condiciones basales. En este ensayo alendronato diario redujo la incidencia de>1 nueva fractura vertebral en un 47 % (alendronato 7,9 % frente a placebo 15,0 %). Además,se encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de fracturas de cadera(1,1 % frente a 2,2 %, una reducción del 51 %).

· FIT 2: Un ensayo de cuatro años en 4.432 pacientes con masa ósea baja pero sin fracturasvertebrales en condiciones basales. En este ensayo, se observó una diferencia significativa en elanálisis del subgrupo de mujeres osteoporóticas (el 37 % de la población total se correspondecon la definición anterior de osteoporosis) en la incidencia de fracturas de cadera (alendronato1,0 % frente a placebo 2,2 %, una reducción del 56 %) y en la incidencia de >1 fracturavertebral (2,9 % frente a 5,8 %, una reducción del 50 %).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Alendronato

AbsorciónEn relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral media de alendronato enmujeres fue del 0,64 % con una dosis que osciló entre 5 y 70 mg cuando se administró después delayuno nocturno y dos horas antes de un desayuno normalizado. La biodisponibilidad disminuyó deforma similar hasta un valor estimado del 0,46 % y 0,39 % cuando alendronato se administró una horao media hora antes de un desayuno normalizado. En los ensayos de osteoporosis, alendronato fueeficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día.

El componente alendronato en el comprimido en combinación de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) esbioequivalente al comprimido de alendronato 70 mg.

La biodisponibilidad era insignificante si alendronato se administraba con un desayuno normalizado ohasta dos horas después de éste. La administración simultánea de alendronato con café o zumo denaranja redujo la biodisponibilidad aproximadamente en un 60 %.

En sujetos sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo un cambioclínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de alendronato (con un aumento medio del20 % al 44 %).

DistribuciónLos estudios efectuados en ratas demuestran que alendronato se distribuye transitoriamente por lostejidos blandos después de la administración intravenosa de 1 mg/kg, pero a continuación seredistribuye rápidamente hacia el hueso o se excreta por la orina. La media del volumen dedistribución en el estado estacionario, sin considerar el hueso, es como mínimo de 28 litros enhumanos. Las concentraciones plasmáticas de alendronato tras la administración de dosis terapéuticasorales son demasiado bajas para poder detectarlas mediante análisis (<5 ng/ml). La fijación a proteínasen el plasma humano es aproximadamente del 78 %.

9MetabolismoNo hay evidencia de que alendronato se metabolice en los animales o en humanos.

EliminaciónDespués de administrar una dosis única de [14C] alendronato por vía intravenosa, se excretóaproximadamente el 50 % de la radiactividad en orina durante las primeras 72 horas y la recuperaciónde radiactividad fue mínima o nula en heces. Tras una dosis única de 10 mg por vía intravenosa, elaclaramiento renal de alendronato fue de 71 ml/min y el aclaramiento sistémico no excedió de200 ml/min. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron más de un 95 % durante las primeras 6horas tras la administración intravenosa. Se estima que la semivida de eliminación terminal enhumanos supera los 10 años, lo que refleja la liberación de alendronato desde el esqueleto.Alendronato no se excreta mediante los sistemas renales de transporte de ácidos o de bases en las ratasy, por tanto, no se espera que en humanos interfiera con la excreción de otros medicamentos medianteestos sistemas.

Colecalciferol

AbsorciónEn sujetos adultos sanos (varones y mujeres), tras la administración de ADROVANCE después de unayuno nocturno y dos horas antes de una comida, el área media bajo la curva suero-concentración-tiempo (AUC0-120h) para la vitamina D3 (sin ajustar para los niveles de vitamina D3 endógena) fue de296,4 ng·h/ml. La media de la concentración sérica máxima (Cmax) de vitamina D3 fue de 5,9 ng/ml yel tiempo medio hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax) fue de 12 horas. Labiodisponibilidad de las 2.800 UI de vitamina D3 en ADROVANCE es similar a la de 2.800 UI devitamina D3 administrada sola.

DistribuciónDespués de la absorción, la vitamina D3 entra en la sangre como parte de los quilomicrones. Lavitamina D3 se distribuye rápidamente en su mayor parte al hígado, donde se metaboliza a la25-hidroxivitamina D3, la forma principal de almacenamiento. Menores cantidades se distribuyen a lostejidos adiposo y muscular y, en estos lugares, se almacena como vitamina D3 para su posteriorliberación a la circulación. La vitamina D3 circulante se une a la proteína de unión de la vitamina D.

MetabolismoLa vitamina D3 se metaboliza rápidamente por hidroxilación en el hígado a la 25-hidroxivitamina D3 yposteriormente, en el riñón se metaboliza a la 1,25-dihidroxivitamina D3, que representa la formabiológicamente activa. La hidroxilación continúa antes de la eliminación. Un pequeño porcentaje devitamina D3 sufre glucuronidación antes de la eliminación.

EliminaciónCuando se administró vitamina D3 radioactiva a sujetos sanos, la excreción urinaria media deradioactividad después de 48 horas fue del 2,4 % y la excreción fecal media de radioactividad despuésde 4 días fue del 4,9 %. En ambos casos, la radioactividad excretada estaba asociada casiexclusivamente a los metabolitos de los fármacos originales. La media de la semivida de eliminaciónplasmática de la vitamina D3 después de una dosis oral de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) es de24 horas aproximadamente.

Características de las pacientesLos estudios preclínicos muestran que el alendronato que no se deposita en el hueso se excretarápidamente en orina. No se hallaron datos de saturación de la captación ósea tras la dosis crónica condosis intravenosas acumulativas de hasta 35 mg/kg en animales. Aunque no se dispone de informaciónclínica, es probable que, como en los animales, la eliminación de alendronato por vía renal estéreducida en las pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, cabe esperar una acumulación algo mayorde alendronato en el hueso de las pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

105.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios no clínicos con la combinación de alendronato y colecalciferol.

AlendronatoLos datos de estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinogénico. Los estudios en ratas han demostrado que el tratamiento con alendronatodurante el embarazo se asoció con distocia en madres lactantes durante el parto, lo cual se relacionócon hipocalcemia. En los estudios, ratas a las que se administraron dosis altas mostraron unaincidencia aumentada de osificación fetal incompleta. La relevancia en humanos se desconoce.

ColecalciferolA dosis mucho más altas que el intervalo terapéutico humano, se ha observado toxicidad en lareproducción en estudios en animales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)Lactosa anhidraTriglicéridos de cadena mediaGelatinaCroscarmelosa de sodioSacarosaDióxido de silicio coloidalEstearato de magnesio (E572)Butil hidroxitolueno (E321)Almidón modificado (maíz)Silicato de aluminio y sodio (E554)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Díptico con blisters de aluminio/aluminio sellados, en estuches conteniendo 2 (1 díptico de 2comprimidos), 4 (1 díptico de 4 comprimidos), 6 (3 dípticos de 2 comprimidos), 12 (3 dípticos de 4comprimidos) o 40 (10 dípticos de 4 comprimidos) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

117 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/364/001 ­ 2 comprimidosEU/1/06/364/002 ­ 4 comprimidosEU/1/06/364/003 ­ 6 comprimidosEU/1/06/364/004 ­ 12 comprimidosEU/1/06/364/005 ­ 40 comprimidos

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

4 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 70 mg de ácido alendrónico como alendronato sódico trihidrato y140 microgramos (5.600 UI) de colecalciferol (vitamina D3).

Excipientes:Cada comprimido contiene 63 mg de lactosa anhidra y 16 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos de color blanco a blanquecino, con forma de rectángulo modificado, marcados con lasilueta de un hueso en un lado y "270" en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en pacientes que no están recibiendo suplemento devitamina D y están en riesgo de insuficiencia de vitamina D.ADROVANCE reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada es un comprimido de ADROVANCE una vez a la semana.

Debido a la naturaleza del proceso de la enfermedad en la osteoporosis, ADROVANCE está indicadopara usarse a largo plazo.

Para permitir la adecuada absorción de alendronato:

ADROVANCE se debe tomar con agua únicamente (no agua mineral), como mínimo 30 minutosantes de la primera comida, bebida o medicamento (incluyendo antiácidos, suplementos de calcio yvitaminas) del día. Otras bebidas (incluida el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentospueden reducir la absorción de alendronato (ver sección 4.5).

Para minimizar el riesgo de irritación esofágica y de reacciones adversas relacionadas, debenseguirse exactamente las siguientes instrucciones (ver sección 4.4):

· ADROVANCE sólo debe tomarse después de levantarse por la mañana tragándolo con un vasolleno de agua (no menos de 200 ml).

· Las pacientes no deben masticar el comprimido ni permitir que se disuelva en la boca debido aun peligro potencial de ulceración orofaríngea.

· Las pacientes no deben tumbarse hasta después de su primera comida del día, la cual debe ser almenos 30 minutos después de tomar el comprimido.· Después de tomar ADROVANCE, las pacientes no deberán tumbarse hasta que hayantranscurrido al menos 30 minutos.

· No se debe tomar ADROVANCE al acostarse ni antes de levantarse por la mañana.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio si la ingestión con la dieta es insuficiente (versección 4.4). No se ha estudiado la equivalencia de la ingestión semanal de 5.600 UI de vitamina D3 enADROVANCE con la administración diaria de 800 UI de vitamina D.

Uso en pacientes de edad avanzada:En ensayos clínicos, no hubo diferencias relacionadas con la edad en los perfiles de eficacia oseguridad de alendronato. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de35 ml/min. Debido a la falta de experiencia, ADROVANCE no está recomendado en pacientes coninsuficiencia renal en las que la TFG es menor de 35 ml/min.

Uso en niñas y adolescentes:ADROVANCE no está recomendado para uso en niñas menores de 18 años debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

· Anormalidades esofágicas y otros factores que retrasen el vaciamiento esofágico, como laestenosis o la acalasia.

· Imposibilidad de permanecer en posición sentada erguida o en bipedestación durante al menos30 minutos.

· Hipocalcemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AlendronatoAlendronato puede producir irritación local de la mucosa de la parte superior del aparato digestivo.Debido al potencial de empeoramiento de las enfermedades subyacentes, alendronato debeadministrarse con precaución a las pacientes con trastornos activos de la parte superior del aparatodigestivo como disfagia, patologías esofágicas, gastritis, duodenitis, úlceras o con una historia reciente(durante el año anterior) de enfermedad gastrointestinal grave como úlcera péptica, o hemorragiagastrointestinal activa, o cirugía del tracto gastrointestinal superior distinta de la piloroplastia (versección 4.3).

En pacientes tratadas con alendronato se han descrito reacciones esofágicas (algunas veces graves yque requirieron hospitalización), como esofagitis y úlceras o erosiones esofágicas, raramente seguidasde estenosis esofágica. Por tanto, los médicos deben vigilar la posible aparición de cualquier signo osíntoma que sugiera una posible reacción esofágica, y deben darse instrucciones a las pacientes paraque interrumpan la toma de alendronato y busquen atención médica si desarrollan síntomas deirritación esofágica, como disfagia, dolor al tragar o dolor retrosternal, o aparición o empeoramientode la pirosis (ver sección 4.8).

El riesgo de reacciones adversas esofágicas graves parece ser mayor en las pacientes que no tomanalendronato adecuadamente y/o que lo siguen tomando después de desarrollar síntomas indicativos deirritación esofágica. Es muy importante que la paciente reciba y entienda las instrucciones completasde administración (ver sección 4.2). Se debe advertir a las pacientes que el incumplimiento de estasinstrucciones puede aumentar su riesgo de problemas esofágicos.

A pesar de que en los ensayos clínicos de gran extensión con alendronato no se ha observadoincremento del riesgo, se han notificado casos raros (durante la experiencia post-comercialización) deúlceras gástricas y duodenales, algunos de los cuales fueron graves y con complicaciones (versección 4.8).

Se ha comunicado osteonecrosis de la mandíbula, normalmente asociada a extracción dental y/o ainfección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenesde tratamiento que incluían principalmente bisfosfonatos administrados por vía intravenosa. Muchasde estas pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. Se han notificadotambién casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que estaban recibiendobisfosfonatos por vía oral.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal), antes de empezar el tratamientocon bisfosfonatos, debe considerarse realizar una revisión dental con un tratamiento odontológicopreventivo adecuado.

Mientras estén en tratamiento, estas pacientes deben evitar, si es posible, las intervencionesquirúrgicas dentales invasivas. En las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbulamientras están en tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar este problema. Paralas pacientes que requieran intervenciones dentales, no hay datos disponibles que sugieran que lainterrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

La valoración clínica del médico debe guiar el plan de tratamiento de cada paciente, según laevaluación de la relación beneficio/riesgo en cada caso individual.

Se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos. Enla experiencia post-comercialización, estos síntomas raramente fueron graves y/o incapacitantes (versección 4.8). El tiempo hasta la aparición de los síntomas variaba desde un día hasta varios mesesdespués de empezar el tratamiento. En la mayoría de las pacientes se aliviaron los síntomas después deinterrumpir el tratamiento. Un subgrupo tuvo una recaída de los síntomas al reexponerse al mismomedicamento o a otro bisfosfonato.

Deben darse instrucciones a las pacientes para que, si olvidan una dosis de ADROVANCE tomen sóloun comprimido a la mañana siguiente de recordarlo. No deben tomar dos comprimidos en el mismodía, sino que han de seguir tomando un comprimido una vez a la semana, en el mismo díaoriginalmente fijado.

ADROVANCE no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal con una TFG menor de35 ml/min (ver sección 4.2).

Deben considerarse otras causas de osteoporosis además del déficit de estrógenos y el envejecimiento.

Antes de comenzar el tratamiento con ADROVANCE debe corregirse la hipocalcemia (versección 4.3). También deben tratarse de forma eficaz otras alteraciones que afecten al metabolismomineral (como el déficit de vitamina D e hipoparatiroidismo) antes de iniciar el tratamiento conADROVANCE. El contenido de vitamina D en ADROVANCE no es adecuado para la corrección deldéficit de vitamina D. En pacientes con estas alteraciones, deben monitorizarse los niveles séricos decalcio y los síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento con ADROVANCE.

Debido a los efectos positivos de alendronato sobre el aumento de la mineralización ósea, puedenproducirse descensos del calcio y fosfato en suero, que generalmente son pequeños y asintomáticos.Sin embargo, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática, que ocasionalmente han sido

15graves, apareciendo a menudo en pacientes con factores predisponentes (p. ej., hipoparatiroidismo,déficit de vitamina D y malabsorción de calcio) (ver sección 4.8).

ColecalciferolLa vitamina D3 puede aumentar el grado de hipercalcemia y/o hipercalciuria cuando se administra apacientes con enfermedades asociadas con sobreproducción no regulada de calcitriol (p. ej. leucemia,linfoma, sarcoidosis). En estas pacientes deben monitorizarse los niveles de calcio en suero y en orina.

En las pacientes con malabsorción es posible que no se absorba la vitamina D3 adecuadamente.

ExcipientesEste medicamento contiene lactosa y sacarosa. Las pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la fructosa, intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp, problemas deabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

AlendronatoEs probable que, si se toman al mismo tiempo alimentos y bebidas (incluyendo el agua mineral),suplementos de calcio, antiácidos y algunos medicamentos orales, haya una interferencia en laabsorción de alendronato. Por tanto, las pacientes deben esperar como mínimo 30 minutos después detomar alendronato antes de tomar cualquier otro medicamento oral (ver secciones 4.2 y 5.2).

No es de esperar ninguna otra interacción clínicamente significativa con medicamentos. En ensayosclínicos, algunas pacientes recibieron estrógenos (intravaginales, transdérmicos u orales) mientrastomaban alendronato. No se identificaron reacciones adversas atribuibles al uso simultáneo de estosmedicamentos.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específicos, en los ensayos clínicos alendronato seutilizó de forma concomitante con una amplia gama de medicamentos prescritos con frecuencia sinque se observaran evidencias de interacciones de importancia clínica.

ColecalciferolOlestra, aceites minerales, orlistat y los secuestrantes de ácidos biliares (p. ej. colestiramina,colestipol) pueden alterar la absorción de la vitamina D. Los antiepilépticos, la cimetidina y lastiazidas pueden aumentar el catabolismo de la vitamina D. Los suplementos adicionales de vitamina Ddeben considerarse de forma individual.

4.6 Embarazo y lactancia

ADROVANCE sólo está indicado para el uso en mujeres postmenopáusicas y, por tanto, no debeusarse durante el embarazo o en mujeres que estén en periodo de lactancia.

No existen datos adecuados sobre la utilización de ADROVANCE en mujeres embarazadas. Losestudios en animales con alendronato no muestran efectos dañinos directos sobre el embarazo,desarrollo embrionario/fetal o desarrollo postnatal. Alendronato administrado durante el embarazo enratas causó distocia relacionada con hipocalcemia (ver sección 5.3). Estudios con dosis altas devitamina D en animales han demostrado hipercalcemia y toxicidad en la reproducción (versección 5.3).

No se sabe si alendronato se excreta en la leche humana. Colecalciferol y algunos de sus metabolitosactivos llegan a la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.No obstante, no hay información que indique que ADROVANCE afecta a la capacidad del pacientepara conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos y/o en la post-comercialización, se han notificado las siguientesreacciones adversas con alendronato.

No se han identificado reacciones adversas adicionales con ADROVANCE.

[Frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muyraras (<1/10.000)]

Frecuentes: cefaleaTrastornos del sistemanervioso:Trastornos oculares:Trastornosgastrointestinales:Trastornos de la piel y deltejido subcutáneo:Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivo:Trastornos delmetabolismo y de lanutrición:Trastornos generales yalteraciones en el lugarde administración:Trastornos del sistemainmunológico:

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (defrecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles):Trastornos del sistemanervioso:Trastornos del oído y dellaberinto:Trastornos de la piel y del alopeciatejido subcutáneo:

Trastornosmusculoesqueléticos, deltejido conjuntivo y óseos:Trastornos generales yalteraciones en el lugarde administración:

Análisis de laboratorioEn ensayos clínicos, se produjeron descensos asintomáticos, leves y transitorios de los niveles séricosde calcio y fosfato en aproximadamente el 18 % y el 10 %, respectivamente, de las pacientes tratadascon alendronato 10 mg/día, en comparación con aproximadamente el 12 % y el 3 % de las quetomaron placebo. Sin embargo, las incidencias de descensos de los niveles séricos de calcio a <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) y fosfato a <2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) fueron similares en ambos grupos detratamiento.

4.9 Sobredosis

AlendronatoComo consecuencia de la sobredosis oral puede aparecer hipocalcemia, hipofosfatiemia y reaccionesadversas en el tracto gastrointestinal superior como dolor de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis oúlcera.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con alendronato. Encaso de sobredosis con ADROVANCE, debe administrarse leche o antiácidos para fijar el alendronato.Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe inducirse el vómito y la paciente debe mantenerse enposición erguida.

ColecalciferolNo se ha demostrado la toxicidad de la vitamina D durante el tratamiento crónico en adultosgeneralmente sanos a una dosis inferior a 10.000 UI/día. En un ensayo clínico en adultos sanos, laadministración de una dosis diaria de 4.000 UI de vitamina D3 hasta cinco meses, no se asoció conhipercalciuria o hipercalcemia.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, combinaciones, código ATC: M05BB03.

ADROVANCE es un comprimido que contiene la combinación de dos principios activos, alendronatosódico trihidrato y colecalciferol (vitamina D3).

AlendronatoAlendronato sódico es un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea osteoclástica sin efecto directosobre la formación de hueso. Los estudios preclínicos han demostrado la localización preferente dealendronato en sitios de resorción activa. La actividad de los osteoclastos se inhibe, pero elreclutamiento o fijación de los osteoclastos no se ve afectado. El hueso formado durante el tratamientocon alendronato es de calidad normal.

18Colecalciferol (vitamina D3)La vitamina D3 se produce en la piel por conversión del 7-dehidrocolesterol a la vitamina D3 mediantela luz ultravioleta. En ausencia de una exposición adecuada a la luz del sol, la vitamina D3 es unnutriente alimenticio esencial. La vitamina D3 se convierte en el hígado en la 25-hidroxivitamina D3 yse almacena hasta que se necesita. La conversión a la hormona activa capaz de mobilizar el calcio, la1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) en el riñón, está estrechamente regulada. La principal acción dela 1,25-dihidroxivitamina D3 es aumentar la absorción intestinal tanto de calcio como de fosfato, asícomo regular los niveles séricos de calcio, la excreción renal de calcio y fosfato, la formación dehueso y la resorción ósea.

Se requiere vitamina D3 para la formación normal de hueso. La insuficiencia de vitamina D sedesarrolla cuando tanto la exposición a la luz del sol como la ingesta en la dieta son inadecuadas. Lainsuficiencia se asocia con un balance negativo de calcio, pérdida de hueso y un mayor riesgo defractura ósea. En casos graves, el déficit resulta en hiperparatiroidismo secundario, hipofosfatiemia,debilidad muscular proximal y osteomalacia, además de aumentar el riesgo de caídas y fracturas enindividuos osteoporóticos. La vitamina D suplementaria reduce estos riesgos y sus consecuencias.

La osteoporosis se define como una densidad mineral ósea (DMO) de la columna o la cadera2,5 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media de una población joven normal o como unafractura por fragilidad previa, con independencia de la DMO.

Ensayos clínicos de ADROVANCEEl efecto de la dosis más baja de ADROVANCE (alendronato 70 mg/vitamina D3 2.800 UI) sobre elestado de la vitamina D se demostró en un ensayo multinacional de 15 semanas que incluyó a 682mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (25-hidroxivitamina D, nivel sérico basal: media,56 nmol/l [22,3 ng/ml]; intervalo, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Las pacientes recibieron la dosis másbaja de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (n=350) o FOSAMAX (alendronato) 70 mg (n=332) unavez a la semana; se prohibieron los suplementos adicionales de vitamina D. Después de 15 semanas detratamiento, los niveles séricos medios de 25-hidroxivitamina D fueron significativamente superiores(26 %) en el grupo de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) que en el grupo dealendronato sólo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). El porcentaje de pacientes con insuficiencia de vitamina D(25-hidroxivitamina D sérica < 37,5 nmol/l [<15 ng/ml]) se redujo significativamente en un 62,5 %con ADROVANCE (70 mg/2.800 I) frente a alendronato solo (12 % frente a 32 %, respectivamente),durante la semana 15. El porcentaje de pacientes con déficit de vitamina D (25-hidroxivitamina Dsérica < 22,5 nmol/l) [<9 ng/ml]) se redujo significativamente en un 92 % con ADROVANCE(70 mg/2.800 UI) frente a alendronato sólo (1 % frente a 13 %, respectivamente). En este ensayo, losniveles medios de 25-hidroxivitamina D en pacientes con insuficiencia basal de vitamina D(25-hidroxivitamina D, 22,5 a 37,5 nmol/l [de 9 a < 15 ng/ml]) aumentó de 30 nmol/l (12,1 ng/ml ) a40 nmol/l (15,9 ng/ml) en la semana 15 en el grupo de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (n=75) ydisminuyó de 30 nmol/l (12,0 ng/ml) a nivel basal a 26 nmol/l (10,4 ng/ml) en la semana 15 en elgrupo de alendronato solo (n=70). No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en los nivelesséricos de calcio y fosfato medios, ni en el calcio en orina de 24 horas.

El efecto de la dosis más baja de ADROVANCE (alendronato 70 mg/vitamina D3 2.800 UI) más unadosis adicional de 2.800 UI de vitamina D3 para un total de 5.600 UI (la cantidad de vitamina D3 en ladosis más alta de ADROVANCE) una vez a la semana se demostró en un ensayo de extensión de24 semanas, que incluyó 619 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Las pacientes en el grupode vitamina D3 2.800 recibieron ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (n=299) y las pacientes en el grupode vitamina D3 5.600 recibieron ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) más una dosis adicional de2.800 UI de vitamina D3 (n=309) una vez a la semana; se permitieron suplementos de vitamina Dadicionales. Después de 24 semanas de tratamiento, los niveles séricos medios de25-hidroxivitamina D fueron significativamente mayores en el grupo de vitamina D3 5.600 (69 nmol/l[27,6 ng/ml]) que en el grupo de vitamina D3 2.800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). El porcentaje depacientes con insuficiencia de vitamina D fue del 5,4 % en el grupo de vitamina D3 2.800 frente al3,2 % en el grupo de vitamina D3 5.600 durante la extensión a 24 semanas. El porcentaje de pacientescon déficit de vitamina D fue del 0,3 % en el grupo de vitamina D3 2.800 frente a cero en el grupo devitamina D3 5.600. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en los niveles séricos de calcioy fosfato medios, ni en el calcio en orina de 24 horas. El porcentaje de pacientes con hipercalciuria alfinal de la extensión de 24 semanas no fue estadísticamente diferente entre los grupos de tratamiento.

Ensayos clínicos de alendronatoLa equivalencia terapéutica de 70 mg de alendronato una vez a la semana (n=519) y 10 mg dealendronato al día (n=370) se demostró en un ensayo multicéntrico de un año de duración en mujerespostmenopáusicas con osteoporosis. Los aumentos medios, con respecto a los valores basales, en laDMO de la columna lumbar al año fueron del 5,1 % (IC del 95 %: 4,8; 5,4 %) en el grupo de 70 mguna vez a la semana y del 5,4 % (IC del 95 %: 5,0; 5,8 %) en el grupo de 10 mg diarios. Los aumentosmedios de DMO fueron 2,3 % y 2,9 % en el cuello femoral, y 2,9 % y 3,1 % en toda la cadera en losgrupos de 70 mg una vez a la semana y 10 mg diarios, respectivamente. Los aumentos de la DMO enotras zonas esqueléticas también fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

Los efectos de alendronato sobre la masa ósea y la incidencia de fracturas en mujerespostmenopáusicas se investigaron en dos ensayos iniciales de eficacia de diseño idéntico (n=994), asícomo en el Ensayo de Intervención en Fracturas (FIT: n=6.459).

En los ensayos iniciales de eficacia, los aumentos medios en la DMO con alendronato 10 mg/día, conrespecto a placebo, a los tres años fueron del 8,8 %, 5,9 % y 7,8 % en la columna, cuello femoral ytrocánter, respectivamente. La DMO corporal total también aumentó significativamente. Se produjouna reducción del 48 % (alendronato 3,2 % frente a placebo 6,2 %) en la proporción de pacientestratadas con alendronato que presentaron una o más fracturas vertebrales con respecto a las tratadascon placebo. En la extensión de dos años de estos ensayos, la DMO en la columna y el trocántercontinuó aumentando, y se mantuvo en el cuello femoral y en el total del cuerpo.

Los ensayos FIT fueron dos ensayos controlados con placebo en los que se utilizó alendronatodiariamente (5 mg diarios durante dos años y 10 mg diarios durante uno o dos años adicionales):

· FIT 1: Un ensayo de tres años en 2.027 pacientes con, al menos, una fractura vertebral(compresión) en condiciones basales. En este ensayo alendronato diario redujo la incidencia de>1 nueva fractura vertebral en un 47 % (alendronato 7,9 % frente a placebo 15,0 %). Además,se encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de fracturas de cadera(1,1 % frente a 2,2 %, una reducción del 51 %).

· FIT 2: Un ensayo de cuatro años en 4.432 pacientes con masa ósea baja pero sin fracturasvertebrales en condiciones basales. En este ensayo, se observó una diferencia significativa en elanálisis del subgrupo de mujeres osteoporóticas (el 37 % de la población total se correspondecon la definición anterior de osteoporosis) en la incidencia de fracturas de cadera (alendronato1,0 % frente a placebo 2,2 %, una reducción del 56 %) y en la incidencia de >1 fracturavertebral (2,9 % frente a 5,8 %, una reducción del 50 %).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Alendronato

AbsorciónEn relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral media de alendronato enmujeres fue del 0,64 % con una dosis que osciló entre 5 y 70 mg cuando se administró después delayuno nocturno y dos horas antes de un desayuno normalizado. La biodisponibilidad disminuyó deforma similar hasta un valor estimado del 0,46 % y 0,39 % cuando alendronato se administró una horao media hora antes de un desayuno normalizado. En los ensayos de osteoporosis, alendronato fueeficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día.

El componente alendronato en el comprimido en combinación de ADROVANCE (70 mg/5.600 UI) esbioequivalente al comprimido de alendronato 70 mg.

La biodisponibilidad era insignificante si alendronato se administraba con un desayuno normalizado ohasta dos horas después de éste. La administración simultánea de alendronato con café o zumo denaranja redujo la biodisponibilidad aproximadamente en un 60 %.

En sujetos sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo un cambioclínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de alendronato (con un aumento medio del20 % al 44 %).

DistribuciónLos estudios efectuados en ratas demuestran que alendronato se distribuye transitoriamente por lostejidos blandos después de la administración intravenosa de 1 mg/kg, pero a continuación seredistribuye rápidamente hacia el hueso o se excreta por la orina. La media del volumen dedistribución en el estado estacionario, sin considerar el hueso, es como mínimo de 28 litros enhumanos. Las concentraciones plasmáticas de alendronato tras la administración de dosis terapéuticasorales son demasiado bajas para poder detectarlas mediante análisis (<5 ng/ml). La fijación a proteínasen el plasma humano es aproximadamente del 78 %.

MetabolismoNo hay evidencia de que alendronato se metabolice en los animales o en humanos.

EliminaciónDespués de administrar una dosis única de [14C] alendronato por vía intravenosa, se excretóaproximadamente el 50 % de la radiactividad en orina durante las primeras 72 horas y la recuperaciónde radiactividad fue mínima o nula en heces. Tras una dosis única de 10 mg por vía intravenosa, elaclaramiento renal de alendronato fue de 71 ml/min y el aclaramiento sistémico no excedió de200 ml/min. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron más de un 95 % durante las primeras6 horas tras la administración intravenosa. Se estima que la semivida de eliminación terminal enhumanos supera los 10 años, lo que refleja la liberación de alendronato desde el esqueleto.Alendronato no se excreta mediante los sistemas renales de transporte de ácidos o de bases en las ratasy, por tanto, no se espera que en humanos interfiera con la excreción de otros medicamentos medianteestos sistemas.

Colecalciferol

AbsorciónEn sujetos adultos sanos (varones y mujeres), tras la administración de ADROVANCE70 mg/5.600 UI después de un ayuno nocturno y dos horas antes de una comida, el área media bajo lacurva suero-concentración-tiempo (AUC0-80h) para la vitamina D3 (sin ajustar para los niveles devitamina D3 endógena) fue de 490,2 ng·h/ml. La media de la concentración sérica máxima (Cmax) devitamina D3 fue de 12,2 ng/ml y el tiempo medio hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax)fue de 10,6 horas. La biodisponibilidad de las 5.600 UI de vitamina D3 en ADROVANCE es similar ala de 5.600 UI de vitamina D3 administrada sola.

DistribuciónDespués de la absorción, la vitamina D3 entra en la sangre como parte de los quilomicrones. Lavitamina D3 se distribuye rápidamente en su mayor parte al hígado, donde se metaboliza a la25-hidroxivitamina D3, la forma principal de almacenamiento. Menores cantidades se distribuyen a lostejidos adiposo y muscular y, en estos lugares, se almacena como vitamina D3 para su posteriorliberación a la circulación. La vitamina D3 circulante se une a la proteína de unión de la vitamina D.

MetabolismoLa vitamina D3 se metaboliza rápidamente por hidroxilación en el hígado a la 25-hidroxivitamina D3 yposteriormente, en el riñón se metaboliza a la 1,25-dihidroxivitamina D3, que representa la formabiológicamente activa. La hidroxilación continúa antes de la eliminación. Un pequeño porcentaje devitamina D3 sufre glucuronidación antes de la eliminación.

EliminaciónCuando se administró vitamina D3 radioactiva a sujetos sanos, la excreción urinaria media deradioactividad después de 48 horas fue del 2,4 % y la excreción fecal media de radioactividad despuésde 4 días fue del 4,9 %. En ambos casos, la radioactividad excretada estaba asociada casiexclusivamente a los metabolitos de los fármacos originales. La media de la semivida de eliminaciónplasmática de la vitamina D3 después de una dosis oral de ADROVANCE (70 mg/2.80 UI) es de24 horas aproximadamente.

Características de las pacientesLos estudios preclínicos muestran que el alendronato que no se deposita en el hueso se excretarápidamente en orina. No se hallaron datos de saturación de la captación ósea tras la dosis crónica condosis intravenosas acumulativas de hasta 35 mg/kg en animales. Aunque no se dispone de informaciónclínica, es probable que, como en los animales, la eliminación de alendronato por vía renal estéreducida en las pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, cabe esperar una acumulación algo mayorde alendronato en el hueso de las pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios no clínicos con la combinación de alendronato y colecalciferol.

AlendronatoLos datos de estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinogénico. Los estudios en ratas han demostrado que el tratamiento con alendronatodurante el embarazo se asoció con distocia en madres lactantes durante el parto, lo cual se relacionócon hipocalcemia. En los estudios, ratas a las que se administraron dosis altas mostraron unaincidencia aumentada de osificación fetal incompleta. La relevancia en humanos se desconoce.

ColecalciferolA dosis mucho más altas que el intervalo terapéutico humano, se ha observado toxicidad en lareproducción en estudios en animales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)Lactosa anhidraTriglicéridos de cadena mediaGelatinaCroscarmelosa de sodioSacarosaDióxido de silicio coloidalEstearato de magnesio (E572)Butil hidroxitolueno (E321)Almidón modificado (maíz)Silicato de aluminio y sodio (E554)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

18 meses.

226.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Díptico con blisters de aluminio/aluminio sellados, en estuches conteniendo 2 (1 díptico de 2comprimidos), 4 (1 díptico de 4 comprimidos), 12 (3 dípticos de 4 comprimidos) o 40 (10 dípticos de4 comprimidos) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/364/006 ­ 2 comprimidosEU/1/06/364/007 ­ 4 comprimidosEU/1/06/364/008 ­ 12 comprimidosEU/1/06/364/009 ­ 40 comprimidos

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

4 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

FROSST IBERICA, S.A.Vía Complutense, 140ES-28805 Alcalá de HenaresMadrid, España.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Sistema de farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe garantizar que el sistema defarmacovigilancia, tal como se describe en la versión 2 que se presenta en el Módulo 1.8.1. de laSolicitud de Autorización de Comercialización esté implementado y en funcionamiento antes de que elproducto salga al mercado y durante su comercialización.

Plan de Gestión de Riesgos

El TAC se compromete a realizar los estudios y actividades de farmacovigilancia adicionales que sedetallan en el Plan de Farmacovigilancia, acordado en la versión 2 del Plan de Gestión de Riesgos(PGR) que se presenta en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y entodas las actualizaciones posteriores del PGR acordadas por el CHMP.

Según la directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de usohumano, el PGR actualizado debe presentarse al mismo tiempo que el siguiente Informe Periódico deSeguridad (IPS).

Además, se presentará un PGR actualizado:· Cuando se reciba nueva información que pueda tener repercusiones sobre las EspecificacionesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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