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DEPAKINE CHRONOSPHERE 500 MG Granulado de liberacion modificada, 50 sobres

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Depakine Chronosphere® 100 mg, granulado de liberación modificada.Depakine Chronosphere® 250 mg, granulado de liberación modificada.Depakine Chronosphere® 500 mg, granulado de liberación modificada.Depakine Chronosphere® 750 mg, granulado de liberación modificada.Depakine Chronosphere® 1000 mg, granulado de liberación modificada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Depakine Chronosphere® 100 mg, granulado de liberación modificada.

Cada sobre de 303 mg de granulado de liberación modificada contiene:

- Valproato sódico ..................................................................66,66 mg- Ácido valproico....................................................................29,03 mgEquivalente a 100 mg de valproato sódico.

Depakine Chronosphere® 250 mg, granulado de liberación modificada.

Cada sobre de 758 mg de granulado de liberación modificada contiene:

- Valproato sódico ..................................................................166,76 mg- Ácido valproico....................................................................72,61 mgEquivalente a 250 mg de valproato sódico.

Depakine Chronosphere® 500 mg, granulado de liberación modificada.

Cada sobre de 1515 mg de granulado de liberación modificada contiene:

- Valproato sódico ..................................................................333,30 mg- Ácido valproico....................................................................145,14 mgEquivalente a 500 mg de valproato sódico.

Depakine Chronosphere® 750 mg, granulado de liberación modificada.

Cada sobre de 2273 mg de granulado de liberación modificada contiene:

- Valproato sódico ..................................................................500,06 mg- Ácido valproico....................................................................217,75 mgEquivalente a 750 mg de valproato sódico.

Depakine Chronosphere® 1000 mg, granulado de liberación modificada.

Cada sobre de 3030 mg de granulado de liberación modificada contiene:

- Valproato sódico ..................................................................666,60 mg- Ácido valproico....................................................................290,27 mgEquivalente a 1000 mg de valproato sódico.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado de liberación modificada.

Depakine Chronosphere son gránulos esféricos de color entre blanco y ligeramente amarillo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilepsias generalizadas o parciales:

- Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas.- Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas)o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices...).- Parciales secundariamente generalizadas.- Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut).

Tratamiento de episodios maníacos asociados a trastorno bipolar.

4.2. Posología y forma de administración

Depakine Chronosphere®, granulado de liberación modificada, es una forma farmacéuticaadaptada a todo tipo de pacientes, particularmente a niños (siempre que puedan ingerir alimentos),adultos con dificultades de deglución y pacientes ancianos.

Depakine Chronosphere®, es una formulación de liberación controlada de valproato sódico, quereduce los picos y asegura una concentración más regular durante todo el día.

Depakine Chronosphere® puede administrarse 1 ó 2 veces al día.

Se debe ajustar la dosis diaria según la edad y el peso corporal; si bien también se debe tener encuenta la amplia variabilidad individual de la sensibilidad a valproato.

Debido a que no se ha establecido una correlación satisfactoria entre la dosis diaria, laconcentración sérica y el efecto terapéutico, la dosis óptima debe determinarse básicamente conarreglo a la respuesta clínica. Cuando no se consigue un control suficiente de las crisis o sesospecha la presencia de efectos adversos, además de la monitorización clínica puede considerarsela determinación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. El rango de eficaciacomunicado fluctúa habitualmente entre 50 - 125 µg/ml (300 - 752 mol/l).

En EpilepsiaLa posología media/día a administrar de valproato es:Lactantes y niños (28 días a 11 años): 30 mg/kg.Adolescentes (12 años) y adultos (18 años): 20-30 mg/kg.Ancianos (65 años): 15-20 mg/kg.

Dosis superiores a las indicadas son necesarias muy rara vez. En ese caso, se deben repartir en 3tomas diarias y reforzar la vigilancia clínica del paciente.

Las dosis de mantenimiento proporcionalmente más altas en niños y adolescentes se deben a queen estos pacientes, los valores de aclaramiento del valproato son más altos.

En pacientes con insuficiencia renal debe tenerse en cuenta la elevación del ácido valproico libreen plasma y reducir la dosis adecuadamente.

En las mujeres que deseen un embarazo, se recomienda repartir la dosis diaria en 3 tomas.

Depakine Chronosphere®, es posible la administración en una toma única en el caso de epilepsiasbien controladas con una dosis diaria de 20 a 30 mg/kg.

Para la instauración del tratamiento con Depakine Chronosphere®:

Si se trata de un paciente no sometido a ningún otro tratamiento antiepiléptico, la obtenciónde la dosis total diaria deberá efectuarse en etapas sucesivas, incrementando la dosis inicialcada 2 ó 3 días hasta alcanzar la posología óptima en el plazo de una semana.

Si se trata de un paciente en tratamiento con otros antiepilépticos, introducir progresivamenteDepakine Chronosphere®, durante 2 a 8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o ¼parte la dosis del antiepiléptico en uso, sobre todo cuando se trata de fenobarbital o fenitoína(ver epígrafe 4.5 ­ Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En el tratamiento de episodios maníacos asociados a trastorno bipolarLa dosis y las concentraciones plasmáticas terapéuticas son las mismas que en el tratamiento dela epilepsia.

Administración:Depakine Chronosphere®, son gránulos esféricos, insípidos y deben administrarse

preferentemente mezclados con comida blanda (yogur, compota, queso fresco, etc.) o conbebidas frías o a temperatura ambiente (zumo de naranja, etc.).Depakine Chronosphere®no debe administrarse con comida o bebidas tibias o calientes (sopa,

café, té, etc.)Depakine Chronosphere® no debe administrarse mediante el biberón ya que podría obturar la

tetilla.Cuando se administra con líquidos, se recomienda enjuagar el vaso con una pequeña cantidad

de agua ya que algunos gránulos podrían haberse quedado adheridos al vaso.* La mezcla debe ser tragada inmediatamente y sin masticar. No debe conservarse para un usofuturo.* Si se prefiere se pueden colocar los gránulos directamente en la boca y tragarlo con unabebida fría.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a valproato sódico o a alguno de los excipientes.Hepatitis aguda.Hepatitis crónica.Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente la relacionada confármacos.Porfiria hepática.Hepatopatía previa o actual y/o disfunción actual grave de hígado o páncreas.Trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados y del ciclo de la urea.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Disfunción hepática

Condiciones de apariciónEn casos poco frecuentes se ha comunicado insuficiencia hepática grave, en ocasiones condesenlace mortal. La experiencia con la epilepsia indica que los pacientes con riesgo máximo,especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retrasomental y/o patología metabólica o degenerativa congénita. A partir de los 3 años de edad, laincidencia de aparición se reduce significativamente y declina progresivamente con la edad. Enla mayoría de los casos, este tipo de insuficiencia hepática aparece en el curso de los 6 primerosmeses de tratamiento, con una frecuencia máxima entre la segunda y duodécima semana.

SíntomasLos síntomas clínicos son esenciales para establecer el diagnóstico precoz. En particular debenser tomados en consideración los procesos siguientes, que pueden preceder a la ictericia, sobretodo en pacientes de riesgo (ver anteriormente: "Condiciones de aparición"):Síntomas inespecíficos, habitualmente de inicio súbito, como astenia, anorexia, letargia ysomnolencia que, en ocasiones, se asocian a vómitos repetidos y dolor abdominal.En pacientes con epilepsia, recidiva de convulsiones.

Los pacientes (o sus familiares en caso de niños) deben ser informados de la necesidad denotificar inmediatamente a un médico cualquiera de estos signos que experimenten. Debenrealizarse de inmediato exámenes, incluyendo la exploración clínica y la evaluación biológicade la función hepática.

DetecciónLa función hepática debe ser evaluada antes de empezar el tratamiento, monitorizándola luego,periódicamente, durante los 6 primeros meses del mismo. Entre los exámenes habituales losmás significativos son las pruebas que reflejan la síntesis de las proteínas, especialmente la tasade protrombina. La confirmación de una tasa de protrombina anormalmente baja, sobre todoasociada a otras anomalías biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factoresde coagulación; incremento del nivel de bilirrubina y elevación de las transaminasas exige lasuspensión del tratamiento con DEPAKINE® CRONO. A título de precaución y en caso de quesean administrados concomitantemente, los salicilatos deben ser suspendidos, dado que utilizanla misma vía metabólica.

- PancreatitisEn muy raras ocasiones se han comunicado pancreatitis graves cuyo desenlace puede ser mortal.Este es un riesgo que afecta especialmente a los niños pequeños; y por consiguiente, disminuyea medida que aumenta la edad. Serían también factores de riesgo las crisis graves, el deterioroneurológico y el tratamiento anticonvulsivo. Los pacientes que experimenten dolor abdominalagudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica. En caso de pancreatitis debesuspenderse la administración de valproato. La insuficiencia hepática con pancreatitis aumentael riesgo de desenlace mortal.

- Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento (ver epígrafe 4.3."Contraindicaciones") y periódicamente durante los 6 primeros meses, especialmente enpacientes de riesgo (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Al igual que con la mayoría de fármacos antiepilépticos, puede detectarse un incremento leve delos enzimas hepáticos, sobre todo al comienzo del tratamiento; se trata de un fenómenotransitorio y aislado que no se acompaña de ningún signo clínico. En estos pacientes serecomienda la realización de determinaciones biológicas más extensas (incluido tasa deprotrombina); cuando proceda puede considerarse un ajuste de la dosis y las pruebas debenrepetirse siempre que sea necesario.

- Cuando se prescriba Depakine Chronosphere®, se recomienda administrarlo en monoterapia enniños menores de 3 años; sin embargo, debe sopesarse el beneficio potencial de DepakineChronosphere®, frente al riesgo de insuficiencia hepática o pancreatitis en estos pacientes antesde iniciar el tratamiento (ver epígrafe. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo"). Debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años a causadel riesgo de toxicidad hepática.

- Se recomienda la realización de pruebas hematológicas (hemograma completo, incluyendorecuento de plaquetas, tiempo de sangría y pruebas de coagulación) antes del inicio deltratamiento o antes de una intervención quirúrgica y en casos de hematomas o hemorragiasespontáneos (ver epígrafe 4.8. "Reacciones adversas").

- En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosificación. Dado que lamonitorización de las concentraciones plasmáticas puede ser equívoca, la dosis debe ajustarsecon arreglo a la supervisión clínica (ver epígrafe 5.2. "Propiedades farmacocinéticas").

- Aunque durante la administración de Depakine Chronosphere®, sólo en casos excepcionales sehan detectado trastornos inmunitarios, debe sopesarse el beneficio potencial de DepakineChronosphere®, frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

- Se han descrito casos excepcionales de pancreatitis; en consecuencia, los pacientes queexperimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploraciónclínica y determinación de amilasemia. En caso de pancreatitis debe suspenderse laadministración de valproato.

- Cuando se sospeche una deficiencia enzimática del ciclo de la urea deben realizarse exámenesmetabólicos antes del tratamiento por el riesgo de hiperamoniemia con el uso de valproato.

- Los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de ganar peso al inicio del tratamiento,por tanto, deberán adoptarse medidas apropiadas para minimizar este riesgo (ver epígrafe. 4.8."Reacciones adversas").

- Durante el tratamiento los pacientes no deberán ingerir alcohol.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinasDepakine Chronosphere®, puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como neurolépticos,inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; por tanto, se recomienda vigilanciaclínica y ajustar la dosificación siempre que proceda.

- FenobarbitalDepakine Chronosphere®, incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (a través dela inhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación grave, sobre todo enniños. En consecuencia, se recomienda ejercer una vigilancia clínica durante los 15 primeros díasdel tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital si aparecierasedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital siempre que proceda.

MINISTERIO- PrimidonaDepakine Chronosphere®, aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona conintensificación de sus efectos adversos (como sedación); estos síntomas desaparecen en eltratamiento a largo plazo. Se recomienda vigilancia clínica, sobre todo al comienzo deltratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de primidona si apareciera sedación,y determinar las concentraciones plasmáticas de primidona siempre que proceda.

- FenitoínaDepakine Chronosphere®, reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Por otra parte,incrementa la forma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosificación (ácidovalproico desplaza a la fenitoína de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas y reduce sucatabolismo hepático). Por tanto, se recomienda vigilancia clínica y, cuando se determinen lasconcentraciones plasmáticas de fenitoína conviene evaluar la forma libre.

- CarbamazepinaSe ha descrito que la administración conjunta de valproato y carbamazepina causa toxicidadclínica, el ácido valproico puede incrementar los niveles de carbamazepina hasta un nivel tóxico apesar de que el nivel de carbamazepina se mantenga dentro del rango terapéutico. Se recomiendavigilancia clínica sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación y ajustar la dosificacióncuando proceda.

- LamotriginaEl valproato puede reducir el metabolismo de lamotrigina e incrementar su semivida media; espreciso ajustar las dosis (reducir la de lamotrigina) cuando proceda. Existen indicios, todavía noconfirmados, de que la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico puedeincrementar el riesgo de exantemas.

- ZidovudinaEl valproato puede incrementar la concentración plasmática de zidovudina dando lugar a unaumento de la toxicidad de este fármaco.

- NimodipinoEn uso concomitante, el nivel de nimodipino puede incrementarse significativamente porinhibición metabólica.

- EtosuximidaEl valproato sódico incrementa la concentración de etosuximida en plasma, con el consiguienteriesgo de efectos adversos. Si se combinan ambos medicamentos se recomienda un control de losniveles plasmáticos de etosuximida.

- FelbamatoEl ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de felbamato enaproximadamente un 50%. También se ven afectados el metabolismo y la unión a proteínasplasmáticas de otras sustancias como la codeína.

Efectos de otros fármacos sobre valproato

Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (incluidos fenitoína, fenobarbital ycarbamazepina) reducen las concentraciones séricas de valproato y, por lo tanto, reducen suefecto. El uso concomitante con otros medicamentos inductores puede incrementar el riesgo detoxicidad hepática e hiperamonemia. En caso de tratamiento de combinación las dosis debenajustarse en función de los niveles plasmáticos obtenidos.La combinación de felbamato y valproato aumenta las concentraciones séricas de valproato. Porello deben monitorizarse los niveles de valproato.

La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y posee un efecto convulsivo; portanto, la administración concomitante puede producir convulsiones epilépticas.

El uso concomitante de valproato sódico y anticoagulantes (warfarina) o ácido acetilsalicílicopuede incrementar la tendencia a hemorragia. El ácido acetil salicílico reduce además la unión aproteínas plasmáticas del ácido valproico pudiendo aumentar las concentraciones séricas libres devalproato. Por lo tanto es recomendable una vigilancia regular de la coagulación sanguínea. Elvalproato sódico y el ácido acetilsalicílico no deben administrarse conjuntamente en casos defiebre y dolor, principalmente en bebés y niños.

El uso concomitante con cimetidina, fluoxetina o eritromicina puede incrementar lasconcentraciones séricas de valproato (como consecuencia de la reducción del metabolismohepático).

Es posible que medicamentos potencialmente hepatotóxicos, incluyendo el alcohol, puedanexacerbar la toxicidad hepática.

Las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y litio deben controlarse de forma regular sise combinan ambos tratamientos.

Se ha observado una reducción de la concentración de ácido valproico en sangre, en ocasionesasociada a convulsiones, en tratamientos de combinación con panipenem o meropenem. Cuandosea indispensable administrar estos antibióticos se recomienda una monitorización estricta de laconcentración de ácido valproico en sangre.

En diabéticos con sospecha de cetoacidosis debe tenerse en cuenta la posibilidad de obtenerresultados falso-positivos en el test de excreción de cuerpos cetónicos ya que el valproato sódicoes metabolizado parcialmente a cuerpos cetónicos.

Habitualmente, el valproato carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, no reduce laeficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

4.6. Embarazo y lactancia

En hijos de madres epilépticas receptoras de cualquier tratamiento antiepiléptico se ha demostradoque la tasa global de malformaciones es 2 a 3 veces superior a la tasa descrita en la poblacióngeneral (aproximadamente 3%). Aunque en caso de politerapia farmacológica se ha descrito queel número de niños con malformaciones es mayor, no se han establecido formalmente lasproporciones correspondientes a los tratamientos y a la patología. Las malformacionesdiagnosticadas más frecuentemente son labio leporino y malformaciones cardiovasculares.

En ocasiones se han comunicado casos de retraso en el desarrollo mental en niños nacidos demadres epilépticas. No es posible diferenciar si esto se debe a factores genéticos, sociales,ambientales, a la epilepsia materna o al tratamiento antiepiléptico.

El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria, y la concentración plasmática fetal es mayorque la materna. El uso del valproato sódico durante el embarazo se asocia con malformaciones (aveces con retraso mental). La exposición a ácido valproico durante el primer trimestre y primeraparte del segundo trimestre induce preferentemente anomalías del tubo neural, comomielomeningocele, espina bífida, etc (frecuencia estimada del 1 al 2%) y otros "defectos de lalínea media" (por ejemplo, hipospadia, en niños varones), así como malformaciones cardíacas yesqueléticas. Se han comunicado casos de dismorfia facial. También se han observado unos pocoscasos de malformaciones múltiples, especialmente de las extremidades. Sin embargo, lafrecuencia de estos efectos no se ha determinado claramente. La aplasia bilateral radial parece serun efecto específico del ácido valproico, aunque muy infrecuente.

El riesgo de una malformación se incrementa cuando se utiliza un tratamiento combinado conotros anticonvulsivantes. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad deuna planificación familiar antes de iniciar el tratamiento, y debe vigilarse la circunstancia de unposible embarazo durante el tratamiento.

En el momento en que una mujer planifique un embarazo, se plantea la oportunidad de revisar laindicación de tratamiento antiepiléptico. Si se considera esencial el tratamiento con valproatosódico durante el embarazo, y siempre que sea posible, deberá considerarse el paso a monoterapiaa la dosis diaria mínima eficaz, evitando la combinación con otros medicamentosanticonvulsivantes.

Como probablemente las malformaciones se producen por las concentraciones plasmáticas pico,las mujeres que deseen quedarse embarazadas deben tomar la dosis diaria eficaz mínima prescritaen varias tomas fraccionadas durante el día o considerar la utilización de formulaciones deliberación prolongada, particularmente entre los días 20 y 40 del embarazo. Las concentracionesplasmáticas deben controlarse regularmente, ya que durante el embarazo se producen cambiospronunciados de las concentraciones plasmáticas aunque no se cambie la dosis.

Si se considera adecuado, deberá iniciarse la administración de suplementos de folato antes delembarazo y a dosis relevantes, puesto que de esta forma se minimiza el riesgo de defectos en eltubo neural.

En el curso del embarazo no debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico con valproato sinautorización del médico, ya que la retirada brusca del tratamiento o una reducción no supervisadade la dosis podría desencadenar convulsiones con graves consecuencias, tanto para la madre comopara el feto.

Sin embargo, conviene instaurar una monitorización prenatal especializada a fin de detectartempranamente la aparición de daño fetal como anomalías del tubo neural u otra malformación(determinación por ultrasonidos y alfafetoproteína). Se han observado síntomas de retirada enneonatos cuando la madre ha sido tratada con ácido valproico.

Se han notificado casos de síndrome hemorrágico en neonatos cuyas madres habían tomadovalproato sódico durante el embarazo. Este síndrome está relacionado con unahipofibrinogenemia; también se han comunicado casos de afibrinogenemia con desenlace mortal.Cabe la posibilidad de que estas hipofibrinogenemias se asocien a una reducción de los factoresde coagulación. No obstante, este síndrome debe distinguirse de la reducción de los factores decoagulación dependientes de vitamina K ocasionada por fenobarbital u otros inductoresenzimáticos.

En consecuencia, en los neonatos deben determinarse el recuento de plaquetas, la concentraciónplasmática de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación.

La excreción de valproato en la leche materna es escasa, alcanzándose concentraciones entre el 1y el 10% de las concentraciones séricas maternas; hasta la fecha, los niños lactantes que fueroncontrolados durante el período neonatal no han mostrado efectos clínicos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Depakine Chronosphere®, sobre la capacidad para conducir y utilizarmaquinarias es importante. Se debe advertir al paciente la posibilidad de que el ácido valproicocause la aparición de somnolencia, especialmente en casos de politerapia anticonvulsiva oasociación con benzodiacepinas (ver epígrafe. 4.5. "Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción").

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas son las molestias gastrointestinales (dolor,náuseas y diarrea) que suelen ocurrir al comienzo del tratamiento aunque normalmentedesaparecen a los pocos días de discontinuar el tratamiento. Puede tener lugar un incremento depeso. Por lo que el aumento del peso deberá estar estrechamente controlado, ya que puede ser unfactor de riesgo en el síndrome del ovario poliquístico. Se han observado casos graves (e inclusofatales) de daño hepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación conotros antiepilépticos.

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: >1/10;frecuentes: >1/100 a <1/l0; poco frecuentes: >1/1,000 a <1/100; raras: >1/10,000 a <1/1,000; muyraras: <1/100,000 ) y según la clasificación de órganos y sistemas, por orden decreciente degravedad:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: trombocitopenia

Raras: anemia, leucopenia o pancitopenia

Muy raras: se ha descrito reducción del fibrinógeno o incremento del tiempo de sangría,habitualmente sin signos clínicos asociados y particularmente con dosis elevadas (valproatosódico posee un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria) (ver epígrafe4.6. "Embarazo y Lactancia").

Trastornos del sistema inmunológico:reacciones alérgicas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: incremento de peso.

Muy raras: hiponatremia

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: ataxia

Muy raras: Demencia reversible asociada a atrofia cerebral reversible, parkinsonismoreversible aislado, encefalopatía*1, temblor postural fino y somnolencia (transitorios y/orelacionados con la dosis), hiperamoniemia aislada y moderada*2, hiperactividad o irritabilidad(sobre todo en niños al inicio del tratamiento).*1 Confusión; en el curso del tratamiento con valproato sódico se han descrito unos pocos casos deestupor o letargia, que han conducido en ocasiones a coma transitorio (encefalopatía); se tratabade casos aislados o asociados a un aumento de la aparición de crisis convulsivas durante eltratamiento, atenuándose tras la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casoshan sido descritos con frecuencia máxima con un tratamiento de combinación (en particular confenobarbital) o tras un incremento súbito de las dosis de valproato.

*2 Casos de hiperamoniemia aislada y moderada, que no se acompaña de alteraciones en laspruebas de función hepática, y que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Asimismo,se ha comunicado hiperamoniemia asociada a síntomas neurológicos. En estos casos, debeconsiderarse la realización de exploraciones adicionales (ver epígrafe 4.4. "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").

Trastornos del oído y laberinto:Raras: pérdida de audición, tanto reversibles como irreversibles; sin embargo, no hapodido determinarse la relación causa / efecto.

Trastornos vasculares:vasculitis

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: dolor, náuseas, diarrea.

Muy raros: pancreatitis que puede llegar a ser fatal. (ver 4.4. "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo").

Trastornos hepatobiliares:Frecuentes: cambios en test hepáticos.

Poco frecuentes: disfunción hepática (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especialesde empleo").

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy raras: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.Pueden aparecer reacciones cutáneas de tipo erupción exantematosa.

Frecuentes: alopecia (transitorios y/o relacionados con la dosis).

Trastornos renales y urinariosMuy raras: enuresis, síndrome de Fanconi (reversible asociado al tratamiento con valproato.Sin embargo, el mecanismo de acción sigue siendo desconocido).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:amenorrea y menstruaciones irregulares.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy raras: edema periférico de poca gravedad.

4.9. Sobredosis

Entre los signos clínicos de intoxicación destacan confusión, sedación o incluso, coma, miasteniae hipo o arreflexia. En algunos casos también se ha observado hipotensión, miosis, alteracionescardiovasculares y respiratorias, acidosis metabólica, hipocalcemia e hipernatremia. En adultos yniños, los altos niveles plasmáticos provocan reacciones neurológicas anormales y cambios decomportamiento. No obstante, los síntomas pueden ser variables y se han descrito convulsiones enpresencia de niveles plasmáticos muy elevados. Se han comunicado casos de hipertensiónintracraneal asociada a edema cerebral.

No se conoce un antídoto específico. El tratamiento en régimen hospitalario de la sobredosis debeser sintomático y se debe monitorizar la función cardiorrespiratoria. En caso de intoxicación oralse realizará lavado gástrico, que es útil hasta 10 a 12 horas tras la ingestión, y se administrarácarbón activado, mejor antes de los 30 minutos después de la ingestión. En este caso, es necesariauna vigilancia médica intensiva.

En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. Puede ser útil la diuresis forzadao la hemodiálisis. La diálisis peritoneal es poco eficaz.

No hay una experiencia suficiente sobre la eficacia de la perfusión de carbón activadohematogénico o sobre el reemplazo completo de plasma o transfusión sanguínea. Por esta razón,particularmente en niños, se recomienda el tratamiento hospitalario intensivo, sin técnicasespeciales de desintoxicación, pero con control de la concentración plasmática.

Se han descrito fallecimientos tras una sobredosis masiva; no obstante, lo habitual es un desenlacefavorable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos. Código ATC: N03AG01. El valproato sódico es unanticonvulsivante dotado de un amplio espectro de actividad antiepiléptica.

El valproato produce principalmente sus efectos en el sistema nervioso central.

En estudios farmacológicos en animales de experimentación se ha demostrado que el valproatosódico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental(crisis generalizadas y parciales).

También en humanos se ha demostrado la actividad antiepiléptica del valproato sódico endiversos tipos de epilepsia.

Su mecanismo de acción principal parece relacionado con un aumento de la acción inhibitoria delneurotransmisor GABA.

En algunos estudios in vitro se ha demostrado que el valproato sódico estimula la reproduccióndel virus VIH-1; no obstante, este efecto es modesto, inconstante, no está relacionado con la dosisni se ha descrito en pacientes.

Estudios realizados con una formulación de ácido valproico y valproato sódico (proporción 1:1)demostraron eficacia en el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastorno bipolar. Laeficacia de Depakine Chronosphere® (proporción 2:1 de ácido valproico y valproato sódico) en eltratamiento de episodios maníacos asociados con trastorno bipolar ha sido demostrada alcanzandouna concentración plasmática de valproato dentro del intervalo 50-125µg/ml

No existe evidencia suficiente para establecer la eficacia de valproato en la prevención derecurrencias de los síntomas maníacos.

Existen datos limitados sobre la eficacia del ácido valproico en el tratamiento de los tics infantiles(menores de 15 años).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del valproato sódico es casi del 100% tras la administración oral o i.v.

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido delíquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo essimilar a la concentración libre en el plasma. El valproato sódico difunde a través de laplacenta. Cuando se administra a madres lactantes, el valproato sódico se excreta en la lechematerna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).

La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras laadministración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibriopuede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.

El valproato se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es dosis-dependiente y saturable.

Aunque la molécula de valproato puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre(aproximadamente el 10%).

A diferencia de los demás antiepilépticos, el valproato sódico no incrementa su propiadegradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausenciade efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.

La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.

El valproato sódico se excreta principalmente en la orina tras su metabolización a través deglucuronoconjugación y ß-oxidación.

* Debido al proceso de liberación sostenida y a la naturaleza de los excipientes de la fórmula, lamatriz inerte de los gránulos no se absorbe en el tracto digestivo. Se elimina por heces tras laliberación de los principios activos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Toxicidad crónica:En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros se ha observado: atrofia testicular, degeneraciónde los vasos deferentes y espermatogénesis insuficiente, así como cambios pulmonares yprostáticos. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

El ácido valproico ha demostrado ser teratógeno en ratones, ratas y conejos. Los estudios sobre elpotencial mutagénico no han mostrado efecto mutagénico. En estudios de carcinogénesis en ratas

MINISTERIOy ratones se observó un incremento de la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo, en las ratasmacho con las dosis altas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parafina sólida, glicerol dibehenato, sílice coloidal hidratada.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe administrarse con comidas o bebidas calientes.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a <25°C.Conservar en el embalaje original, en un lugar seco.No refrigerar o congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Depakine Chronosphere® 100 mg, granulado de liberación modificada se acondiciona en

sobres de papel/aluminio/complejo de resina ionómera (contenido 303 mg, equivalente a 100mg de valproato sódico).Depakine Chronosphere® 250 mg, granulado de liberación modificada se acondiciona en

sobres de papel/aluminio/complejo de resina ionómera (contenido 758 mg, equivalente a 250mg de valproato sódico).Depakine Chronosphere® 500 mg, granulado de liberación modificada se acondiciona en

sobres de papel/aluminio/complejo de resina ionómera (contenido 1515 mg, equivalente a 500mg de valproato sódico).Depakine Chronosphere® 750 mg, granulado de liberación modificada se acondiciona en

sobres de papel/aluminio/complejo de resina ionómera (contenido 2273 mg, equivalente a 750mg de valproato sódico).Depakine Chronosphere® 1000 mg, granulado de liberación modificada se acondiciona en

sobres de papel/aluminio/complejo de resina ionómera (contenido 3030 mg, equivalente a1000 mg de valproato sódico).

DEPAKINE® CHRONOSPHERE® está disponible en envases de 30 y 50 sobres (posiblecomercialización solamente de algunos tamaños de envase).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No existen instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI-AVENTIS, S.A.Josep Pla, 208019 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68146

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Noviembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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