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DEPAKINE inyectable, 1 vial + 1 ampolla

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DEPAKINE® INYECTABLE.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de DEPAKINE® INYECTABLE contiene:

Ácido valproico (D.C.I.), sal sódica........................... 400 mg.-

Cada ampolla de DEPAKINE® INYECTABLE contiene:

Agua para inyectables ................................................ c.s.p. 4 ml.-

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilepsias generalizadas o parciales:

Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas.-Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas)-o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices...).Parciales secundariamente generalizadas.-Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut).-

No obstante, DEPAKINE® INYECTABLE (400 mg, por vía intravenosa) debe reservarse parapacientes inconscientes y otras situaciones en las que la administración oral no es posibletemporalmente, debiendo reemplazarse por la presentación oral más adecuada tan pronto comosea posible.

También puede recurrirse a la presentación inyectable en aquellas situaciones urgentes en que seaprecisa una rápida inducción terapéutica.

4.2. Posología y forma de administración

Se debe ajustar la dosis diaria según la edad y el peso corporal; si bien también se debe tener encuenta la amplia variabilidad individual de la sensibilidad a valproato.

Debido a que no se ha establecido una correlación satisfactoria entre la dosis diaria, laconcentración sérica y el efecto terapéutico, la dosis óptima debe determinarse básicamente conarreglo a la respuesta clínica. Cuando no se consigue un control suficiente de las crisis o sesospecha la presencia de efectos adversos, además de la monitorización clínica puede considerarsela determinación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. El rango de eficaciacomunicado fluctúa habitualmente entre 50 ­ 125 g/ml (300 ­ 752mol/l).

La posología media/día a administrar de valproato recomendada es:Adolescentes (12 años) y adultos (18 años):En pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará DEPAKINE®INYECTABLE en perfusión continua, de 4 a 6 horas después de la toma oral, siguiendo la mismapauta posológica ya establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5 y 1 mg/kg/h. En el resto depacientes, administrar el preparado en forma de inyección lenta (3-5 minutos), a razón de 15mg/kg de peso corporal, para continuar después de 30 minutos con una perfusión continua a 1mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg.

Lactantes y niños (28 días a 11 años): 20-30 mg/kg.

Ancianos (65 años): 15-20 mg/kg.

La terapia oral debe reemplazar a la intravenosa tan pronto como sea posible.

EN NINGÚN CASO SE ADMINISTRARÁ DEPAKINE® INYECTABLE POR VÍA DISTINTAA LA INTRAVENOSA.

Reconstituir la preparación inyectando en la ampolla el solvente, esperar a que se disuelva ydespués extraer la cantidad deseada.

Dado el desplazamiento del solvente por valproato de sodio, la concentración de la preparaciónreconstituida será de 95 mg/ml.

La preparación deberá reconstituirse inmediatamente antes del empleo y las soluciones paraperfusión que contengan valproato deberán utilizarse en las 24 horas siguientes. Si la totalidad dela preparación inicial no es utilizada, la fracción restante de producto no deberá volverse a utilizar.

DEPAKINE® INYECTABLE se administrará en inyección intravenosa lenta (3 min) o enperfusión. En caso de que se estén administrando otras sustancias en perfusión, no utilizar lamisma vía.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a valproato sódico o a alguno de los excipientes.Hepatitis aguda.Hepatitis crónica.Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente la relacionada confármacos.Porfiria hepática.Hepatopatía previa o actual y/o disfunción actual grave de hígado o páncreas.Trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados y del ciclo de la urea.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Disfunción hepática

Condiciones de apariciónEn casos poco frecuentes se ha comunicado insuficiencia hepática grave, en ocasiones condesenlace mortal. La experiencia con la epilepsia indica que los pacientes con riesgo máximo,especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retrasomental y/o patología metabólica o degenerativa congénita. A partir de los 3 años de edad, laincidencia de aparición se reduce significativamente y declina progresivamente con la edad. Enla mayoría de los casos, este tipo de insuficiencia hepática aparece en el curso de los 6 primerosmeses de tratamiento, con una frecuencia máxima entre la segunda y duodécima semana.

SíntomasLos síntomas clínicos son esenciales para establecer el diagnóstico precoz. En particular debenser tomados en consideración los procesos siguientes, que pueden preceder a la ictericia, sobretodo en pacientes de riesgo (ver anteriormente: "Condiciones de aparición"):Síntomas inespecíficos, habitualmente de inicio súbito, como astenia, anorexia, letargia ysomnolencia que, en ocasiones, se asocian a vómitos repetidos y dolor abdominal.En pacientes con epilepsia, recidiva de convulsiones.

Los pacientes (o sus familiares en caso de niños) deben ser informados de la necesidad denotificar inmediatamente a un médico cualquiera de estos signos que experimenten. Debenrealizarse de inmediato exámenes, incluyendo la exploración clínica y la evaluación biológicade la función hepática.

DetecciónLa función hepática debe ser evaluada antes de empezar el tratamiento, monitorizándola luego,periódicamente, durante los 6 primeros meses del mismo. Entre los exámenes habituales losmás significativos son las pruebas que reflejan la síntesis de las proteínas, especialmente la tasade protrombina. La confirmación de una tasa de protrombina anormalmente baja, sobre todoasociada a otras anomalías biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factoresde coagulación; incremento del nivel de bilirrubina y elevación de las transaminasas exige lasuspensión del tratamiento con DEPAKINE®. A título de precaución y en caso de que seanadministrados concomitantemente, los salicilatos deben ser suspendidos, dado que utilizan lamisma vía metabólica.

- Pancreatitis

En muy raras ocasiones se han comunicado pancreatitis graves cuyo desenlace puede ser mortal.Este es un riesgo que afecta especialmente a los niños pequeños; y por consiguiente, disminuyea medida que aumenta la edad. Serían también factores de riesgo las crisis graves, el deterioroneurológico y el tratamiento anticonvulsivo. Los pacientes que experimenten dolor abdominalagudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica. En caso de pancreatitis debesuspenderse la administración de valproato. La insuficiencia hepática con pancreatitis aumentael riesgo de desenlace mortal.

- Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento (ver sección 4.3. ) yperiódicamente durante los 6 primeros meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver sección4.4.).

MINISTERIO- Al igual que con la mayoría de fármacos antiepilépticos, puede detectarse un incremento leve delos enzimas hepáticos, sobre todo al comienzo del tratamiento; se trata de un fenómenotransitorio y aislado que no se acompaña de ningún signo clínico. En estos pacientes serecomienda la realización de determinaciones biológicas más extensas (incluida tasa deprotrombina); cuando proceda puede considerarse un ajuste de la dosis y las pruebas debenrepetirse siempre que sea necesario.

- Cuando se prescriba DEPAKINE® se recomienda administrarlo en monoterapia en niñosmenores de 3 años; sin embargo, debe sopesarse el beneficio potencial de DEPAKINE® frenteal riesgo de insuficiencia hepática o pancreatitis en estos pacientes antes de iniciar eltratamiento (ver sección 4.4.). Debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en niñosmenores de 3 años a causa del riesgo de toxicidad hepática.

- Se recomienda la realización de pruebas hematológicas (hemograma completo, incluyendorecuento de plaquetas, tiempo de sangría y pruebas de coagulación) antes del inicio deltratamiento o antes de una intervención quirúrgica y en casos de hematomas o hemorragiasespontáneos (ver sección 4.8.).

- En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosificación. Dado que lamonitorización de las concentraciones plasmáticas puede ser equívoca, la dosis debe ajustarsecon arreglo a la supervisión clínica (ver sección 5.2.).

- Aunque durante la administración de DEPAKINE® sólo en casos excepcionales se han detectadotrastornos inmunitarios, debe sopesarse el beneficio potencial de DEPAKINE® frente al riesgopotencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

- Se han descrito casos excepcionales de pancreatitis; en consecuencia, los pacientes queexperimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploraciónclínica y determinación de amilasemia. En caso de pancreatitis debe suspenderse laadministración de valproato.

- Cuando se sospeche una deficiencia enzimática del ciclo de la urea deben realizarse exámenesmetabólicos antes del tratamiento por el riesgo de hiperamoniemia con el uso de valproato.

- Los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de ganar peso al inicio del tratamiento,por tanto, deberán adoptarse medidas apropiadas para minimizar este riesgo (ver sección 4.8. ).

- Durante el tratamiento los pacientes no deberán ingerir alcohol.

- Mujeres en edad fértil (ver sección 4.6)

La decisión de usar DEPAKINE en mujeres en edad fértil sólo debería tomarse con informaciónsuficiente, después de una exhaustiva entrevista de la paciente junto con su médico y unaevaluación de todos los aspectos relevantes, siempre que los beneficios superen el riesgo deanomalías congénitas en el feto. Esta decisión debe tomarse antes de que DEPAKINE se prescribapor primera vez, así como antes de que una mujer en tratamiento con valproato esté planificandoun embarazo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas

MINISTERIODEPAKINE® puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como neurolépticos, inhibidores dela MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; por tanto, se recomienda vigilancia clínica y ajustar ladosificación siempre que proceda.

- FenobarbitalDEPAKINE® incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (a través de lainhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación grave, sobre todo enniños. En consecuencia, se recomienda ejercer una vigilancia clínica durante los 15 primeros díasdel tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital si aparecierasedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital siempre que proceda.

- PrimidonaDEPAKINE® aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona con intensificación de susefectos adversos (como sedación); estos síntomas desaparecen en el tratamiento a largo plazo. Serecomienda vigilancia clínica, sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación, reducirinmediatamente la dosis de primidona si apareciera sedación, y determinar las concentracionesplasmáticas de primidona siempre que proceda.

- FenitoínaDEPAKINE® reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Por otra parte, incrementa laforma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosificación (ácido valproico desplaza a lafenitoína de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catabolismo hepático).Por tanto, se recomienda vigilancia clínica y, cuando se determinen las concentracionesplasmáticas de fenitoína conviene evaluar la forma libre.

- CarbamazepinaSe ha descrito que la administración conjunta de valproato y carbamazepina causa toxicidadclínica, el ácido valproico puede incrementar los niveles de carbamazepina hasta un nivel tóxico apesar de que el nivel de carbamazepina se mantenga dentro del rango terapéutico. Se recomiendavigilancia clínica sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación y ajustar la dosificacióncuando proceda.

- LamotriginaEl riesgo de rash puede incrementarse cuando se administra conjuntamente lamotrigina con ácidovalproico.El valproato puede reducir el metabolismo de lamotrigina e incrementar su semividamedia; es preciso ajustar las dosis (reducir la dosis de lamotrigina) cuando proceda.

- ZidovudinaEl valproato puede incrementar la concentración plasmática de zidovudina dando lugar a unaumento de la toxicidad de este fármaco.

- NimodipinoEn uso concomitante el nivel de nimodipino puede incrementarse significativamente porinhibición metabólica.

- EtosuximidaEl valproato sódico incrementa la concentración de etosuximida en plasma, con el consiguienteriesgo de efectos adversos. Si se combinan ambos medicamentos se recomienda un control de losniveles plasmáticos de etosuximida.

- Felbamato

MINISTERIOEl ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de felbamato enaproximadamente un 50%. También se ven afectados el metabolismo y la unión a proteínasplasmáticas de otras sustancias como la codeína.

Efectos de otros fármacos sobre valproato

Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (incluidos fenitoína, fenobarbital ycarbamazepina) reducen las concentraciones séricas de valproato y, por lo tanto, reducen suefecto. El uso concomitante con otros medicamentos inductores puede incrementar el riesgo detoxicidad hepática e hiperamonemia. En caso de tratamiento de combinación las dosis debenajustarse en función de la respuesta clínica y de los niveles plasmáticos obtenidos.

La combinación de felbamato y valproato aumenta las concentraciones séricas de valproato. Porello deben monitorizarse los niveles de valproato.

La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y posee un efecto convulsivo; portanto, la administración concomitante puede producir convulsiones epilépticas.

El uso concomitante de valproato sódico y anticoagulantes (warfarina) o ácido acetilsalicílicopuede incrementar la tendencia a hemorragia. El ácido acetil salicílico reduce además la unión aproteínas plasmáticas del ácido valproico pudiendo aumentar las concentraciones séricas libres devalproato. Por lo tanto es recomendable una vigilancia regular de la coagulación sanguínea. Elvalproato sódico y el ácido acetilsalicílico no deben administrarse conjuntamente en casos defiebre y dolor, principalmente en bebés y niños.

El uso concomitante con cimetidina, fluoxetina o eritromicina puede incrementar lasconcentraciones séricas de valproato (como consecuencia de la reducción del metabolismohepático).

Es posible que medicamentos potencialmente hepatotóxicos, incluyendo el alcohol, puedanexacerbar la toxicidad hepática.

Las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y litio deben controlarse de forma regular sise combinan ambos tratamientos.

Se ha observado una reducción de la concentración de ácido valproico en sangre, en ocasionesasociada a convulsiones, en tratamientos de combinación con carbapenemes (ertapenemmeropenem, imipenem,...). Cuando sea indispensable administrar estos antibióticos serecomienda una monitorización estricta de la concentración de ácido valproico en sangre.

En diabéticos con sospecha de cetoacidosis debe tenerse en cuenta la posibilidad de obtenerresultados falso-positivos en el test de excreción de cuerpos cetónicos ya que el valproato sódicoes metabolizado parcialmente a cuerpos cetónicos.

Habitualmente, el valproato carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, no reduce laeficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

4.6. Embarazo y lactancia

Durante el embarazo las convulsiones tónico clónicas y el estado epiléptico con hipoxia de lamadre pueden dar lugar a un particular riesgo de muerte para la madre y el feto.

MINISTERIONo obstante, se considera que, en general el riesgo de defectos en el recién nacido se multiplicapor un factor entre 2 y 3 cuándo la madre ha sido tratada con un antiepiléptico. Los datosdisponibles sugieren una mayor incidencia de malformaciones mayores o menores incluyendodefectos del tubo neural (con una incidencia del 1 al 2% para valproato), hipospadias, dismorfiafacial, malformaciones de las extremidades, malformaciones cardiovasculares y anomalíasmúltiples incluyendo varios órganos o sistemas, en niños nacidos de madres epilépticas tratadascon valproato, cuando se compara la incidencia con otros fármacos antiepilépticos.

Los datos han sugerido una asociación entre la exposición intrauterina a DEPAKINE y el riesgode retraso mental, particularmente en el CI verbal en niños nacidos de madres epilépticas y entratamiento con valproato. El retraso mental se asocia frecuentemente a malformaciones y/odismorfia facial. Sin embargo es difícil establecer la relación causal debido a posibles factores deconfusión como un bajo CI materno, factores genéticos, sociales, ambientales y pobre control delas convulsiones maternas durante el embarazo.

Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben ser informadas con detenimiento de los riesgos ybeneficios de valproato durante el embarazo. Antes de prescribir el fármaco por primera vez, oante una mujer en tratamiento con DEPAKINE que está planeando un embarazo, es necesario elconsejo de un especialista y que el médico informe a la paciente sobre los diferentes riesgos de suuso en el embarazo.

En el momento en que una mujer planifique un embarazo, se debe replantear el tratamiento conDepakine, cualquiera que haya sido su indicación.

Los datos sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluye DEPAKINE induce un riesgoteratógeno mayor que la monoterapia con ácido valproico sólo, por lo que si se considera esencialel tratamiento con valproato sódico durante el embarazo, y siempre que sea posible, deberáconsiderarse el paso a monoterapia a la dosis diaria mínima eficaz, evitando la combinación conotros medicamentos anticonvulsivantes.

Como probablemente las malformaciones, especialmente los defectos del tubo neural, se producenpor las concentraciones plasmáticas pico, las mujeres que deseen quedarse embarazadas debentomar la dosis diaria eficaz mínima prescrita en varias tomas fraccionadas durante el día oconsiderar la utilización de formulaciones de liberación prolongada, particularmente entre los días20 y 40 del embarazo. La incidencia de defectos del tubo neural aumenta con las dosis elevadas,particularmente por encima de 1000 mg/día. Las concentraciones plasmáticas deben controlarseregularmente, ya que durante el embarazo se producen cambios pronunciados de lasconcentraciones plasmáticas aunque no se cambie la dosis.

Si se considera adecuado, cuándo una mujer esté planeando un embarazo se puede iniciar laadministración de suplementos de folato a dosis de 5 mg/día de ácido fólico, puesto que de estaforma se minimiza el riesgo de defectos en el tubo neural.

Sin embargo, conviene instaurar una monitorización prenatal especializada en las mujeresembarazadas en tratamiento con valproato, a fin de detectar tempranamente la aparición de dañofetal como anomalías del tubo neural u otra malformación (p. ej. ultrasonidos, determinación dealfafetoproteína).

Se han notificado casos de síndrome hemorrágico en neonatos cuyas madres habían tomadovalproato sódico durante el embarazo. Este síndrome está relacionado con unahipofibrinogenemia; también se han comunicado casos de afibrinogenemia con desenlace mortal.Cabe la posibilidad de que estas hipofibrinogenemias se asocien a una reducción de los factoresde coagulación. No obstante, este síndrome debe distinguirse de la reducción de los factores decoagulación dependientes de vitamina K ocasionada por fenobarbital u otros inductoresenzimáticos. En consecuencia, en los neonatos deben determinarse el recuento de plaquetas, laconcentración plasmática de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores decoagulación.

En el curso del embarazo no debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico con valproato sinautorización del médico, ya que la retirada brusca del tratamiento o una reducción no supervisadade la dosis podrían desencadenar convulsiones con graves consecuencias, tanto para la madrecomo para el feto. También se han observado síntomas de retirada en neonatos cuando la madreha sido tratada con ácido valproico.

La excreción de valproato en la leche materna es escasa, alcanzándose concentraciones entre el 1y el 10% de las concentraciones séricas maternas. En base a la literatura y la experiencia clínica sepuede pensar en lactancia materna, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de DEPAKINE,especialmente los trastornos hematológicos (ver sección 4.8).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de DEPAKINE sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias esimportante. Se debe advertir al paciente la posibilidad de que el ácido valproico cause la apariciónde somnolencia, especialmente en casos de politerapia anticonvulsiva o asociación conbenzodiacepinas (ver sección. 4.5.).

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas son las molestias gastrointestinales (dolor,náuseas y diarrea) que suelen ocurrir al comienzo del tratamiento aunque normalmentedesaparecen a los pocos días de discontinuar el tratamiento. Puede tener lugar un incremento depeso. Por lo que el aumento del peso deberá estar estrechamente controlado, ya que puede ser unfactor de riesgo en el síndrome del ovario poliquístico. Se han observado casos graves (e inclusofatales) de daño hepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación conotros antiepilépticos.

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: >1/10;frecuentes: >1/100 a <1/l0; poco frecuentes: >1/1,000 a <1/100; raras: >1/10,000 a <1/1,000; muyraras: <1/100,000 ) y según la clasificación de órganos y sistemas, por orden decreciente degravedad:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: trombocitopenia

Raras: anemia, leucopenia o pancitopenia

Muy raras: se ha descrito reducción del fibrinógeno o incremento del tiempo de sangría,habitualmente sin signos clínicos asociados y particularmente con dosis elevadas (valproatosódico posee un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria) (ver sección4.6.).

Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones alérgicas.Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: Incremento de peso.

Muy raras: hiponatremia

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: ataxia

Muy raras: Demencia reversible asociada a atrofia cerebral reversible, parkinsonismoreversible aislado, encefalopatía*1, temblor postural fino y somnolencia (transitorios y/orelacionados con la dosis), hiperamoniemia aislada y moderada*2, hiperactividad o irritabilidad(sobre todo en niños al inicio del tratamiento).

*1 Confusión; en el curso del tratamiento con valproato sódico se han descrito unos pocos casos deestupor o letargia, que han conducido en ocasiones a coma transitorio (encefalopatía); se tratabade casos aislados o asociados a un aumento de la aparición de crisis convulsivas durante eltratamiento, atenuándose tras la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casoshan sido descritos con frecuencia máxima con un tratamiento de combinación (en particular confenobarbital) o tras un incremento súbito de las dosis de valproato.

*2 Casos de hiperamoniemia aislada y moderada, que no se acompaña de alteraciones en laspruebas de función hepática, y que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Asimismo,se ha comunicado hiperamoniemia asociada a síntomas neurológicos. En estos casos, debeconsiderarse la realización de exploraciones adicionales (ver sección 4.4.).

Trastornos del oído y laberinto:Raras: pérdida de audición, tanto reversibles como irreversibles; sin embargo, no ha podidodeterminarse la relación causa / efecto.

Trastornos vasculares:

vasculitis

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Dolor, náuseas, diarrea.

Muy raros: Pancreatitis que puede llegar a ser fatal. (ver 4.4. "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo").

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Cambios en test hepáticos.

Poco frecuentes: Disfunción hepática (ver sección 4.4.).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raras: necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.Pueden aparecer reacciones cutáneas de tipo erupción exantematosa,Frecuentes: alopecia (transitorios y/o relacionados con la dosis).Trastornos renales y urinarios

Muy raras: enuresis, síndrome de Fanconi (reversible asociado al tratamiento con valproato. Sinembargo, el mecanismo de acción sigue siendo desconocido).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

amenorrea y menstruaciones irregulares.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy raras: edema periférico de poca gravedad.

4.9. Sobredosis

Entre los signos clínicos de intoxicación destacan confusión, sedación o incluso, coma, miasteniae hipo o arreflexia. En algunos casos también se ha observado hipotensión, miosis, alteracionescardiovasculares y respiratorias, acidosis metabólica, hipocalcemia e hipernatremia. En adultos yniños, los altos niveles plasmáticos provocan reacciones neurológicas anormales y cambios decomportamiento. No obstante, los síntomas pueden ser variables y se han descrito convulsiones enpresencia de niveles plasmáticos muy elevados. Se han comunicado casos de hipertensiónintracraneal asociada a edema cerebral.

No se conoce un antídoto específico. El tratamiento en régimen hospitalario de la sobredosis debeser sintomático y se debe monitorizar la función cardiorrespiratoria. En caso de intoxicación oralse realizará lavado gástrico, que es útil hasta 10 a 12 horas tras la ingestión, y se administrarácarbón activado, mejor antes de los 30 minutos después de la ingestión. En este caso, es necesariauna vigilancia médica intensiva.

En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. Puede ser útil la diuresis forzadao la hemodiálisis. La diálisis peritoneal es poco eficaz.

No hay una experiencia suficiente sobre la eficacia de la perfusión de carbón activadohematogénico o sobre el reemplazo completo de plasma o transfusión sanguínea. Por esta razón,particularmente en niños, se recomienda el tratamiento hospitalario intensivo, sin técnicasespeciales de desintoxicación, pero con control de la concentración plasmática.

Se han descrito fallecimientos tras una sobredosis masiva; no obstante, lo habitual es un desenlacefavorable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos. Código ATC: N03AG01. El valproato sódico es unanticonvulsivante dotado de un amplio espectro de actividad antiepiléptica.

El valproato produce principalmente sus efectos en el sistema nervioso central.

En estudios farmacológicos en animales de experimentación se ha demostrado que el valproatosódico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental(crisis generalizadas y parciales).

También en humanos se ha demostrado la actividad antiepiléptica del valproato sódico endiversos tipos de epilepsia.

Su mecanismo de acción principal parece relacionado con un aumento de la acción inhibitoria delneurotransmisor GABA.

En algunos estudios in vitro se ha demostrado que el valproato sódico estimula la reproduccióndel virus VIH-1; no obstante, este efecto es modesto, inconstante, no está relacionado con la dosisni se ha descrito en pacientes.

Existen datos limitados sobre la eficacia del ácido valproico en el tratamiento de los tics infantiles(menores de 15 años).

No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre la eficacia de valproato IVen pacientes con Status Epilepticus. Sin embargo, en estudios no controlados, prospectivos yretrospectivos, se han observado respuestas con valproato IV en pacientes en los que había fracasolas terapias convencionales de primera elección.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del valproato sódico es casi del 100% tras la administración oral o i.v.

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido delíquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo essimilar a la concentración libre en el plasma. El valproato sódico difunde a través de laplacenta. Cuando se administra a madres lactantes, el valproato sódico se excreta en la lechematerna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).

La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras laadministración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibriopuede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.

El valproato se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es dosis-dependiente y saturable.

Aunque la molécula de valproato puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre(aproximadamente el 10%).

A diferencia de los demás antiepilépticos, el valproato sódico no incrementa su propiadegradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausenciade efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.

La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.

El valproato sódico se excreta principalmente en la orina tras su metabolización a través deglucuronoconjugación y ß-oxidación.

5.3 Datos preclínicos de seguridadToxicidad crónica:En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros se ha observado: atrofia testicular, degeneraciónde los vasos deferentes y espermatogénesis insuficiente, así como cambios pulmonares yprostáticos. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

El ácido valproico ha demostrado ser teratógeno en ratones, ratas y conejos. Los estudios sobre elpotencial mutagénico no han mostrado efecto mutagénico. En estudios de carcinogénesis en ratasy ratones se observó un incremento de la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo, en las ratasmacho con las dosis altas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial: No contiene.Ampolla: Agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

La compatibilidad físico-química ha sido estudiada frente a las siguientes soluciones:Cloruro de sodio 0,9 g por 100 ml.Glucosa 5 g por 100 ml.Glucosa 10 g por 100 ml.Glucosa 20 g por 100 ml.Glucosa 30 g por 100 ml.Glucosa 2,55 g + ClNa 0,45 g por 100 ml.Bicarbonato de sodio 0,14 g por 100 ml.Trometamol (THAM) 3,66 g + ClNa 0,172 g por 100 ml.a razón de una dosis de 400 mg de DEPAKINE® INYECTABLE disuelto en 500 ml de cada unade las soluciones (salvo 250 ml de trometamol).

La solución intravenosa es compatible con el uso de material de PVC, politeno o vidrio.

6.3 Período de validez

60 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Debe conservarse a temperatura ambiente; las soluciones para perfusión pueden conservarse antesde su uso entre 2 y 8ºC (con un máximo de 24 horas).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial: vidrio incoloro tipo I con tapón de caucho de clorobutilo encapsulado con cápsula dealuminio.Ampolla: vidrio incoloro tipo I.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

MINISTERIONinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis, S.A.C/ Josep Pla, 208019 - Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.352

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

02/11/1995

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO:

Junio 2008

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