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DEPOCYTE 50MG 1 VIAL SUSP INYEC

PACIRA LIMITED

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

DepoCyte 50 mg suspensión para inyección


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 5 ml contiene 50 mg de citarabina (10 mg/ml).

Para obtener una lista completa de los excipientes, véase la sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión de color blanco o casi blanco para inyección.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento por vía intratecal de la meningitis linfomatosa. En la mayoría de los pacientes, estetratamiento formará parte de la paliación sintomática de la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

DepoCyte sólo debería ser administrado bajo la supervisión de un médico experto en el uso de agentesquimioterápicos para el tratamiento del cáncer.

Adultos y ancianos

Para el tratamiento de la meningitis linfomatosa, la dosis para adultos es de 50 mg (un vial)administrado por vía intratecal (por punción lumbar o por vía intraventricular a través de un reservorioOmmaya). Se recomiendan los siguientes regímenes de inducción, consolidación y tratamiento demantenimiento:

Tratamiento de inducción: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de 2 dosis (semanas 1 y 3).

Tratamiento de consolidación: 50 mg administrados cada 14 días, en un total de 3 dosis (semanas 5, 7y 9), seguidos por una dosis adicional de 50 mg en la semana 13.

Tratamiento de mantenimiento: 50 mg, administrados cada 28 días, en un total de 4 dosis (semanas 17,21, 25 y 29).

Método de administración: DepoCyte se tiene que administrar mediante una inyección lenta, efectuadaen un periodo de 1-5 minutos, directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), ya sea a través de unreservorio intraventricular o mediante inyección directa en el saco lumbar. Tras la administración delfármaco mediante punción lumbar, se recomienda que se indique al paciente que permanezca acostadodurante una hora. Los pacientes deben recibir también dexametasona 4 mg dos veces al día por víaoral o intravenosa durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día de la inyección deDepoCyte.

DepoCyte no debe ser administrado por ninguna otra vía de administración.

DepoCyte tiene que ser utilizado tal como se suministra; no lo diluya (véase la sección 6.2).

Los pacientes deben ser observados por el médico para detectar las posibles reacciones tóxicasinmediatas.

Si aparecen signos de neurotoxicidad, la dosis se debe reducir a 25 mg. Si persisten, se debeinterrumpir el tratamiento con DepoCyte.

Niños y adolescentes

No se ha demostrado adecuadamente ni la seguridad ni la eficacia en niños (ver sección 5.1). No serecomienda el uso de DepoCyte en niños y adolescentes hasta que se disponga de datos adicionales.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.Pacientes con una infección meningea activa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que reciban DepoCyte deben ser tratados simultáneamente con corticoides (p.ej.dexametasona) para mitigar los síntomas de aracnoiditis (véase la sección 4.8), que es la reacciónadversa más frecuente.

La aracnoiditis es un síndrome que se manifiesta fundamentalmente por náuseas, vómitos, cefalea yfiebre. Si no se trata, la aracnoiditis puede ser fatal.

Los pacientes deben ser informados sobre las reacciones adversas esperadas de cefalea, náuseas,vómitos y fiebre, y sobre los signos y síntomas iniciales de neurotoxicidad. La importancia de laadministración simultánea de dexametasona debe ser enfatizada al comienzo de cada ciclo detratamiento con DepoCyte. Se debe recomendar a los pacientes que acudan al médico si aparecensignos o síntomas de neurotoxicidad, o si la dexametasona oral no es bien tolerada.

La citarabina, cuando se administra por vía intratecal se ha asociado a náuseas, vómitos y a toxicidadgrave del sistema nervioso central, incluidas ceguera, mielopatía y otra toxicidad neurológica, que enocasiones provoca un déficit neurológico permanente.

La administración de DepoCyte en combinación con otros agentes quimioterápicos neurotóxicos o conirradiación craneal/medular puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad.

La meningitis infecciosa puede estar asociada con la administración intratecal. También se hanotificado hidrocefalia, desencadenada posiblemente por la aracnoiditis.

El bloqueo del flujo del LCR puede provocar la aparición de unas concentraciones elevadas decitarabina libre en el LCR, con un riesgo aumentado de neurotoxicidad.

Aunque tras el tratamiento por vía intratecal no se espera una exposición sistémica significativa a lacitarabina libre, no se pueden excluir algunos efectos sobre la médula ósea. La toxicidad sistémicaderivada de la administración intravenosa de citarabina consiste principalmente en una supresión de lamédula ósea, con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Por tanto, se recomienda monitorizar elsistema hematopoyético.

Muy raramente se han notificado reacciones anafilácticas tras la administración intravenosa decitarabina libre.

Dado que las partículas de DepoCyte son de tamaño y apariencia similar a los glóbulos blancos de lasangre, se debe tener precaución cuando se interprete un examen de LCR tras la administración deDepoCyte.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han establecido de forma clara las interacciones entre DepoCyte administrado por vía intratecaly otros medicamentos.

La administración concomitante de DepoCyte con otros agentes antineoplásicos administrados por víaintratecal no ha sido estudiada.

La administración simultánea por vía intratecal de citarabina con otros agentes citotóxicos puedeaumentar el riesgo de neurotoxicidad.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han llevado a cabo estudios sobre teratogénesis en animales con DepoCyte, y no existenestudios adecuados y bien controlados en mujeres gestantes; pero no obstante, citarabina puedeprovocar daño fetal cuando es administrada durante el embarazo. Por tanto, las mujeres en edad fértilno deben recibir el tratamiento hasta que se descarte el embarazo, y se les debe aconsejar que utilicenun método anticonceptivo fiable.

Dado que citarabina tiene un potencial mutágeno, que podría provocar lesiones cromosómicas en losespermatozoos humanos, se debe recomendar a los hombres que estén sometidos a tratamiento conDepoCyte y a sus parejas que emplearan un método anticonceptivo fiable.

No se sabe si citarabina se excreta en la leche humana tras la administración por vía intratecal. Laexposición sistémica a la citarabina libre tras el tratamiento por vía intratecal con DepoCyte fuedespreciable. Dada la posible excreción en la leche humana, y a causa de la posibilidad de gravesreacciones adversas en los lactantes, no se recomienda el uso de DepoCyte en las mujeres en periodode lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No han existido informes relacionados de forma explícita con el tratamiento con DepoCyte sobre lacapacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, en base a las reacciones adversasnotificadas, los pacientes deben ser advertidos en contra de conducir o de utilizar máquinas durante eltratamiento.

4.8 Reacciones adversas

DepoCyte tiene la posibilidad de provocar toxicidad grave.

Todos los pacientes tratados con DepoCyte deben ser tratados simultáneamente con corticoides (p.ej.,dexametasona) para atenuar los síntomas de aracnoiditis. Los efectos tóxicos pueden estarrelacionados con una dosis aislada o con las dosis acumulativas. Dado que los efectos tóxicos puedenaparecer en cualquier momento durante el tratamiento (aunque son más probables dentro de los cincodías siguientes a la administración), los pacientes que reciban tratamiento con DepoCyte deben sermonitorizados de forma continuada para descartar la aparición de neurotoxicidad. Si los pacientespresentan neurotoxicidad, las dosis posteriores de DepoCyte se debe reducir, y se debe interrumpir laadministración de DepoCyte si la toxicidad continua.

La aracnoiditis, un síndrome manifestado fundamentalmente por cefalea, náuseas, vómitos, fiebre,rigidez del cuello, dolor en el cuello o la espalda, meningismo, convulsiones, hidrocefalia, pleocitosisdel LCR, con o sin alteración del estado de consciencia, es una reacción adversa frecuente. Si no setrata, la aracnoiditis puede ser fatal.

La incidencia de reacciones adversas que reflejan una posible irritación meníngea, determinada a partirde todos los pacientes tratados con 50 mg de DepoCyte en los ensayos clínicos de Fase II-IV semuestra en la Tabla 1

Tabla 1: Reacciones adversas que reflejan una posible irritación meníngea en lospacientes de Fase II, III, y IV (n [%] de ciclos* de tratamiento)Término preferido por DepoCyte Metotrexate CitarabinaMedDRA (n = 929 ciclos) (n = 258 ciclos) (n = 99 ciclos)Cefalea sin especificar 24% 16% 14%Náuseas 18% 12% 15%Vómitos sin especificar 17% 11% 11%Aracnoiditis 16% 7% 13%Fiebre 12% 7% 16%Dolor de espalda 7% 7% 6%Convulsiones sin especificar 6% 5% 2%Dolor en el cuello 4% 3% 3%Rigidez en el cuello 3% <1% 4%Hidrocefalia adquirida 2% 1% 0%Pleocitosis del LCR 1% 0% 0%Meningismo <1% 1% 1%*La duración del ciclo fue de 2 semanas, durante las cuales el paciente recibió 1 dosis deDepoCyte o 4 dosis de citarabina o de metotrexate. Los pacientes tratados con citarabina ometotrexate que no completaron las 4 dosis se cuentan como una fracción de un ciclo.

La incidencia de todas las reacciones adversas que se producen en >10% de los ciclos en cualquiergrupo de tratamiento de los pacientes del estudio de Fase 1-4 que presentaban una meningitislinfomatosa tratados con DepoCyte o citarabina se muestra a continuación en la Tabla 2:

Tabla 2. Reacciones adversas que se producen en >10% de los ciclos en cualquier grupo detratamiento de los pacientes del estudio de Fase 1-4 que presentaban una meningitislinfomatosa tratados con 50 mg de DepoCyte o citarabina (% de ciclos* de tratamiento)Clase de sistema orgánico DepoCyte CitarabinaTérmino preferido por MedDRA (n=151 ciclos) (n=99 ciclos)Trastornos del sistema nerviosoCefalea sin especificar 23% 14%Aracnoiditis 16% 13%Confusión 11% 3%Trastornos gastrointestinalesNáuseas 13% 15%Vómitos sin especificar 12% 11%Diarrea sin especificar 11% 10%Trastornos generales y afecciones en elsitio de administraciónDebilidad 13% 17%Fiebre 14% 16%Fatiga 6% 14%Trastornos del sistema sanguíneo ylinfáticoTrombocitopenia 10% 13%*La duración de los ciclos de inducción y mantenimiento fue de 2 y de 4 semanas, respectivamente,durante las cuales el paciente recibió 1 dosis de DepoCyte o 4 dosis de citarabina. Los pacientestratados con citarabina que no completaron las 4 dosis dentro de un ciclo se cuentan como un ciclocompleto.

La administración intratecal de citarabina puede causar mielopatía y otra toxicidad neurológica, que en

5ocasiones provoca un déficit neurológico permanente. Tras la administración intratecal de DepoCyte,se ha notificado la aparición de toxicidad grave del sistema nervioso central, incluidos somnolenciaextrema persistente, confusión, hemiplejía, alteraciones visuales (incluida ceguera), sordera y parálisisde los nervios craneales. Asimismo, se han observado síntomas y signos de neuropatía periférica, talescomo dolor, adormecimiento, parestesia, hipoestesia, debilidad y alteración del control intestinal y dela vejiga (incontinencia).Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con DepoCyte son la cefalea, la aracnoiditis y laconfusión. Además, en los estudios de Fase 1-4, la incidencia de las convulsiones entre los pacientesfue mayor en el grupo tratado con DepoCyte (7/33, 21%) que en el grupo tratado con citarabina (1/28,4%).

En los pacientes se han observado también elevaciones pasajeras de las proteínas y los glóbulosblancos en el LCR tras la administración de DepoCyte, y también se han observado tras el tratamientopor vía intratecal con metotrexato o citarabina.

4.9 Sobredosis

No se han notificado sobredosis de DepoCyte. Una sobredosis de DepoCyte se puede asociar a unaaracnoiditis grave, incluyendo una encefalopatía.

En un estudio inicial no controlado, sin profilaxis con dexametasona, se administraron dosisindividuales de hasta 125 mg. Un paciente tratado con 125 mg falleció a causa de la encefalopatía alcabo de 36 horas de haber recibido DepoCyte por vía intraventricular. No obstante, este pacienteestaba recibiendo de forma simultanea radioterapia cerebral total y había recibido previamentemetotrexato por vía intraventricular.

No existe antídoto para DepoCyte por vía intratecal o para la citarabina no encapsulada liberada porDepoCyte. En un caso de sobredosis de citarabina libre por vía intratecal se ha llevado a cabo elintercambio de líquido cefalorraquídeo con suero salino isotónico, y se puede plantear este tratamientoen caso de sobredosis de DepoCyte. El tratamiento de la sobredosis debe estar dirigido a mantener lasfunciones vitales.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimetabolito (análogo de la pirimidina), código ATC L01B C01.

DepoCyte es una formulación de citarabina de liberación prolongada, diseñada para su administracióndirecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Citarabina es un agente antineoplásico específico de una fase del ciclo celular, que afecta sólo a lascélulas durante la fase S de la división celular. En el interior de la célula, citarabina es convertida encitarabina-5'-trifosfato (ara-CTP), que es el metabolito activo. El mecanismo de acción no estácomprendido totalmente, pero parece ser que el ara-CTP actúa fundamentalmente a través de lainhibición de la síntesis de ADN. La incorporación al ADN y al ARN puede contribuir también a latoxicidad de citarabina. Citarabina es citotóxica para una amplia variedad de células de mamíferosproliferantes en cultivo.

Para los antimetabolitos específicos para una fase del ciclo celular, la duración de la exposición de lascélulas neoplásicas a las concentraciones citotóxicas es un determinante importante de la eficacia delfármaco.

Los estudios in vitro, que examinaron más de 60 líneas celulares, demostraron que la concentraciónmedia de citarabina que provocaba una inhibición del 50% del crecimiento (IC50) era deaproximadamente 10 M (2,4 g/ml) para dos días de exposición, y de 0,1 M (0,024 g/ml) para 6

6días de exposición. Los estudios también demostraron la susceptibilidad de muchas líneas celulares detumores sólidos a citarabina, sobre todo tras períodos más prolongados de exposición a la citarabina.

En un ensayo clínico abierto, controlado con principio activo y multicéntrico, se asignó de formaaleatoria a 35 pacientes que presentaban una meningitis linfomatosa (con observación de célulasmalignas en la citología del LCR) para recibir tratamiento por vía intratecal con DepoCyte (n = 18) ocon citarabina no encapsulada (n = 17). Durante la fase de inducción del tratamiento, de 1 mes deduración, se administró DepoCyte por vía intratecal a dosis de 50 mg cada 2 semanas, y citarabina noencapsulada a dosis de 50 mg dos veces por semana. Los pacientes que no respondieron al tratamientoabandonaron el protocolo de tratamiento al cabo de 4 semanas. Los pacientes que lograron unarespuesta (definida como la desaparición de las células malignas del LCR en ausencia de unaprogresión de los síntomas neurológicos) continuaron el tratamiento para recibir el tratamiento deconsolidación y de mantenimiento durante un periodo de hasta 29 semanas.

Se observaron respuestas en 13/18 (72%, intervalos de confianza del 95%: 47, 90) de los pacientestratados con DepoCyte, frente a 3/17 (18% de los pacientes, intervalos de confianza del 95%: 4, 43) enel brazo citarabina no encapsulada. Se observó una asociación estadísticamente significativa entretratamiento y respuesta (prueba exacta de Fisher, valor de p = 0,002). La mayoría de los pacientestratados con DepoCyte fueron más allá del periodo de inducción para recibir un tratamiento adicional.Los pacientes tratados con DepoCyte recibieron una media de 5 ciclos (dosis) por paciente (intervalo 1a 10 dosis), con una media de tiempo de tratamiento de 90 días (intervalo 1 a 207 días).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los objetivos secundarios, comoduración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, signos y síntomas neurológicos, estadofuncional según Karnofsky, calidad de vida y supervivencia global. La media de la supervivencia librede progresión (definida como el tiempo hasta la nueva progresión de los síntomas neurológicos o lamuerte) para todos los pacientes tratados fue de 77 días frente a 48 días para los pacientes tratados conDepoCyte frente a los tratados con citarabina no encapsulada, respectivamente. La proporción depacientes vivos al cabo de 12 meses era del 24% para DepoCyte frente al 19% para la citarabina noencapsulada.

En un estudio abierto, sin comparador, de aumento progresivo de la dosis, realizado en 18 pacientespediátricos (de 4 a 19 años) con meningitis leucémica o meningitis neoplásica debida a un tumorprimario cerebral, se determinó que la dosis máxima tolerada era de 35 mg por vía intratecal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El análisis de los datos farmacocinéticos disponibles muestra que tras la administración por víaintratecal de DepoCyte en los pacientes, tanto en el saco lumbar como por medio de un reservoriointraventricular, se observaron picos de citarabina libre a las 5 horas tanto en los ventrículos como enel saco lumbar. Estos picos fueron seguidos por un perfil de eliminación bifásico, que consistía en unadisminución inicial abrupta y una disminución subsiguiente más lenta, con una vida media de faseterminal comprendida entre 100 y 263 horas, para un intervalo de dosis comprendido entre 12,5 mg y75 mg. En contraste con ello, la administración de 30 mg de citarabina libre por vía intratecal hamostrado un perfil de concentración bifásico en el LCR, con una vida media de fase terminal deaproximadamente 3,4 horas.

Los parámetros farmacocinéticos de DepoCyte (75 mg) en pacientes con meningitis neoplásica, en losque se administró el medicamento por vía intraventricular o por punción lumbar, sugieren que laexposición al medicamento en los espacios ventricular o lumbar es similar, con independencia de lavía de administración. Además, en comparación con la citarabina libre, la formulación aumenta la vidamedia biológica en un factor comprendido entre 27 y 71, dependiendo de la vía de administración ydel compartimiento muestreado. Las concentraciones de citarabina encapsulada y los recuentos de laspartículas lipídicas en las que se encapsula la citarabina en DepoCyte siguieron un patrón dedistribución similar. Tras la inyección ventricular de DepoCyte, las ABC de citarabina libre yencapsulada parecieron aumentar de forma lineal con las dosis crecientes, indicando que la liberaciónde citarabina a partir de DepoCyte y la farmacocinética de citarabina son lineales en el LCR humano.

7La tasa de transferencia de citarabina desde el LCR hacia el plasma es lenta, y la conversión en uracilarabinósido (ara-U), el metabolito inactivo, en el plasma es rápida. La exposición sistémica a lacitarabina se consideró despreciable tras la administración por vía intratecal de 50 y 75 mg deDepoCyte.

Metabolismo y eliminaciónLa principal vía de eliminación de citarabina es el metabolismo al compuesto inactivo ara-U, (1--D-arabinofuranosiluracilo o uracil arabinósido) seguida por la excreción urinaria de ara-U. En contrastecon la citarabina administrada por vía sistémica, que es rápidamente metabolizada a ara-U, laconversión en ara-U en el LCR es despreciable tras la administración por vía intratecal debido a laactividad de citidina desaminasa significativamente más baja en los tejidos del SNC y en el LCR. Latasa de aclaramiento de citarabina en el LCR es similar a la tasa de flujo global del líquidocefalorraquídeo, de 0,24 ml/min.

La distribución y el aclaramiento de citarabina y del componente fosfilipídico predominante de lapartícula de lípido (DOPC) tras la administración por vía intratecal de DepoCyte fue evaluada en losroedores. Los marcadores radiactivos de citarabina y DOPC se distribuyeron rápidamente por todo elneuroeje. Más del 90% de la citarabina se excretó en el día 4, y un 2,7% adicional a los 21 días. Losresultados sugieren que los componentes lipídicos son sometidos a hidrólisis, y se incorporanampliamente a los tejidos tras su ruptura en el espacio intratecal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Una revisión de los datos toxicológicos disponibles sobre los lípidos constituyentes (DOPC y DPPG),o sobre fosfolípidos similares a los que se incluyen en DepoCyte, indican que estos lípidos son bientolerados en varias especies animales, incluso cuando son administrados durante períodos de tiempoprolongados a dosis del orden de g/kg.

Los resultados de los estudios sobre toxicidad aguda y subaguda efectuados en monos sugirieron queDepoCyte por vía intratecal fue bien tolerado hasta una dosis de 10 mg (comparable a una dosis de100 mg en humanos). Se observaron una inflamación leve o moderada de las meninges de la médula ydel cerebro y/o la activación astrocítica en los animales que recibieron DepoCyte por vía intratecal. Seconsideró que estos cambios eran consistentes con los efectos tóxicos de otros agentes administradospor vía intratecal, como la citarabina no encapsulada. También se observaron cambios similares(descritos generalmente como mínimos o ligeros) en algunos animales que recibieron sólo DepoFoam(vesículas de DepoCyte sin citarabina), pero no en los animales control a los que se inyectó suerosalino. Los estudios en ratones, ratas y perros han mostrado que la citarabina libre es altamente tóxicapara el sistema hematopoyético.

No se han efectuado estudios sobre carcinogénesis, mutagénesis o alteración de la fertilidad conDepoCyte. El ingrediente activo de DepoCyte, citarabina, fue mutágeno en las pruebas in vitro y fueclastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en losleucocitos humanos) e in vivo (aberraciones cromosómicas y análisis de intercambio de cromátidashermanas en la médula ósea de roedor, prueba de micronúcleo de ratón). Citarabina provocó in vitro latransformación de las células de embrión de hámster y de células H43 de rata. Citarabina fueclastogénica para las células meióticas; se produjeron un aumento dependiente de la dosis en lasanomalías de las cabezas de los espermatozoides y aberraciones cromosómicas en los ratones a los quese administró citarabina i.p. No se dispone en la literatura de estudios que evalúen el impacto de lacitarabina sobre la fertilidad. Dado que la exposición sistémica a la citarabina libre tras el tratamientopor vía intratecal con DepoCyte fue despreciable, es probable que el riesgo de alteración de lafertilidad sea bajo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ColesterolTrioleinaDioleoilfosfatidilcolina (DOPC)Dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG)Cloruro sódicoAgua para inyectables

6.2 Incompatibilidades

No se han efectuado evaluaciones formales sobre la interacciones farmacocinéticas fármaco-fármacoentre DepoCyte y otros agentes. DepoCyte no debe ser diluido o mezclado con ningún otro fármaco,dado que cualquier cambio en la concentración o el pH puede afectar a la estabilidad de lasmicropartículas.

6.3 Período de validez

18 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C).No congelarlo.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

DepoCyte se suministra en envases de cartón individuales que contienen un vial de cristal tipo I dedosis única, con 50 mg (en 5 ml), cerrado con un tapón de goma de butilo y fluororesina, y sellado conun precinto de aluminio desprendible.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Preparación de DepoCyte.

Dada su naturaleza tóxica, se debe tomar precauciones especiales al manipular DepoCyte. Véase"Precauciones para la manipulación y la eliminación de DepoCyte" más adelante.

Se debe dejar que los viales se calienten a temperatura ambiente (18 ºC-22 ºC) durante un periodomínimo de 30 minutos, e invertirlos suavemente para resuspender las partículas inmediatamente antesde extraerlas del vial. Evite una agitación vigorosa. No es necesaria una reconstitución o diluciónadicional.

Administración de DepoCyte

DepoCyte sólo se puede administrar por vía intratecal.

DepoCyte debe ser extraído del vial inmediatamente antes de ser administrado. Dado que es un vial dedosis única y no contiene ningún conservante, el medicamento se debe utilizar dentro de las 4 horasposteriores a la extracción del vial. El medicamento que no se utilice debe ser desechado, y noutilizarlo posteriormente. No mezcle DepoCyte con otros medicamentos (véase la sección 6.2). Nodiluya la suspensión.

Cuando se administre DepoCyte no se tienen que utilizar filtros en línea. DepoCyte se administradirectamente en el LCR a través de un reservorio intraventricular o mediante inyección directa en el

9saco lumbar. DepoCyte debe ser inyectado lentamente durante un período de 1-5 minutos. Tras laadministración del medicamento mediante punción lumbar, se debe indicar al paciente quepermaneciera acostado durante una hora. Los pacientes deben ser observados por el médico paradetectar reacciones tóxicas inmediatas.

Los pacientes deben recibir tratamiento con corticoides (p.ej., dexametasona 4 mg dos veces al día, yasea por vía oral o intravenosa) durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día de la inyecciónde DepoCyte.

Precauciones para el manejo y la eliminación de DepoCyte

Dada la naturaleza tóxica de esta substancia, se recomiendan las siguientes medidas de protección:· el personal debe estar entrenado en la técnica correcta de manipulación de agentesanticancerosos.· el personal de sexo masculino y femenino que está intentando tener descendencia, y las mujeresembarazadas no deben trabajar en la manipulación de esta substancia.· el personal debe utilizar ropa de protección: gafas, batas, guantes y mascarillas desechables· se debe definir una área específica para la preparación (preferiblemente bajo un sistema de flujolaminar). La superficie de trabajo debe estar protegida por papel absorbente, de base plástica ydesechable· todos los materiales utilizados durante la administración o la limpieza deben colocarse en bolsaspara la eliminación de residuos de alto riesgo, para ser incinerados a altas temperaturas· en caso de contacto accidental con la piel, las áreas expuestas se deben lavar inmediatamentecon jabón y agua· en caso de contacto accidental con las membranas mucosas, la áreas expuestas se deben tratarinmediatamente por medio de un lavado con agua en abundancia. Se debe solicitar atenciónmédica.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pacira LimitedMG House, Rumbolds HillMidhurst, West SussexGU29 9BYReino Unido


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/187/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11 de julio de 2001Fecha de la última renovación: 11 de julio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Almac Pharma Services20 Seagoe Industrial EstateCraigavon, Co ArmaghBT63 5QDReino Unido

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Resumen de las Característicasdel Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización continuará remitiendo IPAS anuales a menos que elCHMP indique lo contrario.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13A. ETIQUETADO

14INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE 1 VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

DepoCyte 50 mg suspensión para inyección.Citarabina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 50 mg de citarabina (10 mg/ml).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene: colesterol, trioleina, dioleoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol, clorurosódico, agua para inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Suspensión inyectable.Un vial ­ 5 ml.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Uso intratecal.Lea el prospecto antes de utilizarlo.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C)No lo congele.

1510. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NOUTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CONEL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pacira LimitedMG House, Rumbolds HillMidhurst, West SussexGU29 9BYReino Unido

12. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/187/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

DepoCyte 50 mg, suspensión para inyección.Citarabina.

Uso intratecal.


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

Contiene 5 ml.


6. OTROS

B. PROSPECTO

18

DepoCyte 50 mg, suspensión para inyección

Lea todo este prospecto detenidamente antes de que se le administre este medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a consultarlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico.- Si cualquiera de los efectos secundarios se agrava, o si aprecia efectos secundarios nomencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico.

En este prospecto:1. ¿Qué es DepoCyte? y ¿para qué se utiliza?2. Antes de que se le administre DepoCyte3. ¿Cómo se administra DepoCyte?4. Posibles efectos adversos5. ¿Cómo se conserva DepoCyte?6. Información adicional

1. ¿QUÉ ES DEPOCYTE? Y ¿PARA QUÉ SE UTILIZA?

DepoCyte se utiliza para tratar la meningitis linfomatosa.

La meningitis linfomatosa es una enfermedad en la que las células tumorales han invadido el líquido olas membranas que rodean el cerebro y la médula espinal.

DepoCyte se utiliza en pacientes adultos para matar las células tumorales del linfoma.


2. ANTES QUE SE LE ADMINISTRE DEPOCYTE

DepoCyte no debería ser administrado- Si Vd. es alérgico (hipersensible) a citarabina o a cualquiera de los demás ingredientes.- Si Vd. tiene una infección de las meninges

Si usted está tomando otras medicinasPor favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o utilizando cualquier otra medicina,incluso las adquiridas sin receta.

Embarazo y lactanciaDepoCyte no debería ser administrado a mujeres gestantes, ya que puede afectar al feto. Las mujeresen edad fértil deberían utilizar métodos anticonceptivos eficaces para evitar los embarazos mientrassean tratadas con DepoCyte.

Los pacientes varones tratados con DepoCyte deberían utilizar un método anticonceptivo fiable.

Las mujeres no deberían dar el pecho durante el tratamiento, ya que DepoCyte puede pasar a la lechematerna.

Conducción y uso de máquinasNo conduzca durante el tratamiento.No utilice máquinas durante el tratamiento.

3. ¿CÓMO SE ADMINISTRA DEPOCYTE?

Antes de usar DepoCyte, deje que el vial se temple durante al menos 30 minutos hasta que quede atemperatura ambiente (de 18 °C a 22 °C). Inmediatamente antes de extraer DepoCyte, inviertasuavemente el vial para mezclar homogéneamente las partículas. No lo agite enérgicamente.

Un médico cualificado y experto en el tratamiento del cáncer inyectará DepoCyte en el líquidocefalorraquídeo o en el saco medular. DepoCyte no debe ser administrado de ningún otro modo. Lasinyecciones se administran lentamente durante unos minutos, y a continuación se le puede pedir quepermanezca acostado durante una hora.

También se le administrarán corticoides, como dexametasona, habitualmente en forma de tabletas,pero posiblemente en forma de inyección intravenosa, durante 5 días, cuando reciba cada dosis deDepoCyte, para ayudar a reducir cualquier efecto secundario que pudiera aparecer.

DepoCyte debe ser utilizado tal como se presenta, sin dilución adicional. La dosis para los adultos esde 50 mg (un vial de DepoCyte).

Para el tratamiento de la meningitis linfomatosa, se administra DepoCyte siguiendo las siguientespautas:

Tratamiento inicial: Un vial de DepoCyte (50 mg), administrado cada 14 días, con un total de 2 dosis(semanas 1 y 3).

Tratamiento de seguimiento: Un vial de DepoCyte (50 mg), administrado cada 14 días, con un totalde 3 dosis (semanas 5, 7 y 9), seguidas por una dosis adicional en la semana 13.

Tratamiento de mantenimiento: Un vial de DepoCyte (50 mg), administrado cada 28 días, con untotal de 4 dosis (semanas 17, 21, 25 y 29).

Si se le administra una dosis de DepoCyte mayor de la necesariaLa dosis recomendada le será administrada por el médico según sea necesaria. No existe antídoto paraDepoCyte. El tratamiento de la sobredosis debería ir dirigido al mantenimiento de las funcionesvitales.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, DepoCyte puede tener efectos adversos, aunque no todos lospacientes se ven afectados. Estos efectos adversos pueden aparecer después de cada inyección,habitualmente dentro de los primeros cinco días.

Informe al personal médico, que le estará controlando durante este período, si usted presenta:

· Dolor, adormecimiento u hormigueo (sensación de pinchazos con alfileres y agujas)· Náuseas y/o vómitos· Debilidad· Confusión· Fiebre· Cefaleas· Fatiga· Convulsiones· Mareo· Dolor en el cuello· Tirantez o rigidez del cuello· Parálisis parcial

20· Ceguera y otras molestias visuales· Temblores· Dolor de espalda· Somnolencia persistente o extrema· Pérdida auditiva· Infección de las meninges

Si cualquiera de los efectos secundarios se agrava, o si aprecia efectos secundarios no mencionados eneste prospecto, comuníqueselo al personal médico que le atiende.


5. CONSERVACIÓN DE DEPOCYTE

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

No usar DepoCyte una vez superada la fecha de caducidad que figura en la caja y en el vial.

Conservar en nevera (entre 2 y 8 °C).No lo congele.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

¿Qué contiene DepoCyte?

- El principio activo es 50 mg de citarabina (10 mg/ml).- Los otros ingredientes son colesterol, trioleina, dioleoilfosfatidilcolina,dipalmitoilfosfatidilglicerol, cloruro sódico y agua para inyectables.

Aspecto de DepoCyte y contenido de paquete

DepoCyte es un vial que contiene una suspensión de color blanco o casi blanco para inyección.Cada vial contiene 5 ml de suspensión para una inyección única.Cada paquete contiene un único vial.

Titular de la autorización de comercialización

Pacira Limited, MG House, Rumbolds Hill, Midhurst, West Sussex, GU29 9BY, Reino Unido.

FabricanteAlmac Pharma Services, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Co Armagh, BT63 5QD,Reino Unido.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgMundipharma Comm VA. Mundipharma Comm VA.Schaliënhoevedreef 20H Schaliënhoevedreef 20HB-2800 Mechelen 2800 MechelenTél/Tel: +32 (0) 15 45 11 80 Belgique/Belgien

Magyarország. 55 Megyeri út 64.1407 H-1044 Budapeste: + 359 8985 99700 Tel.: +36 (1) 233 0661

Ceská republika MaltaMundipharma Ges.m.b.H. Austria Pacira Limitedorganizacní slozka CR MG House, Rumbolds HillLerchova 9 Midhurst, West SussexPSC 602 00 Brno GU29 9BY - Renju UnitTel : +420 543 215 070

Danmark NederlandNorpharma A/S Mundipharma Pharmaceuticals B.V.Slotsmarken 15 De Wel 20DK-2970 Hørsholm NL-3871 MV HoevelakenTlf: +45 45 17 48 00 Tel: +31 (0) 33 450 8270

Deutschland NorgeMundipharma GmbH Mundipharma ASMundipharmastrasse 2 N-1366 LysakerD-65549 Limburg/Lahn Tlf: +47 67 51 89 00Tel: + 49 6431 701 0

Eesti ÖsterreichOÜ K-Büroo Marketing Mundipharma Ges.m.b.H.Kalevi 112/2 Apollogasse 16-18EE - 50104 Tartu A-1072 WienTel: +372 733 8080 Tel: + 43 (1) 523 25 05

E PolskaPacira Limited Mundipharma Polska Sp.zooMG House, Rumbolds Hill UL. Kochanowskiego 49AMidhurst, West Sussex 01-864GU29 9BY Warszawa: +44 (0) 1730 811429

España PortugalMundipharma Pharmaceuticals SL Mundipharma Farmacêutica LdaEdificio ALVENTO (Torre D) Edifício Atrium SaldanhaVía de los Poblados 1 Praça Duque de Saldanha, 1 ­ 6º28033 Madrid Lisboa 1050-094Tel: +34 91 3821870 Tel: +00351 219 258064

22France RomâniaMundipharma SAS Mundipharma Medical GmbH2 Rue du Docteur Lombard Representative Office RomaniaF-92130 Issy Les Moulineaux Str. Mihail Petrini nr 4Tel: +33 (0) 155 389230 Et. 2, apt. 6, sector 5

Ireland SlovenijaNapp Pharmaceuticals Limited Medis, d.o.o.Cambridge Science Park Brnciceva 1Milton Road SI - 1000 LjubljanaCambridge CB4 0GW ­ United Kingdom Tel: +386 158969 00Tel: +44 (0) 1 223 4244444

Ísland Slovenská republikaNorpharma A/S Mundipharma Ges.m.b.H. - o.zSlotsmarken 15 Jaroslavova 232970 Hørsholm SK-851 01 BratislavaDanmark Tel: +421 2 63811611Tel: +45 45 17 48 00

Italia Suomi/FinlandMundipharma Pharmaceuticals Srl Mundipharma OyVia G. serbelloni no 4 Rajatorpantie 41BI-20122 Milano FIN-01640 VantaaTel: + 39 02 46712269 Puh/Tel: +358 (0)9 8520 2065

SverigeMundipharma Pharmaceuticals Ltd Mundipharma AB13 Othellos Street Mölndalsvägen 26Dhali Industrial Zone S-412 63 GöteborgCY- 1685 Nicosia Tel: + 46 (0)31 773 75 30: +357 22 81 56 56

Latvija United KingdomKD, SIA Napp Pharmaceuticals LimitedA. Saharova iela 16-342 Cambridge Science ParkRga LV-1021 Milton RoadTel: +371 7 800810 Cambridge CB4 0GW - UK

LietuvaOÜ K-Büroo MarketingKalevi 112/2EE - 50104 TartuEstijaTel. +372 733 8080

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