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ADVATE 1500UI 1VIALPOL+1VIALDISOL+1EQUIP I

BAXTER, AG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADNrecombinante en células de ovario de hámster chino) 250 UI/vial.

Octocog alfa 250 UI en 5 ml después de la reconstitución.La concentración después de la reconstitución es de 50 UI/ml. La potencia (UI) se determinautilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de laOMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso delcultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes:Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre6,7 y 7,3.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita deFactor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lotanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de FactorVIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionancon el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasmase expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al EstándarInternacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml deplasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasmaen 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior alnivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugíay en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) /procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 aHemartrosis incipiente o hemorragiamuscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24MenorIncluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor ) pueden sernecesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que sedebe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). ). La respuesta individualde cada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosisnormales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. Enpacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de pesocorporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran losniveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosisadecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva ydeben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlomédicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia.Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debeadministrar por vía intravenosa.La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente, hasta unmáximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratóny de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediatoincluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope),conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debeinformar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir eltratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shockanafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver sección 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocidaen el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantificanen unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo dedesarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durantelos primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente sedesarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casosrecurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIIIrecombinante a otro en los pacientes que con un tratamiento previo de más de 100 días de exposicióny con antecedentes de desarrollo de inhibidores.En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizarcuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de laspruebasd de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientescon dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el usode ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales conADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente alriesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que no se dispone deexperiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamentode administración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signosiniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticariageneralizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo(ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que debenconsultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas almedicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayornúmero de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamientoprevio (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos),fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos.La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en losensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría depor órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia deMedDRA MedDRA adversas reaccionesInfecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentesinfestaciones Laringitis 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos de la sangre y Linfangitis 1 0,43 Poco frecuentesel sistema linfáticoTrastornos del sistema Dolor de cabeza 5 2,14 Frecuentesnervioso Mareos 3 1,28 FrecuentesTrastornos oculares Inflamación ocular 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos vasculares Hematoma 1 0,43 Poco frecuentes

5Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría depor órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia deMedDRA MedDRA adversas reaccionesTrastornos respiratorios, Disnea 1 0,43 Poco frecuentestorácicos y mediastínicos

Trastornos Diarrea 2 0,85 Poco frecuentesgastrointestinales Dolor en el abdomen 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos de la piel y Prurito 2 0,85 Poco frecuentesdel tejido subcutáneo Sarpullido 2 0,85 Poco frecuentesTrastornos generales y Fiebre 3 1,28 Frecuentesalteraciones en el lugar Edema periférico 1 0,43 Poco frecuentesde administración Dolor torácico 1 0,43 Poco frecuentes

Sensación anormal 1 0,43 Poco frecuentesExploraciones Anticuerpo positivo del 5 2,14 Frecuentescomplementarias Factor VIIILesiones, intoxicaciones Complicaciones tras el 1 0,43 Poco frecuentesy complicaciones de procedimientoprocedimientos Hemorragia tras el 1 0,43 Poco frecuentesterapéuticos procedimiento

a) Porcentaje de sujetos calculado según un número total único de personas (234)b) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10), frecuentes(1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras(<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo frecuenciac) El descenso inesperado de los niveles de Factor de coagulación VIII se produjo en un sujetodurante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio).Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII de plasmacomo los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados el día 15 de postoperatorio.Los ensayos de inhibidores del Factor VIII realizados tras la finalización de la perfusióncontinua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición semanifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con uncentro especializado en hemofilia.

6La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos. Durante losensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 niños (entre 2 y 12 años), adolescentes (entre 12 y16 años) y adultos (mayores de 16 años), diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII2%), con exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 150días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesdamodificado) después de 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidoresen este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. Tampoco se detectó ningún inhibidor deFVIII en 53 sujetos pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave amoderadamente grave (FVIII 2%), con una exposición previa a concentrados de Factor VIII duranteun periodo superior o igual a 50 días.

En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidadse encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 sujetos que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidoresdel Factor VIII. De estos sujetos, 4 eran de título elevado ( 5 unidades Bethesda) y 1 era de títulobajo (<5 unidades Bethesda). La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momentose encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.

La respuesta inmune del sujeto a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó medianteel examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y lasreacciones adversas descritas. De los 182 sujetos en tratamiento en los que se evaluaron losanticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendenciaascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4mostraron picos sostenidos o picos momentáneos. Un sujeto mostró tanto una tendencia ascendenteestadísticamente significativa como un pico sostenido en el nivel de anticuerpos antiproteínas decélulas CHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o dehipersensibilidad. De los 182 sujetos tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerposanti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa medianteanálisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo.1 sujeto mostró unatendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti-IgG murina. Cuatro de estos sujetos sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido yrecuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamentodel estudio.

Como con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descritoreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico de frecuencia desconocida, incluyendoanafilaxis/reacciones anafilactoides.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con Factor VIII humano de coagulación recombinante.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo Factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (Factor VIII y Factor vonWillebrand) con diferentes funciones fisiológicas.

ADVATE contiene Factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuenciade aminoácidos comparable al Factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que sonsimilares a las de la molécula derivada del plasma.

ADVATE es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el Factor VIII se enlaza al Factor vonWillebrand endógeno en la circulación del paciente.

El Factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversióndel Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. Latrombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A esuna alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminuciónde los niveles de Factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones,músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidentalo quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de Factor VIII aumentan,consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendenciashemorrágicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A grave omoderadamente grave (valor basal del Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma serealizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa. Los parámetrosfarmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 100 pacientesde 10 o m seindican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 100 pacientes con hemofilia AgraveParámetro PK Media MedianaÁrea bajo la curva (UI×h/dl)Semivida (h) 11,8 3,1 11,1 2,8Recuperación ajustada 2,38* 0,50 2,42 0,68(UI/dl/UI/kg)Cmx (UI/dl) 120* 26 119 38Aclaramiento (dl/kgxh) 0,037 0,030 0,033 0,0147Tiempo de residencia medio (h) 15,2 4,8 14,1 4,2VSS 0,52 0,39 0,48 0,13*Media geométrica

Para elaborar la siguiente tabla se usaron los datos obtenidos tras la administración de dosis únicas deADVATE a 53 pacientes pediátricos menores de 6 años de edad.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE

La recuperación ajustada fue aproximadamente un 20% inferior a la de los adultos, lo que esconsistente con un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes másjóvenes. La semivida terminal también fue un 20% inferior a la de los adultos, de acuerdo con laobservación previa de Courter y Bedrosian en pacientes del mismo grupo de edad que recibieron unainfusión del Factor VIII recombinante con delección del dominio B (Courter SG and Bedrosian CL:Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. SeminHematol 38: 44-51, 2001, Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deletedrecombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001).

No se dispone de datos farmacocinéticos de ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosisrepetida, toxicidad local y genotoxicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoManitolCloruro sódicoHistidinaTrehalosaCloruro cálcicoTrometamolPolisorbato 80Glutatión (reducido)

DisolventeAgua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Dos años.ADVATE debe administrarse a temperatura ambiente nunca después de 3 horas desde sureconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamentodebe utilizarseinmediatamente después de la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Durante el periodo de validez el medicamentopuede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) por un periodo único no superior a 2 meses.Anotar la fecha de comienzo de conservación a temperatura ambiente en el embalaje del medicamento.El medicamento no puede refrigerarse de nuevo después de su conservación a temperatura ambiente.Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

9El envase unitario contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo Icerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo) y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el agua parapreparaciones inyectables suministrada. Tras la reconstitución la solución es transparente, incolora yno presenta partículas extrañas.

- Para la reconstitución utilizar sólo el agua para preparaciones inyectables y el equipo dereconstitución incluido en el envase. Para la administración se requiere el uso de una jeringaluer-lock.- Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.- No refrigerar la preparación después de la reconstitución.- La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.- No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado omuestra algún signo de deterioro.

Reconstitución: Utilizar técnica aséptica:

1. Llevar ADVATE (polvo) y el agua para preparaciones inyectables (disolvente) a 15-25°C.2. Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.3. Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en unasuperficie plana.4. Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig.a). No sacar el equipo del envoltorio.5. Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Cogerel envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitarel protector azul del equipo BAXJECT II.6. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que elvial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentrodel tapón de ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de ADVATE (Fig. c).7. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que ADVATEesté completamente disuelto, si no es así, el medicamento no pasará a través del filtro delequipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Administración: Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de suadministración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

101. Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. NO INTRODUCIR AIRE EN LA JERINGA.Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II (Fig. d).2. Invertir el sistema (con el vial de concentrado en la parte superior). Introducir el concentrado enla jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig. e).3. Desconectar la jeringa.4. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparadosepuede administrar a una velocidad de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes ydurante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso,reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer quelos síntomas normalmente desaparezcan pronto (Ver secciones 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AGIndustriestrasse 67A-1221 VienaAustria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADNrecombinante en células de ovario de hámster chino) 500 UI/vial.

Octocog alfa 500 UI en 5 ml después de la reconstitución.La concentración después de la reconstitución es de 100 UI/ml. La potencia (UI) se determinautilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de laOMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso delcultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes:Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre6,7 y 7,3.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita deFactor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lotanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del FactorVIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionancon el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasmase expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al EstándarInternacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml deplasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasmaen 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior alnivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugíay en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) /procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 aHemartrosis incipiente o hemorragiamuscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24MenorIncluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor con ) puedenser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que sedebe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión.. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual decada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosisnormales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. Enpacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de pesocorporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran losniveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosisadecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva ydeben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlomédicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia.Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debeadministrar por vía intravenosa.La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente, hasta unmáximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento deadministración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratóny de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediatoincluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope),conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debeinformar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir eltratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shockanafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver sección 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocidaen el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantificanen unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo dedesarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durantelos primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente sedesarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casosrecurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIIIrecombinante a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición ycon antecedentes de desarrollo de inhibidores.En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizarcuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de laspruebas de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

14Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientescon dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el usode ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales conADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente alriesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que no se dispone deexperiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signosiniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticariageneralizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo(ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que debenconsultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas almedicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayornúmero de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamientoprevio (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos),fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos.

La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en losensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría depor órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia deInfecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentesinfestaciones Laringitis 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos de la sangre y Linfangitis 1 0,43 Poco frecuentesel sistema linfáticoTrastornos del sistema Dolor de cabeza 5 2,14 Frecuentesnervioso Mareos 3 1,28 FrecuentesTrastornos oculares Inflamación ocular 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos vasculares Hematoma 1 0,43 Poco frecuentes

15Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría depor órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia deTrastornos respiratorios, Disnea 1 0,43 Poco frecuentestorácicos y mediastínicos

Trastornos Diarrea 2 0,85 Poco frecuentesgastrointestinales Dolor en el abdomen 1 0,43 Poco frecuentesTrastornos de la piel y Prurito 2 0,85 Poco frecuentesdel tejido subcutáneo Sarpullido 2 0,85 Poco frecuentesTrastornos generales y Fiebre 3 1,28 Frecuentesalteraciones en el lugar Edema periférico 1 0,43 Poco frecuentesde administración Dolor torácico 1 0,43 Poco frecuentes

Sensación anormal 1 0,43 Poco frecuentesExploraciones Anticuerpo positivo del 5 2,14 Frecuentescomplementarias Factor VIIILesiones, intoxicaciones Complicaciones tras el 1 0,43 Poco frecuentesy complicaciones de procedimientoprocedimientos Hemorragia tras el 1 0,43 Poco frecuentesterapéuticos procedimiento

a) Porcentaje de sujetos calculado según un número total único de personas (234).b) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10), frecuentes(1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras(<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo frecuencia.c) El descenso inesperado de los niveles de Factor VIIIde coagulación se produjo en un sujetodurante la perfusión continua de ADVATE después de cirugía (días 10-14 de postoperatorio).Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII de plasmacomo los niveles de aclaramiento volvieron a los niveles adecuados en el día 15 depostoperatorio. Los ensayos de inhibidores del Factor VIII realizados tras la finalización de laperfusión continua y la terminación del estudio fueron negativos.

En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al Factor VIII, esta condición semanifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con uncentro especializado en hemofilia.

16La inmunogenicidad de ADVATE se evaluó en pacientes con tratamientos previos. Durante losensayos clínicos con ADVATE realizados en 145 niños (entre 2 y 12 años), adolescentes (entre 12 y16 años) y adultos (mayores de 16 años), diagnosticados con hemofilia A de grave a moderada (FVIII2%), con exposición previa a concentrados de Factor VIII durante un periodo superior o igual a 150días, sólo un paciente desarrolló un título bajo de inhibidor (2,4 UB en el ensayo Bethesdamodificado) después de 26 días de exposición a ADVATE. Las pruebas de seguimiento de inhibidoresen este paciente tras abandonar el ensayo fueron negativas. Tampoco se detectó ningún inhibidor deFVIII en 53 sujetos pediátricos menores de 6 años, diagnosticados con hemofilia A de grave amoderadamente grave (FVIII 2%), con una exposición previa a concentrados de Factor VIII duranteun periodo superior o igual a 50 días.

En pacientes no tratados previamente (naïve) que participan en un ensayo clínico que en la actualidadse encuentra en curso, 5 (20%) de los 25 sujetos que recibieron ADVATE desarrollaron inhibidoresdel Factor VIII. De estos sujetos, 4 eran de título elevado ( 5 unidades Bethesda) y 1 era de títulobajo (<5 unidades Bethesda). La frecuencia de los inhibidores de FVIII detectados hasta el momentose encuentra dentro del rango esperado y observado anteriormente.

La respuesta inmune del sujeto a cantidades mínimas de proteínas contaminantes se analizó medianteel examen de los títulos de anticuerpos para estas proteínas, los parámetros de laboratorio y lasreacciones adversas descritas. De los 182 sujetos en tratamiento en los que se evaluaron losanticuerpos antiproteínas de células de ovario de hámster chino (CHO), 3 mostraron una tendenciaascendente estadísticamente significativa en los títulos mediante análisis de regresión lineal y 4mostraron picos sostenidos o picos momentáneos. Un sujeto mostró tanto una tendencia ascendenteestadísticamente significativa como pico sostenido en el nivel de anticuerpos antiproteínas de célulasCHO, pero no tuvo ningún otro signo o síntoma que indicara una respuesta alérgica o dehipersensibilidad. De los 182 sujetos tratados a los que se realizó una evaluación de los anticuerposanti-IgG murina, 10 mostraron una tendencia ascendente estadísticamente significativa medianteanálisis de regresión lineal y dos mostraron un pico sostenido o pico momentáneo.1 sujeto mostró unatendencia ascendente estadísticamente significativa y un pico sostenido en el nivel de anticuerpos anti-IgG murina. Cuatro de estos sujetos sufrieron episodios aislados de urticaria, prurito, sarpullido yrecuentos ligeramente elevados de eosinófilos entre numerosas exposiciones repetidas al medicamentodel estudio.

Como con otros medicamentos administrados por vía intravenosa, con ADVATE se han descritoreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico de frecuencia desconocida, incluyendoanafilaxis/reacciones anafilactoides.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con Factor VIII humano de coagulación recombinante.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de coagulación. Código ATC: B02BD02.

El complejo Factor VIII /Factor von Willebrand consta de dos moléculas (Factor VIII y Factor vonWillebrand) con diferentes funciones fisiológicas.

ADVATE contiene Factor VIII de coagulación recombinante, una glicoproteína que es una secuenciade aminoácidos comparable al Factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que sonsimilares a las de la molécula derivada del plasma.

17ADVATE es una glicoproteína que consta de 2332 aminoácidos con un peso molecular aproximado de280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el Factor VIII se enlaza al Factor vonWillebrand endógeno en la circulación del paciente.

El Factor VIII activado actúa como un Cofactor para el Factor IX activado, acelerando la conversióndel Factor X a Factor X activado. El Factor X activado convierte la protrombina en trombina. Latrombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con la que se puede formar el coágulo. La hemofilia A esuna alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y producida por la disminuciónde los niveles de Factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones,músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidentalo quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de Factor VIII aumentan,consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendenciashemorrágicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Todos los estudios farmacocinéticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A grave omoderadamente grave (valor basal del Factor VIII < 2%). El análisis de las muestras de plasma serealizó en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulación en una etapa. Los parámetrosfarmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 100 pacientesde 10 o másaños de edad con tratamiento previo, se indican en la tabla siguiente:

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE en 100 pacientes con hemofilia AgraveParámetro PK Media MedianaÁrea bajo la curva (UI×h/dl)Semivida (h) 11,8 3,1 11,1 2,8Recuperación ajustada 2,38* 0,50 2,42 0,68(UI/dl/UI/kg)Cmx (UI/dl) 120* 26 119 38Aclaramiento (dl/kgxh) 0,037 0,030 0,033 0,0147Tiempo de residencia medio (h) 15,2 4,8 14,1 4,2VSS 0,52 0,39 0,48 0,13*Media geométrica

Para elaborar la siguiente tabla se usaron los datos obtenidos tras la administración de dosis únicas deADVATE a 53 pacientes pediátricos menores de 6 años de edad.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos de ADVATE

La recuperación ajustada fue aproximadamente un 20% inferior a la de los adultos, lo que esconsistente con un volumen mayor conocido de plasma por kg de peso corporal en los pacientes másjóvenes. La semivida terminal también fue un 20% inferior a la de los adultos, de acuerdo con laobservación previa de Courter y Bedrosian en pacientes del mismo grupo de edad que recibieron unainfusión del Factor VIII recombinante con delección del dominio B (Courter SG and Bedrosian CL:Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. SeminHematol 38: 44-51, 2001, Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deletedrecombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001).

No se dispone de datos farmacocinéticos con ADVATE en pacientes sin tratamiento previo.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicología aguda, toxicidad en dosisrepetida, toxicidad local y genotoxicidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoManitolCloruro sódicoHistidinaTrehalosaCloruro cálcicoTrometamolPolisorbato 80Glutatión (reducido)

DisolventeAgua esterilizada para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

Dos años.ADVATE debe administrarse a temperatura ambiente nunca después de 3 horas desde sureconstitución. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarseinmediatamente después de la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.Durante el periodo de validez el medicamentopuede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25°C) por un periodo único no superior a 2 meses.Anotar la fecha de comienzo de conservación a temperatura ambiente en el embalaje del medicamento.El medicamento no puede refrigerarse de nuevo después de su conservación a temperatura ambiente.Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

19El envase unitario contiene un vial de polvo, un vial de disolvente de 5 ml (ambos de vidrio tipo Icerrado con un tapón de caucho de halogenobutilo) y un equipo para reconstitución (BAXJECT II).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La preparación debe administrarse intravenosamente después de la reconstitución con el aguaesterilizada para preparaciones inyectables suministrada. Tras la reconstitución la solución estransparente, incolora y no presenta partículas extrañas.

- Para la reconstitución utilizar sólo el agua esterilizada para preparaciones inyectables y elequipo de reconstitución incluido en el envase. Para la administración se requiere el uso de unajeringa luer-lock.- Utilizar dentro de las tres horas después de la reconstitución.- No refrigerar la preparación después de la reconstitución.- La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. No utilizar si el equipoBAXJECT II, el sistema estéril de protección o su envase está dañado o muestra algún signo dedeterioro.

Reconstitución: Utilizar técnica aséptica:

1. Llevar ADVATE (polvo) y el agua esterilizada para preparaciones inyectables (disolvente) a 15-25°C.2. Quitar los protectores de los viales de polvo y disolvente.3. Limpiar los tapones con toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficieplana.4. Abrir el envoltorio del equipo BAXJECT II quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig.a). No sacar el equipo del envoltorio.5. Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico a través del tapón del disolvente. Cogerel envoltorio por su extremo y sacar el equipo BAXJECT II de su envoltorio (Fig. b). No quitarel protector azul del equipo BAXJECT II.6. Con el equipo BAXJECT II unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que elvial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentrodel tapón de ADVATE. El vacío hará que el disolvente penetre en el vial de ADVATE (Fig. c).7. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Asegúrese de que ADVATEesté completamente disuelto, si no es así, el medicamento no pasará a través del filtro delequipo. El medicamento se disuelve rápidamente (normalmente en menos de 1 minuto).

Fig. a Fig. b Fig. c

Administración: Utilizar técnica aséptica:

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de suadministración para verificar la ausencia de partículas, cuando la solución y el envase lo permitan.Sólo se debe utilizar una solución transparente y sin coloración.

1. Quitar el protector azul del equipo BAXJECT II. NO INTRODUCIR AIRE EN LA JERINGA.Conectar la jeringa al equipo BAXJECT II (Fig. d).2. Invertir el sistema (con el vial de concentrado en la parte superior). Introducir el concentrado enla jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig. e).3. Desconectar la jeringa.4. Conectar el equipo de administración a la jeringa. Inyectar intravenosamente. El preparado sepuede administrar a una velocidad de hasta 10 ml por minuto. Debe tomarse el pulso antes ydurante la administración de ADVATE. Si se observa una elevación significativa del pulso,reducir la velocidad de administración o interrumpir temporalmente la inyección suele hacer quelos síntomas normalmente desaparezcan pronto (Ver secciones 4.4 y 4.8).

Fig. d Fig. e


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Baxter AGIndustriestrasse 67A-1221 VienaAustria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/271/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 2 de marzo de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADVATE 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulación recombinante producido por tecnología de ADNrecombinante en células de ovario de hámster chino) 1000 UI/vial.

Octocog alfa 1000 UI en 5 ml después de la reconstitución.La concentración después de la reconstitución es de 200 UI/ml. La potencia (UI) se determinautilizando el ensayo cromogénico frente a un estándar interno que se referencia frente al estándar de laOMS. La actividad específica es aproximadamente 4.000 ­ 10.000 UI/mg/proteína.

Preparado sin la adición de ninguna proteína (exógena) de origen humano o animal en el proceso delcultivo celular, purificación o formulación final.

Excipientes:Cloruro sódico: 90 mmol

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.Polvo friable de color blanco a blanquecino. Tras la reconstitución, la solución tiene un pH de entre6,7 y 7,3.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita deFactor VIII) ver sección 4.2.

ADVATE no contiene Factor von Willebrand en cantidades efectivas farmacológicamente y por lotanto no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ADVATE debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de la hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia del FactorVIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

La dosis de Factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionancon el estándar de la OMS para medicamentos con Factor VIII. La actividad de Factor VIII en plasmase expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al EstándarInternacional de Factor VIII en plasma).

Una UI de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII existente en un ml deplasma humano normal. El cálculo de la dosis de Factor VIII requerida se basa en el hallazgo empírico

de que 1 UI de Factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de Factor VIII del plasmaen 2 UI/dl. La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de Factor VIII deseado (%) x 0,5.

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de Factor VIII no debe ser inferior alnivel de actividad plasmática dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En cirugíay en los episodios hemorrágicos, puede utilizarse la siguiente tabla como guía de dosificación:

Grado de hemorragia / Tipo de Nivel de Factor VIII Frecuencia de dosis (horas) /procedimiento quirúrgico requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)Hemorragia

20 ­ 40 Repetir la perfusión cada 12 aHemartrosis incipiente o hemorragiamuscular u oral.

Hemartrosis más extensa, hemorragia 30 ­ 60 Repetir la perfusión cada 12-24muscular o hematoma. horas (cada 8 a 24 horas en los

Hemorragia con riesgo vital. 60 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8 a 24

Cirugía

30 ­ 60 Cada 24 horas (cada 12 a 24MenorIncluyendo extracción dental.

80 ­ 100 Repetir la perfusión cada 8-24Mayor

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada casoindividual. En determinadas circunstancias (ej.: presencia de un título bajo de inhibidor con ) puedenser necesarias dosis mayores a las calculadas mediante la fórmula.

Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis que sedebe administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión.. En el caso especial de lasintervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustituciónmediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual decada paciente frente al factor VIII puede variar, alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo ypresentar semividas diferentes.

Para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosisnormales son de 20 a 40 UI de Factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. Enpacientes menores de 6 años se recomienda utilizar dosis de 20 a 50 UI de Factor VIII por kg de pesocorporal, 3 a 4 veces por semana.

Se debe controlar el desarrollo de inhibidores del Factor VIII en los pacientes, si no se logran losniveles plasmáticos de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosisadecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de Factor VIII puede no ser efectiva ydeben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de dichos pacientes deberá dirigirlomédicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia.Ver también sección 4.4.

Preparar el medicamento para perfusión según se describe en la sección 6.6. ADVATE se debeadministrar por vía intravenosa.La velocidad de administración se debe determinar, asegurando la comodidad del paciente hasta unmáximo de 10 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas de ratón o hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de proteínas de ratóny de hámster.

Se debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediatoincluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos o síncope),conmoción y distrés respiratorio agudo (ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debeinformar a los pacientes de que en caso de que estos síntomas ocurran, deben interrumpir eltratamiento y consultar con su médico de forma inmediata.En caso de que se produzca un shockanafiláctico, se deben seguir las pautas médicas actuales (ver sección 4.8).

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor VIII es una complicación conocidaen el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que se cuantificanen unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo dedesarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durantelos primeros 20 días de exposición, y con otros factores ambientales y genéticos. Raramente sedesarrollan inhibidores después de los 100 primeros días de exposición. Se han observado casosrecurrentes de aparición de inhibidores (a títulos bajos), después de cambiar de un Factor VIIIrecombinante a otro en los pacientes con un tratamiento previo de más de 100 días de exposición ycon antecedentes de desarrollo de inhibidores.En los pacientes tratados con un Factor VIII de coagulación recombinante se debe monitorizarcuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de laspruebas de laboratorio apropiadas. Ver también la sección 4.8.

En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se lesadministre ADVATE se registre el nombre del medicamento y número de lote administrado.

Este medicamento contiene 90 mmol de sodio por dosis, lo que se debe tener en cuenta en pacientescon dietas pobres en sodio.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia relacionada con el usode ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales conADVATE. Por lo tanto, se debe valorar el beneficio de usar ADVATE durante el embarazo frente alriesgo para la madre y el bebé y sólo debe utilizarse si está claramente indicado.

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con ADVATE, puesto que se dispone deexperiencia sobre el uso de ADVATE durante este periodo.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La influencia de ADVATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Como con cualquier otro medicamento de administración intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los signosiniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir urticaria, prurito, urticariageneralizada, angioedema, hipotensión (ej: mareos y síncope), conmoción y distrés respiratorio agudo(ej: opresión del pecho, respiración dificultosa). Se debe advertir a los pacientes de que debenconsultar inmediatamente con su médico si aparecen estos síntomas (ver sección 4.4.).

Durante los ensayos clínicos con ADVATE, se describieron un total de 56 reacciones adversas almedicamento (RAM) en 27 de 234 sujetos en tratamiento. Las RAM que aparecieron en un mayornúmero de sujetos fueron inhibidores del Factor VIII (5 sujetos), todas en pacientes sin tratamientoprevio (naïve) que presentaban un riesgo elevado de desarrollo de inhibidores, cefalea (en 5 sujetos),fiebre y mareos (en 3 sujetos cada una). De las 56 RAM, no se produjo ninguna en neonatos, 16aparecieron en 13/32 bebés, 7 aparecieron en 4/56 niños, 8 en 4/31 adolescentes y 25 en 14/94 adultos.La siguiente tabla indica la frecuencia con que los sujetos presentaron reacciones adversas en losensayos clínicos:

Clasificación MedDRA Término de elección Nº de sujetos Tasa de Categoría depor órganos y sistemas según la clasificación reacciones frecuencia deInfecciones e Gripe 1 0,43 Poco frecuentesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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