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DIANE 35, 21 comprimidos

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

Diane 35.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,0 mg de acetato de ciproterona y 0,035 mg de etinilestradiol.

Para los excipientes véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres, tales como acné,especialmente las formas pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea, o deinflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso, acné noduloquístico), alopeciaandrogénica y formas leves de hirsutismo. Anticoncepción en pacientes con las manifestacionesde androgenización arriba señaladas. Aunque Diane 35 también actúa como anticonceptivo oral,no deberá ser empleado en mujeres solamente con fines anticonceptivos, sino que su empleo debereservarse para aquellas mujeres que requieran tratamiento de las enfermedades andrógeno-dependientes indicadas.

Se recomienda la suspensión del tratamiento 3 ó 4 ciclos después de la resolución completa de lasenfermedades indicadas, no debiéndose continuar la administración de Diane 35 solamente confines anticonceptivos.

Si la enfermedad o enfermedades andrógeno-dependientes recurren, pueden administrarse ciclosrepetidos de Diane 35.

4.2 Posología y forma de administración

Diane 35 inhibe la ovulación y, por tanto, previene el embarazo. Por consiguiente, las pacientesque estén tomando Diane 35 no deben usar un anticonceptivo hormonal adicional, ya que lapaciente estaría expuesta a una dosis excesiva de hormonas.

Diane 35 debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica y, adicionalmente, laprotección anticonceptiva requeridas. La pauta de administración de Diane 35 es similar a la pautahabitual de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Por tanto, deben tenerse encuenta las mismas normas de administración. La toma irregular de Diane 35 puede provocarhemorragias intermenstruales y podría deteriorar su eficacia terapéutica y anticonceptiva.

Cómo tomar Diane 35

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, cada día, aproximadamente a la mismahora, con algo de líquido si es necesario. Se tomará un comprimido diario durante 21 días consecutivos.Cada envase posterior se empezará después de un intervalo de 7 días libre de toma de comprimidos,durante el cual suele producirse una hemorragia por deprivación. Habitualmente ésta comienza en los días

2-3 después de la toma del último comprimido, y puede no haber terminado antes de empezar el siguienteenvase.

Cómo iniciar la toma de Diane 35

· Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el mes anterior)

La toma de los comprimidos tiene que empezar en el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primerdía de su hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2 a 5 del ciclo, pero en ese casose recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros díasde toma de comprimidos.

· Cambio a partir de otro anticonceptivo oral combinado (AOC)

La paciente debe empezar a tomar Diane 35 preferiblemente el día siguiente a la toma del últimocomprimido activo del AOC que estaba tomando previamente y, como muy tarde, en el día siguiente dehaber finalizado el intervalo usual libre de toma de comprimidos o de toma de comprimidos de placebo desu AOC previo.

· Cambio a partir de un método sólo a base de progestágenos (minipíldora, inyección, implante), o de unsistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU)

La paciente puede cambiar cualquier día de la toma de la minipíldora (si se trata de un implante o un SIU, elmismo día de su retirada; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero entodos los casos se debe recomendar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7primeros días de toma de comprimidos.

· Tras un aborto en el primer trimestre

La paciente puede comenzar de inmediato. Cuando así lo haga, no necesita tomar medidas anticonceptivasadicionales.

· Tras un parto o un aborto en el segundo trimestre

Se debe aconsejar a la paciente que empiece el día 21 a 28 después del parto o de un aborto en elsegundo trimestre. Si lo hace más tarde, se debe aconsejar a la paciente que utilice adicionalmente unmétodo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. No obstante, si la mujer ya hatenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del usode Diane 35, o bien la mujer tiene que esperar para comenzar el tratamiento a su primer periodo menstrual.

Para mujeres en periodo de lactancia, véase el apartado 4.6.

MINISTERIOConducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Si la paciente se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protecciónanticonceptiva no se ve reducida. La paciente debe tomar el comprimido tan pronto como seacuerde y debe seguir tomando los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptivapuede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dosnormas básicas:

1. Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

2. Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir unasupresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

· Semana 1

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidosa su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, comoun preservativo. Si ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar laposibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos haya olvidado y cuanto más cerca esté lapaciente del intervalo usual libre de toma de comprimidos, mayor es el riesgo de embarazo.

· Semana 2

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidosa su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la pacientehaya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivasadicionales. Sin embargo, si este no es el caso, o si ha olvidado más de un comprimido, se debeaconsejar a la paciente que tome precauciones adicionales durante 7 días.

· Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad es inminente debido a la cercanía del intervalo libre detoma de comprimidos. No obstante, ajustando el esquema de toma de comprimidos, aún se puedeprevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dosopciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre queen los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la paciente haya tomado todos loscomprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la paciente que siga laprimera de estas dos opciones, y que además tome precauciones adicionales durante los 7 díassiguientes.

1. La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando loscomprimidos a su hora habitual. El siguiente envase debe comenzarse tan pronto comotermine el actual, es decir, sin interrupción alguna entre envases. Es improbable que la

MINISTERIOpaciente presente hemorragia por deprivación hasta el final del segundo envase, pero puedepresentar manchado o hemorragia por disrupción en los días de toma de comprimidos.

2. También se puede aconsejar a la paciente que deje de tomar los comprimidos del envaseactual.Entonces debe completar un intervalo libre de toma de comprimidos de hasta 7 días, incluidoslosdías en que olvidó comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la paciente olvida comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por deprivación en elprimer intervalo normal libre de toma de comprimidos, se debe considerar la posibilidad deembarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves la absorción puede no ser completa, y se debentomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se deberán seguirlos consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se exponen en el apartado"Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido". Si la paciente no desea cambiar suesquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesariosde otro envase.

Cómo retrasar o adelantar periodos

Para retrasar un periodo, la paciente debe continuar con el siguiente envase de Diane 35 sinrealizar el intervalo libre de toma de comprimidos. Puede mantener esta extensión tanto comodesee hasta el final del segundo envase. Durante la extensión la paciente puede experimentarhemorragia por disrupción o manchado (spotting). Posteriormente, la toma regular de Diane 35 sereanuda tras el intervalo habitual de 7 días sin toma de comprimidos.

Para cambiar sus periodos a otro día de la semana al que la paciente está acostumbrada con suesquema actual, se le puede aconsejar que acorte el siguiente intervalo libre de toma decomprimidos tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de queno tenga hemorragia por deprivación, y de que experimente hemorragia por disrupción ymanchado (spotting) durante la toma del segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

Duración de la administración

La duración de la administración depende de la gravedad del cuadro clínico; en general, deberealizarse el tratamiento durante varios meses.

Se recomienda tomar Diane 35 durante al menos otros 3 a 4 ciclos tras la remisión del cuadroclínico. Si se produce una recurrencia, semanas o meses después de la suspensión de la toma delos comprimidos, puede reanudarse el tratamiento con Diane 35.

4.3 Contraindicaciones

En presencia de cualquiera de los procesos que se indican a continuación, no se deben emplearpreparados que contengan combinaciones de estrógenos/progestágenos. Si cualquiera de estosprocesos aparece por primera vez durante su uso, se debe suspender inmediatamente eltratamiento.

· Presencia o antecedentes de un accidente cerebrovascular de origen no tromboembólico.· Antecedentes personales de tromboembolismo venoso idiopático (TEV) confirmado oantecedentes familiares (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/ao en alguno de los padres en edad relativamente temprana).· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos arteriales (accidente cerebrovascular,infarto de miocardio) o pródromos de una trombosis (ataque isquémico transitorio, angina depecho).· Migraña con aura focal.· Diabetes mellitus con afectación vascular.· La presencia de uno o varios factores de riesgo graves o múltiples de trombosis arterial ovenosa también pueden constituir una contraindicación (véase el apartado 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").· Hipertensión arterial no controlada.· Valvulopatías trombogénicas.· Pancreatitis o antecedentes de la misma si se asocia a hipertrigliceridemia grave.· Presencia o antecedentes de hepatopatía grave, siempre que los parámetros de funciónhepática no se hayan normalizado.· Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).· Presencia o sospecha de neoplasias malignas de los órganos genitales o de la mamaestrógeno-dependiente.· Hemorragia vaginal no diagnosticada.· Embarazo conocido o sospecha del mismo.· Lactancia.· Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Diane 35 no está indicado en pacientes de sexo masculino.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La experiencia clínica y epidemiológica con combinaciones de estrógenos/progestágenos, comoDiane 35, se basa predominantemente en los datos disponibles de los anticonceptivos oralescombinados (AOC). Por tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo de AOCtambién son válidas para Diane 35.

Si algunos de los procesos/factores de riesgo que se mencionan a continuación están presentes,deben valorarse los beneficios del uso de Diane 35 frente a los posibles riesgos para cada mujer enparticular, y comentarlos con ella antes de que decida comenzar a usarlo. En caso deagravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estos cuadros o factoresde riesgo, la paciente debe contactar con su médico lo antes posible. El médico debe valorar si eluso de Diane 35 debe interrumpirse.

· Razones para el cese inmediato en la toma de Diane 35

- Primer episodio, o exacerbación, de cefaleas de tipo migrañoso, o cefaleas inusualmentefrecuentes o graves.- Alteraciones súbitas de la visión o de la audición, u otras alteraciones de la percepción.- Primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos (como dolores inusuales oinflamación de la/s pierna/s, dolores punzantes al respirar o tos sin motivo aparente).Sensación de dolor o tensión precordial.- Seis semanas antes de cualquier cirugía mayor programada (abdominal, ortopédica), cualquiercirugía de las piernas, tratamiento médico de las venas varicosas o periodos de inmovilizaciónprolongada, como por ejemplo, después de accidentes o de una intervención quirúrgica. No sedebe reanudar el tratamiento hasta dos semanas después de que se recupere completamente lamovilidad. En caso de cirugía de emergencia, suele estar indicada la profilaxis trombótica, porejemplo con heparina subcutánea.- Aparición de ictericia, hepatitis o prurito generalizado.- Aumento de los ataques/crisis epilépticas.- Aumento significativo de la presión sanguínea.- Aparición de depresión grave.- Dolor abdominal superior intenso o hepatomegalia.- Claro empeoramiento de aquellas enfermedades que se conoce que pueden empeorar duranteel uso de anticonceptivos hormonales o durante el embarazo.- El embarazo es un motivo para detener el tratamiento de forma inmediata, ya que algunosestudios sugieren que los anticonceptivos orales tomados en fases tempranas del embarazopodrían incrementar ligeramente el riesgo de malformaciones fetales, aunque otros estudioshan fracasado en su intento de apoyar estos descubrimientos. Por lo tanto, esta posibilidad nopuede excluirse aunque, si el riesgo existe, éste es pequeño.

· Tromboembolismo y otros trastornos vasculares

Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un aumento deriesgo de enfermedades trombóticas y tromboembólicas venosas y arteriales, como infarto demiocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estosepisodios ocurren raramente.

Diane 35 está compuesto por el progestágeno acetato de ciproterona y el estrógeno etinilestradiol,y se administra durante 21 días de cada ciclo mensual. Por lo tanto, tiene una composición similara la de un anticonceptivo oral combinado (AOC). El uso de cualquier AOC, o de Diane 35, llevaasociado un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo la trombosisvenosa profunda y el embolismo pulmonar, comparado con la no utilización. El incremento delriesgo de TEV es mayor durante el primer año que una mujer utiliza un AOC por primera vez.Este incremento del riesgo es menor que el riesgo de TEV asociado con el embarazo, que seestima en 60 casos / 100.000 embarazos.No siempre se logra la recuperación total de estos trastornos. El TEV produce la muerte en el 1-2% de los casos.

Estudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de TEV en usuarias de anticonceptivosorales con bajo contenido estrogénico (<50 g etinilestradiol) es de hasta 40 casos por 100.000mujeres/años, en comparación con 5-10 casos por 100.000 mujeres/años para las no usuarias.

Existen evidencias epidemiológicas de que la incidencia de TEV es superior en usuarias de Diane35 en comparación con usuarias de AOCs con bajo contenido estrogénico (<50 g).

De forma extremadamente rara, se han comunicado casos de trombosis en otros vasos sanguineos,p. ej., arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias deAOC. No existe consenso sobre si la aparición de estos episodios está asociada al uso de AOC.

Los síntomas de los episodios trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos, o de unaccidente cerebrovascular pueden incluir: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácicointenso súbito, que se puede irradiar a brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de iniciorepentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial ocompleta; diplopia; lenguaje arrastrado o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales;debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un hemicuerpo o una partedel cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo".

Existen determinados factores que pueden incrementar el riesgo de trombosis venosa, como laobesidad severa (índice de masa corporal >30 kg/m2), la edad avanzada, una predisposicióngenética a la aparición de trombos, o antecedentes personales o familiares de TEV idiopáticoconfirmado (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/a o en los padresa edades relativamente tempranas, véase el apartado 4.3 "Contraindicaciones"). Además, el riesgode TEV puede aumentar temporalmente durante una inmovilización prolongada, cirugía mayor,cualquier cirugía de las piernas o un traumatismo mayor (véase "Razones para cesarinmediatamente la toma de Diane 35").

No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial enel tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (parainformación sobre "Embarazo y lactancia", véase el apartado 4.6).

Dadas las indicaciones terapéuticas de Diane 35 para el tratamiento de enfermedades andrógeno-dependientes, tales como acné, especialmente las formas pronunciadas y aquellas que vanacompañadas de seborrea, o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso, acnénoduloquístico), alopecia androgénica y las formas leves de hirsutismo, probablemente el grupode pacientes de Diane 35 incluye mujeres con un aumento inherente del riesgo cardiovascular,como el asociado con el síndrome del ovario poliquístico.

Estudios epidemiológicos también han asociado el uso de los AOC con un incremento del riesgode tromboembolismo arterial (infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio). Ciertosfactores, como el tabaquismo, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, ladiabetes, la dislipoproteinemia y la migraña, pueden incrementar el riesgo de tromboembolismoarterial. El riesgo de trombosis arterial asociado a los anticonceptivos orales aumenta con la edady se agrava con el consumo de tabaco.

Un aumento en la frecuencia o intensidad de la migraña durante el uso de Diane 35 (que puede serun pródromo de un accidente cerebrovascular) puede ser motivo para la suspensión inmediata deltratamiento.

Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a latrombosis arterial o venosa incluyen: resistencia a la proteína C activada (PCA),hiperhomocisteinemia, déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S,anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

· Tumores

Un metaanálisis realizado sobre 54 estudios epidemiológicos ha informado que existe un ligeroincremento del riesgo relativo (RR=1,24) de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeresque están en tratamiento con AOC, en comparación con las que nunca los han tomado. Elincremento de este riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a lasuspensión de los AOC. El cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años y el exceso dediagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relacióncon las no usuarias de AOC. El incremento del riesgo puede ser debido a un diagnóstico de cáncerde mama más precoz en usuarias de AOC, por estar sometidas a una vigilancia clínica másregular, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Por lo tanto, loscánceres de mama que se diagnostican en mujeres usuarias de AOC en alguna ocasión tienden aestar menos avanzados clínicamente que los diagnosticados en las no usuarias de AOC.

En raras ocasiones se han comunicado tumores hepáticos benignos, y más raramente aúnmalignos, en usuarias de AOC. En casos aislados estos tumores han provocado hemorragiasintraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en eldiagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso,aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

En algunos estudios epidemiológicos se ha comunicado un aumento del riesgo de cáncer delcuello uterino en usuarias de AOC a largo plazo, pero sigue existiendo controversia acerca delgrado en que este hallazgo es atribuible a otros factores como son el comportamiento sexual y elvirus del papiloma humano (HPV).

Se ha observado un incremento leve del riesgo relativo de cáncer cervical y de neoplasiaintraepitelial de cérvix. Dada la influencia biológica de los AOC sobre estas lesiones, serecomienda que, en caso de prescribir un AOC se hagan citologías cervicales periódicas.

· Otras afecciones

En las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, puede existirun aumento del riesgo de padecer pancreatitis durante el empleo de AOC.

Durante el empleo de AOC se ha observado que muchas usuarias presentan pequeños incrementosde la tensión arterial, aunque raramente tienen una relevancia clínica. No obstante, si aparece unahipertensión clínicamente significativa y sostenida durante el uso de Diane 35, es prudente que elmédico retire el tratamiento y trate la hipertensión. Cuando se considere oportuno puedereanudarse el uso de Diane 35 si con el tratamiento antihipertensivo se pueden lograr valores detensión normales.

En mujeres que presentan hiperplasia endometrial el médico debe valorar cuidadosamente larelación riesgo-beneficio antes de la prescripción de AOC, y vigilar estrechamente a la pacientedurante el período de tratamiento, realizando citologías cervicales periódicamente.

Las siguientes afecciones pueden aparecen o agravarse con el embarazo y con el uso de AOC:ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupuseritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico ypérdida de audición por otosclerosis.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática requieren la suspensión del uso de Diane35 hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia deuna ictericia colestásica que apareció por primera vez durante un embarazo, o durante el usoprevio de hormonas sexuales, requiere la suspensión de Diane 35.

Los AOC pueden alterar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, aunqueno es necesario modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que usan AOC de bajadosis (con < 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas deben ser vigiladascuidadosamente mientras tomen Diane 35.

Ocasionalmente puede producirse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes decloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a losrayos ultravioleta mientras tomen Diane 35.

Si en mujeres que padecen hirsutismo, recientemente se han desarrollado síntomas o hanaumentado sustancialmente, deben aclararse las posibles causas (tumor productor de andrógenos,déficit de enzimas suprarrenales).

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas.Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

Si aparece un cuadro severo de depresión se deberá valorar la interrupción del tratamiento. Sedeberá vigilar a las mujeres con antecedentes de depresión.

Exploración y consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Diane 35 es necesario obtener una historia clínica yuna exploración física completas, y estas deben repetirse periódicamente a lo largo deltratamiento. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecercuadros que contraindiquen su uso (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc...) o que suponganfactores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vezdurante el uso de Diane 35. La frecuencia y la naturaleza de estas valoraciones deben basarse enlas guías o recomendaciones establecidas y adaptarse a cada mujer individualmente pero, por logeneral, deben incluir especial referencia a la tensión arterial, mamas, abdomen y órganospélvicos, incluyendo la citología cervical y pruebas analíticas pertinentes.

Se debe advertir a las mujeres que los preparados como Diane 35 no protegen frente a la infecciónpor VIH (SIDA), ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de Diane 35 puede disminuir si la paciente olvida tomar algún comprimido (verapartado "Conducta a seguir en caso de olvido de la toma de comprimidos"), presenta trastornosgastrointestinales (ver apartado "Consejos en caso de trastornos gastrointestinales"), o tomaalguna medicación concomitante (ver apartado 4.5).

No deben tomarse preparaciones a base de plantas medicinales con Hierba de San Juan(Hypericum perforatum) simultáneamente con Diane 35, porque sus niveles plasmáticos puedenreducirse disminuyendo el efecto terapéutico y aumentando el riesgo de embarazo y de apariciónde hemorragias intermenstruales (véase apartado 4.5 Interacciones).

Irregularidades en el control del ciclo

Durante el empleo de Diane 35 se puede producir sangrado irregular (manchado [spotting] ohemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente,la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptaciónde unos tres ciclos.

Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos previamente regulares,deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y se realizarán los métodosdiagnósticos apropiados para excluir procesos malignos, infecciones o embarazo.

En algunas mujeres puede que no se produzca la hemorragia por deprivación durante el intervalolibre de toma de comprimidos. Si Diane 35 se ha tomado siguiendo las instrucciones descritas enel apartado 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC no se hatomado siguiendo estas instrucciones antes de producirse la primera falta de la hemorragia pordeprivación, o si faltan dos hemorragias por deprivación, se debe descartar un embarazo antes decontinuar el tratamiento con Diane 35.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre combinaciones de estrógenos/progestágenos, como Diane 35, y otrosfármacos pueden dar lugar a hemorragia por disrupción y/o fallo de la anticoncepción. En laliteratura se han descrito las siguientes interacciones.

· Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de etinilestradiol

La reducción de la concentración de etinilestradiol puede aumentar la incidencia de sangradointermenstrual e irregularidades menstruales y reducir la eficacia de Diane 35.

1. Por reducción del tránsito intestinal- Antiácidos (principalmente los que contienen magnesio)- Purgantes- Algunos antibióticos como la eritromicina

2. Por inducción del metabolismo (isoenzima 3A4 del citocromo P450)- Anticonvulsivantes: hidantoínas (fenitoína), barbitúricos (fenobarbital), primidona,etosuximida, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato- Antituberculostáticos: rifampicina, rifabutina- Otros: griseofulvina, lansoprazol, modafinil, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). Enel caso de este último el efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas despuésde interrumpir el tratamiento con Hierba de San Juan

3. Por disminución de la circulación enterohepática- Penicilina y derivados- Tetraciclinas

4. Otros- Algunos medicamentos antiretrovirales: ritonavir, nelfinavir, nevirapina

Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos deben utilizar temporalmente un métodode barrera además de Diane 35, o elegir otro método de anticoncepción. Con fármacos inductoresde enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse mientras dure la administraciónconcomitante del fármaco, y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Las mujeres entratamiento con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar un método debarrera hasta 7 días después de su suspensión. Si el periodo durante el cual se usa el método debarrera sobrepasa el final de los comprimidos del envase de Diane 35, se comenzará el siguienteenvase sin respetar el intervalo usual libre de toma de comprimidos.

· Medicamentos que pueden incrementar la concentración sérica de etinilestradiol- atorvastatina- inhibidores competitivos por sulfatación en la pared intestinal, tales como ácido ascórbico(vitamina C) y paracetamol.- sustancias que inhiban la isoenzima 3A4 del citocromo P450, tales como indinavir, fluconazoly troleandromicina.

· Medicamentos cuya acción puede modificarse por los anticonceptivos orales- Anticoagulantes orales: los AOC reducen el efecto de los anticoagulantes oralesprobablemente debido al efecto antagonista sobre algunos factores de la coagulación, sinembargo, potencian la acción del acenocumarol.- Antidiabéticos orales e insulina: los AOC reducen la tolerancia a la glucosa, dando lugar auna hiperglucemia y pudiendo restar eficacia a los antidiabéticos orales e insulina.

El etinilestradiol puede interferir en el metabolismo de otros fármacos por inhibición de lasenzimas microsomales hepáticas o por inducción de la conjugación hepática de fármacos,particularmente glucuronización. De acuerdo a esto, la concentración en plasma y tejidos puede:A. Incrementarse- Ciclosporina: la administración concomitante con AOC incrementa el riesgo dehepatotoxicidad.- -bloqueantes: los AOC incrementan el AUC y las concentraciones plasmáticas demetoprolol.- Teofilina.- Corticoides: prednisolona. Los AOC incrementan los niveles de las proteínas transportadorasde corticoides, elevándose la proporción de corticoides unidos a las mismas, retrasándose sueliminación y alargándose su vida media, con el peligro de potenciar sus efectos tóxicos.- Flunarizina. Se ha observado que el tratamiento concomitante con flunarizina yanticonceptivos orales incrementa el riesgo de galactorrea.B. Disminuirse- Analgésicos: El etinilestradiol puede reducir la intensidad y la duración del efecto analgésicodel paracetamol y los salicilatos.- Clofibratos

Debe consultarse la información de prescripción de los medicamentos concomitantes paraidentificar posibles interacciones.

· Pruebas de laboratorio

El uso de preparaciones como Diane 35 pueden afectar los resultados de ciertas pruebas delaboratorio.

· los parámetros bioquímicos de función hepática (reducción de la bilirrubina y la fosfatasaalcalina), tiroidea (aumento de T3 y T4 total debido a un aumento de TBG, reducción de laproducción de resina T3 libre), adrenal (aumento del cortisol en plasma, aumento del cortisolunido a globulina, reducción de la DHGA) y renal (aumento de los niveles de creatinina).· Los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., globulina fijadora decorticosteroides y fracciones lipídicas/lipoprotéicas.· Parámetros del metabolismo de los carbohidratos (la tolerancia a la glucosa puede versedisminuida) y parámetros de coagulación y fibrinolisis (aumento de protrombina y de losfactores VII, VIII, IX y X; aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida pornorepinefrina).

MINISTERIO· Descenso de los folatos séricos. Esto debe ser considerado en mujeres que se quedanembarazadas al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con AOC, siendo aconsejable latoma de suplementos de ácido fólico antes de la concepción.

Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales de laboratorio. Debeinformarse al laboratorio acerca de la utilización de anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

La administración de Diane 35 está contraindicada durante el embarazo. Si se produce unembarazo durante el tratamiento con Diane 35, la medicación debe suspenderse inmediatamente.

La administración de Diane 35 también está contraindicada durante el periodo de lactancia. Elacetato de ciproterona puede pasar a la leche de las mujeres en periodo de lactancia.Aproximadamente el 0,2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo quecorresponde a una dosis de aproximadamente 1g/kg. Durante la lactancia establecida, el 0,02%de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No se han observado efectos.

4.8 Reacciones adversas

Existe un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en todas las mujeres que utilicen Diane35. Para más información, véase el apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo".

Por otro lado, el uso de anticonceptivos orales se ha asociado con:

- Incremento del riesgo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical.- Incremento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama (véase el apartado 4.4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas se citan a continuación clasificadas según su frecuencia de acuerdo alsiguiente criterio:

Muy frecuentes: 10%Frecuentes: 1% y <10%Poco frecuentes: 0,1% y <1%Raras: 0,01% y <0,1%Muy raras: <0,01%

Infecciones comunesFrecuentes: vaginitis, incluyendo candidiasis.

Trastornos del sistema inmuneRaras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo casos muy raros de urticaria,angioedema y reacciones graves con síntomas respiratorios y circulatorios.Muy raras: Exacerbación del lupus eritematoso sistémico.

Trastornos metabólicos y nutricionalesPoco frecuentes: cambios en el apetito (aumento o disminución).Raras: intolerancia a la glucosa.Muy raras: exacerbación de la porfiria.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: cambios de humor, incluyendo depresión; cambios en la libido.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: cefaleas, incluyendo migrañas.Frecuentes: nerviosismo, vértigo.Muy raras: exacerbación de corea.

Trastornos ocularesRaras: intolerancia a las lentes de contacto.Muy raras: neuritis óptica*, trombosis vascular en la retina.

Trastornos vascularesPoco frecuentes: aumento de la presión sanguínea.Raras: episodios trombóticos venosos.Muy raras: agravamiento de varices.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal.Poco frecuentes: cólicos, hinchazón.Muy raras: pancreatitis, adenomas hepáticos, carcinoma hepatocelular.

Trastornos hepatobiliaresRaras: ictericia colestásica.Muy raras: colecistopatía incluyendo cálculos biliares **.

Trastornos de piel y anejosPoco frecuentes: rash, cloasma que puede persistir.Raras: eritema nodoso.Muy raras: eritema multiforme.

Trastornos renales y urinariosMuy raras: síndrome hemolítico urémico.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamasMuy frecuentes: sangrados, manchados.Frecuentes: dolor mamario, tensión mamaria, aumento mamario, secreción mamaria, dismenorrea,cambios en el flujo menstrual, cambios en la secreción vaginal y ectropión cervical, amenorrea.

Trastornos generalesFrecuentes: retención de líquidos, edema, cambios de peso (ganancia o pérdida).

Pruebas de laboratorioPoco frecuentes: cambios en los niveles lipídicos séricos, incluyendo hipertrigliceridemia.Raras: disminución de los niveles séricos de folatos ***.

(*) La neuritis óptica puede llevar a una pérdida de la visión completa o parcial.(**) Los anticonceptivos orales pueden empeorar enfermedades vesiculares preexistentes yacelerar el desarrollo de éstas en mujeres previamente asintomáticas.(***) Los niveles de folato sérico pueden disminuir. Esto puede tener importancia clínica enmujeres que se queden embarazadas poco después de interrumpir el tratamiento con Diane 35.

4.9 Sobredosis

No se han notificado reacciones adversas graves por sobredosis. Los síntomas que puedenaparecer en este caso son: nauseas, vómitos y, en adolescentes, ligera hemorragia vaginal. Noexisten antídotos y el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Acetato de ciproterona, contenido en Diane 35, inhibe la influencia de los andrógenos, quetambién son producidos por el organismo femenino. De este modo, es posible tratar enfermedadescuya causa sea o bien un aumento en la producción de andrógenos o una sensibilidad especial aestas hormonas.

Mientras se está tomando Diane 35, se reduce la función aumentada de las glándulas sebáceas,que desempeñan un papel importante en el desarrollo de acné y seborrea. Esto lleva,habitualmente después de 3 a 4 meses de tratamiento, a la curación de las exacerbacionesexistentes de acné. Generalmente, el exceso de grasa del pelo y la piel desaparece antes. De igualmanera, disminuye la pérdida de pelo que frecuentemente acompaña a la seborrea. El tratamientocon Diane 35 está indicado en mujeres en edad fértil que presenten formas leves de hirsutismo, yen particular en casos de ligero aumento del vello facial; no obstante, los resultados no se hacenaparentes hasta varios meses después de su uso.

Además del efecto antiandrogénico descrito, acetato de ciproterona tiene también un efectoprogestacional intenso. De este modo, la administración aislada de acetato de ciproteronaproduciría alteraciones del ciclo, que se evitan en Diane 35 mediante su combinación conetinilestradiol. Esto es así siempre que el preparado se tome cíclicamente según las instrucciones.

El efecto anticonceptivo de Diane 35 se basa en la interacción de varios factores. Se considera quelos más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical.Además de la protección contra el embarazo, las combinaciones estrógenos/progestágenos tienenvarias propiedades positivas que, junto con las propiedades negativas (véase "Advertencias" y"Reacciones Adversas"), pueden ser útiles al decidir el método de control de la natalidad. El cicloes más regular, la menstruación es, con frecuencia, menos dolorosa y el sangrado es menosintenso. Esto último puede dar lugar a una reducción en la aparición de déficit de hierro. Además,se ha demostrado que los AOC de dosis más alta (0,05 mg de etinilestradiol) reducen la incidenciade quistes de ovario, enfermedad inflamatoria pélvica, patología mamaria benigna y embarazoectópico. Aún está por confirmar si esto también se puede aplicar a los AOC de menor dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

· Acetato de ciproterona

Absorción

Acetato de ciproterona administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente.Aproximadamente 1,6 horas después de una administración única se alcanzan concentracionesplasmáticas máximas de 15 ng/ml. La biodisponibilidad es aproximadamente del 88%.

Distribución

Acetato de ciproterona se fija casi exclusivamente a la albúmina plasmática. Sólo el 3,5-4% de lasconcentraciones plasmáticas totales del fármaco están presentes como esteroide libre. El aumentode la SHBG inducido por el etinilestradiol no influye sobre la unión a proteínas plasmáticas deacetato de ciproterona. El volumen aparente de distribución de acetato de ciproterona es deaproximadamente 986±437 L.

Metabolismo

Acetato de ciproterona es metabolizado casi completamente. El principal metabolito en plasmafue identificado como 15 hidroxi acetato de ciproterona (15-OH-CPA), que se forma mediantela enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. La tasa de aclaramiento del plasma es deaproximadamente 3,6 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases que se caracterizan porsemividas de aproximadamente 0,8 horas, y aproximadamente 2,3-3,3 días. Acetato deciproterona se excreta parcialmente sin metabolizar. Sus metabolitos se excretan por vía urinaria ybiliar en proporción aproximada de 1:2. La semivida de excreción de los metabolitos es deaproximadamente 1,8 días.

Estado de equilibrio

La farmacocinética de acetato de ciproterona no está influida por los niveles de SHBG. Tras laadministración diaria, los niveles plasmáticos del fármaco aumentan en aproximadamente 2,5veces, alcanzando el estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento.

· Etinilestradiol

Absorción

Etinilestradiol administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente. Se alcanzanconcentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 71 pg/ml en 1,6 horas. Durante laabsorción y primer paso hepático etinilestradiol es metabolizado extensamente, dando lugar a unabiodisponibilidad oral media aproximada del 45% con una gran variación interindividual deaproximadamente el 20-65%.

Distribución

Etinilestradiol se une en gran medida, pero no específicamente, a la albúmina plasmática(aproximadamente en un 98%), e induce un aumento en las concentraciones plasmáticas deSHBG. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2,8-8,6 l/kg.

MINISTERIOMetabolismo

Etinilestradiol sufre una conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y el hígado.Etinilestradiol es metabolizado principalmente por hidroxilación aromática, pero se forman unagran variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, y éstos aparecen como metabolitos libres yconjugados con glucurónidos y sulfatos. Se determinó una tasa de aclaramiento deaproximadamente 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de etinilestradiol disminuyen en dos fases de disposición caracterizadaspor semividas de aproximadamente 1 hora y de 10-20 horas respectivamente. El fármaco no seexcreta sin metabolizar, siendo excretados los metabolitos de etinilestradiol por vía urinaria ybiliar, en una proporción de 4:6. La semivida de excreción de los metabolitos es deaproximadamente 1 día.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio se alcanza durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento, cuando losniveles plasmáticos del fármaco, comparados con una dosis única, son superiores en un 60%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios experimentales en animales de tolerancia sistémica, tras la administración oralrepetida, no se observaron signos de intolerancia sistémica que pudieran contraindicar el uso enhumanos, a las dosis requeridas para las indicaciones dadas.

No se han realizado estudios experimentales en animales sobre un posible efecto sensibilizante deetinilestradiol y acetato de ciproterona.

Embriotoxicidad / teratogenicidad

Las investigaciones sobre los efectos embriotóxicos y teratogénicos utilizando la combinación delos dos principios activos no mostraron efectos indicativos de un efecto teratogénico general trasel tratamiento durante la organogénesis previa al desarrollo de los órganos genitales externos. Laadministración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación hormono-sensible delos órganos genitales (aproximadamente después del día 45 de embarazo) podría producir signosde feminización en fetos masculinos tras dosis mayores. La observación de neonatos varones quesufrieron una exposición intrauterina a acetato de ciproterona no mostró ningún signo defeminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para la utilización de Diane 35.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Las pruebas de genotoxicidad de primera linea reconocidas ofrecieron resultados negativoscuando se realizaron con acetato de ciproterona. Sin embargo, pruebas realizadas posteriormentemostraron que acetato de ciproterona era capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento enla actividad reparadora del ADN) en hepatocitos de ratas y monos, y también en hepatocitoshumanos recién aislados, mientras que en hepatocitos de perro no se detectaron aductos con elADN.Esta formación de aductos con el ADN se produjo a los niveles de exposición que cabía esperaren los regímenes posológicos recomendados para acetato de ciproterona. Las consecuencias invivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesioneshepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradasen ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicastransportadoras de un gen bacteriano como diana para la mutación.

La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha noapoyarían un aumento de la incidencia de tumores hepáticos en seres humanos. Lasinvestigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad de acetato de ciproterona en roedorestampoco revelaron ningún indicio de un potencial tumorígeno específico. Sin embargo, debetenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos ytumores hormonodependientes.

En resumen, los hallazgos disponibles no indican que exista ninguna objeción para el uso deDiane 35 en humanos, si se usa de acuerdo a las instrucciones para cada indicación, y en la dosisrecomendada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

lactosa monohidratoalmidón de maízpovidona 25 000estearato de magnesiosacarosapovidona 700 000macrogol 6000carbonato de calciotalcoglicerol 85%dióxido de titaniopigmento amarillo de óxido férricocera montana glicolada

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ninguna.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tira de PVC y hoja de aluminio con revestimiento termosoldable.· Presentación

Envase blíster con 21 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-5 -08970-Sant Joan Despi (Barcelona)

8. NÚMERO(S) DE REGISTRO

Nº Reg. AEM: 55698

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2003

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