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DIANE 35 Diario, 28 comprimidos

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

Diane 35 Diario.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA CUANTITATIVA

Cada envase contiene 21 comprimidos activos de color beige, con 2,0 mg de acetato deciproterona y 0,035 mg de etinilestradiol cada uno, seguidos de 7 comprimidos de placebo, decolor blanco.

Para los excipientes véase el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres, tales como acné,especialmente las formas pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea, o deinflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso, acné noduloquístico), alopeciaandrogénica y formas leves de hirsutismo. Anticoncepción en pacientes con las manifestacionesde androgenización arriba señaladas. Aunque Diane 35 Diario también actúa como anticonceptivooral, no deberá ser empleado en mujeres solamente con fines anticonceptivos, sino que su empleodebe reservarse para aquellas mujeres que requieran tratamiento de las enfermedades andrógeno-dependientes indicadas.

Se recomienda la suspensión del tratamiento 3 ó 4 ciclos después de la resolución completa de lasenfermedades indicadas, no debiéndose continuar la administración de Diane 35 Diario solamentecon fines anticonceptivos.

Si la enfermedad o enfermedades andrógeno-dependientes recurren, pueden administrarse ciclosrepetidos de Diane 35 Diario.

4.2 Posología y forma de administración

Diane 35 Diario inhibe la ovulación y, por tanto, previene el embarazo. Por consiguiente, laspacientes que estén tomando Diane 35 Diario no deben usar un anticonceptivo hormonaladicional, ya que la paciente estaría expuesta a una dosis excesiva de hormonas.

Diane 35 Diario debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica y,adicionalmente, la protección anticonceptiva requeridas. La pauta de administración de Diane 35Diario es similar a la pauta habitual de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Portanto, deben tenerse en cuenta las mismas normas de administración. La toma irregular de Diane35 Diario puede provocar hemorragias intermenstruales y podría deteriorar su eficacia terapéuticay anticonceptiva.

Cómo tomar Diane 35 Diario

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, cada día, aproximadamente a la mismahora, con algo de líquido si es necesario. La toma de comprimidos es continua. Se debe tomar uncomprimido diario durante 28 días consecutivos. Cada envase posterior se empezará el día después alúltimo comprimido del envase previo. Habitualmente la hemorragia por deprivación comienza en los días 2-3 después de comenzar la toma de los comprimidos de placebo, y puede no haber terminado antes deempezar el siguiente envase.

Cómo iniciar la toma de Diane 35 Diario

· Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el mes anterior)

La toma de los comprimidos tiene que empezar en el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primerdía de su hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2 a 5 del ciclo, pero en ese casose recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros díasde toma de comprimidos.

· Cambio a partir de otro anticonceptivo oral combinado (AOC)

La paciente debe empezar a tomar Diane 35 Diario preferiblemente el día siguiente a la toma del últimocomprimido activo del AOC que estaba tomando previamente y, como muy tarde, en el día siguiente dehaber finalizado el intervalo usual libre de toma de comprimidos o de toma de comprimidos de placebo desu AOC previo.

· Cambio a partir de un método sólo a base de progestágenos (minipíldora, inyección, implante), o de unsistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU)

La paciente puede cambiar cualquier día de la toma de la minipíldora (si se trata de un implante o un SIU, elmismo día de su retirada; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero entodos los casos se debe recomendar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7primeros días de toma de comprimidos.

· Tras un aborto en el primer trimestre

La paciente puede comenzar de inmediato. Cuando así lo haga, no necesita tomar medidas anticonceptivasadicionales.

· Tras un parto o un aborto en el segundo trimestre

Se debe aconsejar a la paciente que empiece el día 21 a 28 después del parto o de un aborto en elsegundo trimestre. Si lo hace más tarde, se debe aconsejar a la paciente que utilice adicionalmente unmétodo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos. No obstante, si la mujer ya hatenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso

MINISTERIOde Diane 35 Diario, o bien la mujer tiene que esperar para comenzar el tratamiento a su primer periodomenstrual.

Para mujeres en periodo de lactancia, véase el apartado 4.6.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Los comprimidos de color blanco son comprimidos de placebo y, por tanto, su olvido no tieneconsecuencias, siempre que entre la toma del último comprimido beige y la toma del primercomprimido beige del siguiente envase no transcurran más de 7 días. Para no alterar el esquemade toma, si olvida tomar un comprimido blanco, deséchelo. Los siguientes consejos se refierensólo al olvido de comprimidos activos (comprimidos de color beige).

Si la paciente se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protecciónanticonceptiva no se ve reducida. La paciente debe tomar el comprimido tan pronto como seacuerde y debe seguir tomando los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptivapuede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dosnormas básicas:

1. Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

2. Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir unasupresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

· Semana 1

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidosa su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, comoun preservativo. Si ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar laposibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos haya olvidado y cuanto más cerca esté lapaciente de la fase de toma de comprimidos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

· Semana 2

La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidosa su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la pacientehaya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivasadicionales. Sin embargo, si este no es el caso, o si ha olvidado más de un comprimido, se debeaconsejar a la paciente que tome precauciones adicionales durante 7 días.

· Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad es inminente debido a la cercanía de la fase de toma decomprimidos de placebo. No obstante, ajustando el esquema de toma de comprimidos, aún sepuede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de lasdos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempreque en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la paciente haya tomado todos loscomprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la paciente que siga laprimera de estas dos opciones, y que además tome precauciones adicionales durante los 7 díassiguientes.

1. La paciente debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando loscomprimidos a su hora habitual hasta terminar los comprimidos activos. Los 7 comprimidosde placebo deben desecharse. El siguiente envase debe comenzarse inmediatamente. Esimprobable que la paciente presente hemorragia por deprivación hasta el final de la fase detoma de comprimidos activos del segundo envase, pero puede presentar manchado ohemorragia por disrupción en los días de toma de comprimidos.

2. También se puede aconsejar a la paciente que deje de tomar los comprimidos del envaseactual.Entonces debe completar un intervalo libre de toma de comprimidos de hasta 7 días, incluidoslosdías en que olvidó comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la paciente olvida comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por deprivación en lafase de toma de comprimidos de placebo, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves la absorción puede no ser completa, y se debentomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se deberán seguirlos consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se exponen en el apartado"Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido". Si la paciente no desea cambiar suesquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesariosde otro envase.

Cómo retrasar o adelantar periodos

Para retrasar un periodo, la paciente debe continuar con el siguiente envase de Diane 35 Diario sintomar los comprimidos de placebo del envase actual. Puede mantener esta extensión tanto comodesee, hasta el final de los comprimidos activos del segundo envase. Durante la extensión lapaciente puede experimentar hemorragia por disrupción o manchado (spotting). Posteriormente, latoma regular de Diane 35 Diario se reanuda tras la fase de toma de comprimidos de placebo.

Para cambiar sus periodos a otro día de la semana al que la paciente está acostumbrada con suesquema actual, se le puede aconsejar que acorte la siguiente fase de toma de comprimidos deplacebo tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de que notenga hemorragia por deprivación, y de que experimente hemorragia por disrupción y manchado(spotting) durante la toma del segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

Duración de la administración

La duración de la administración depende de la gravedad del cuadro clínico; en general, deberealizarse el tratamiento durante varios meses.

Se recomienda tomar Diane 35 Diario durante al menos otros 3 a 4 ciclos tras la remisión delcuadro clínico. Si se produce una recurrencia, semanas o meses después de la suspensión de latoma de los comprimidos, puede reanudarse el tratamiento con Diane 35 Diario.

4.3 Contraindicaciones

En presencia de cualquiera de los procesos que se indican a continuación, no se deben emplearpreparados que contengan combinaciones de estrógenos/progestágenos. Si cualquiera de estosprocesos aparece por primera vez durante su uso, se debe suspender inmediatamente eltratamiento.

· Presencia o antecedentes de un accidente cerebrovascular de origen no tromboembólico.· Antecedentes personales de tromboembolismo venoso idiopático (TEV) confirmado oantecedentes familiares (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/ao en alguno de los padres en edad relativamente temprana).· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).· Presencia o antecedentes de procesos tromboembólicos arteriales (accidente cerebrovascular,infarto de miocardio) o pródromos de una trombosis (ataque isquémico transitorio, angina depecho).· Migraña con aura focal.· Diabetes mellitus con afectación vascular.· La presencia de uno o varios factores de riesgo graves o múltiples de trombosis arterial ovenosa también pueden constituir una contraindicación (véase el apartado 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").· Hipertensión arterial no controlada.· Valvulopatías trombogénicas.· Pancreatitis o antecedentes de la misma si se asocia a hipertrigliceridemia grave.· Presencia o antecedentes de hepatopatía grave, siempre que los parámetros de funciónhepática no se hayan normalizado.· Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).· Presencia o sospecha de neoplasias malignas de los órganos genitales o de la mamaestrógeno-dependiente.· Hemorragia vaginal no diagnosticada.· Embarazo conocido o sospecha del mismo.· Lactancia.· Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Diane 35 Diario no está indicado en pacientes de sexo masculino.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La experiencia clínica y epidemiológica con combinaciones de estrógenos/progestágenos, comoDiane 35 Diario, se basa predominantemente en los datos disponibles de los anticonceptivosorales combinados (AOC). Por tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo deAOC también son válidas para Diane 35 Diario.

Si algunos de los procesos/factores de riesgo que se mencionan a continuación están presentes,deben valorarse los beneficios del uso de Diane 35 Diario frente a los posibles riesgos para cadamujer en particular, y comentarlos con ella antes de que decida comenzar a usarlo. En caso deagravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estos cuadros o factoresde riesgo, la paciente debe contactar con su médico lo antes posible. El médico debe valorar si eluso de Diane 35 Diario debe interrumpirse.

· Razones para el cese inmediato en la toma de Diane 35 Diario

- Primer episodio, o exacerbación, de cefaleas de tipo migrañoso, o cefaleas inusualmentefrecuentes o graves.- Alteraciones súbitas de la visión o de la audición, u otras alteraciones de la percepción.- Primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos (como dolores inusuales oinflamación de la/s pierna/s, dolores punzantes al respirar o tos sin motivo aparente).Sensación de dolor o tensión precordial.- Seis semanas antes de cualquier cirugía mayor programada (abdominal, ortopédica), cualquiercirugía de las piernas, tratamiento médico de las venas varicosas o periodos de inmovilizaciónprolongada, como por ejemplo, después de accidentes o de una intervención quirúrgica. No sedebe reanudar el tratamiento hasta dos semanas después de que se recupere completamente lamovilidad. En caso de cirugía de emergencia, suele estar indicada la profilaxis trombótica, porejemplo con heparina subcutánea.- Aparición de ictericia, hepatitis o prurito generalizado.- Aumento de los ataques/crisis epilépticas.- Aumento significativo de la presión sanguínea.- Aparición de depresión grave.- Dolor abdominal superior intenso o hepatomegalia.- Claro empeoramiento de aquellas enfermedades que se conoce que pueden empeorar duranteel uso de anticonceptivos hormonales o durante el embarazo.- El embarazo es un motivo para detener el tratamiento de forma inmediata, ya que algunosestudios sugieren que los anticonceptivos orales tomados en fases tempranas del embarazopodrían incrementar ligeramente el riesgo de malformaciones fetales, aunque otros estudioshan fracasado en su intento de apoyar estos descubrimientos. Por lo tanto, esta posibilidad nopuede excluirse aunque, si el riesgo existe, éste es pequeño.

· Tromboembolismo y otros trastornos vasculares

Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un aumento deriesgo de enfermedades trombóticas y tromboembólicas venosas y arteriales, como infarto demiocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estosepisodios ocurren raramente.

Diane 35 Diario está compuesto por el progestágeno acetato de ciproterona y el estrógenoetinilestradiol, y se administra durante 21 días de cada ciclo mensual. Por lo tanto, tiene unacomposición similar a la de un anticonceptivo oral combinado (AOC). El uso de cualquier AOC,o de Diane 35 Diario, lleva asociado un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso(TEV), incluyendo la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, comparado con la noutilización. El incremento del riesgo de TEV es mayor durante el primer año que una mujer utilizaun AOC por primera vez. Este incremento del riesgo es menor que el riesgo de TEV asociado conel embarazo, que se estima en 60 casos / 100.000 embarazos.No siempre se logra la recuperación total de estos trastornos. El TEV produce la muerte en el 1-2% de los casos.

MINISTERIOEstudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de TEV en usuarias de anticonceptivosorales con bajo contenido estrogénico (<50 g etinilestradiol) es de hasta 40 casos por 100.000mujeres/años, en comparación con 5-10 casos por 100.000 mujeres/años para las no usuarias.

Existen evidencias epidemiológicas de que la incidencia de TEV es superior en usuarias de Diane35 Diario en comparación con usuarias de AOCs con bajo contenido estrogénico (<50 g).

De forma extremadamente rara, se han comunicado casos de trombosis en otros vasos sanguineos,p. ej., arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias deAOC. No existe consenso sobre si la aparición de estos episodios está asociada al uso de AOC.

Los síntomas de los episodios trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos, o de unaccidente cerebrovascular pueden incluir: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácicointenso súbito, que se puede irradiar a brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de iniciorepentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial ocompleta; diplopia; lenguaje arrastrado o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales;debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un hemicuerpo o una partedel cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo".

Existen determinados factores que pueden incrementar el riesgo de trombosis venosa, como laobesidad severa (índice de masa corporal >30 kg/m2), la edad avanzada, una predisposicióngenética a la aparición de trombos, o antecedentes personales o familiares de TEV idiopáticoconfirmado (cuando los antecedentes familiares refieren un TEV en un hermano/a o en los padresa edades relativamente tempranas, véase el apartado 4.3 "Contraindicaciones"). Además, el riesgode TEV puede aumentar temporalmente durante una inmovilización prolongada, cirugía mayor,cualquier cirugía de las piernas o un traumatismo mayor (véase "Razones para cesarinmediatamente la toma de Diane 35 Diario").

No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial enel tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (parainformación sobre "Embarazo y lactancia", véase el apartado 4.6).

Dadas las indicaciones terapéuticas de Diane 35 Diario para el tratamiento de enfermedadesandrógeno-dependientes, tales como acné, especialmente las formas pronunciadas y aquellas quevan acompañadas de seborrea, o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopustuloso,acné noduloquístico), alopecia androgénica y las formas leves de hirsutismo, probablemente elgrupo de pacientes de Diane 35 Diario incluye mujeres con un aumento inherente del riesgocardiovascular, como el asociado con el síndrome del ovario poliquístico.

Estudios epidemiológicos también han asociado el uso de los AOC con un incremento del riesgode tromboembolismo arterial (infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio). Ciertosfactores, como el tabaquismo, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión, ladiabetes, la dislipoproteinemia y la migraña, pueden incrementar el riesgo de tromboembolismoarterial. El riesgo de trombosis arterial asociado a los anticonceptivos orales aumenta con la edady se agrava con el consumo de tabaco.

Un aumento en la frecuencia o intensidad de la migraña durante el uso de Diane 35 Diario (quepuede ser un pródromo de un accidente cerebrovascular) puede ser motivo para la suspensióninmediata del tratamiento.Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a latrombosis arterial o venosa incluyen: resistencia a la proteína C activada (PCA),hiperhomocisteinemia, déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficit de proteína S,anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

· Tumores

Un metaanálisis realizado sobre 54 estudios epidemiológicos ha informado que existe un ligeroincremento del riesgo relativo (RR=1,24) de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeresque están en tratamiento con AOC, en comparación con las que nunca los han tomado. Elincremento de este riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a lasuspensión de los AOC. El cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años y el exceso dediagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relacióncon las no usuarias de AOC. El incremento del riesgo puede ser debido a un diagnóstico de cáncerde mama más precoz en usuarias de AOC, por estar sometidas a una vigilancia clínica másregular, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Por lo tanto, loscánceres de mama que se diagnostican en mujeres usuarias de AOC en alguna ocasión tienden aestar menos avanzados clínicamente que los diagnosticados en las no usuarias de AOC.

En raras ocasiones se han comunicado tumores hepáticos benignos, y más raramente aúnmalignos, en usuarias de AOC. En casos aislados estos tumores han provocado hemorragiasintraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en eldiagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso,aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

En algunos estudios epidemiológicos se ha comunicado un aumento del riesgo de cáncer delcuello uterino en usuarias de AOC a largo plazo, pero sigue existiendo controversia acerca delgrado en que este hallazgo es atribuible a otros factores como son el comportamiento sexual y elvirus del papiloma humano (HPV).

Se ha observado un incremento leve del riesgo relativo de cáncer cervical y de neoplasiaintraepitelial de cérvix. Dada la influencia biológica de los AOC sobre estas lesiones, serecomienda que, en caso de prescribir un AOC se hagan citologías cervicales periódicas.

· Otras afecciones

En las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, puede existirun aumento del riesgo de padecer pancreatitis durante el empleo de AOC.

Durante el empleo de AOC se ha observado que muchas usuarias presentan pequeños incrementosde la tensión arterial, aunque raramente tienen una relevancia clínica. No obstante, si aparece unahipertensión clínicamente significativa y sostenida durante el uso de Diane 35 Diario, es prudenteque el médico retire el tratamiento y trate la hipertensión. Cuando se considere oportuno puedereanudarse el uso de Diane 35 Diario si con el tratamiento antihipertensivo se pueden lograrvalores de tensión normales.

En mujeres que presentan hiperplasia endometrial el médico debe valorar cuidadosamente larelación riesgo-beneficio antes de la prescripción de AOC, y vigilar estrechamente a la pacientedurante el período de tratamiento, realizando citologías cervicales periódicamente.

Las siguientes afecciones pueden aparecen o agravarse con el embarazo y con el uso de AOC:ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupuseritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico ypérdida de audición por otosclerosis.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática requieren la suspensión del uso de Diane35 Diario hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. Larecurrencia de una ictericia colestásica que apareció por primera vez durante un embarazo, odurante el uso previo de hormonas sexuales, requiere la suspensión de Diane 35 Diario.

Los AOC pueden alterar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, aunqueno es necesario modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que usan AOC de bajadosis (con < 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas deben ser vigiladascuidadosamente mientras tomen Diane 35 Diario.

Ocasionalmente puede producirse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes decloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a losrayos ultravioleta mientras tomen Diane 35 Diario.

Si en mujeres que padecen hirsutismo, recientemente se han desarrollado síntomas o hanaumentado sustancialmente, deben aclararse las posibles causas (tumor productor de andrógenos,déficit de enzimas suprarrenales).

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosis elevadas.Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

Si aparece un cuadro severo de depresión se deberá valorar la interrupción del tratamiento. Sedeberá vigilar a las mujeres con antecedentes de depresión.

Exploración y consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Diane 35 Diario es necesario obtener una historiaclínica y una exploración física completas, y estas deben repetirse periódicamente a lo largo deltratamiento. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecercuadros que contraindiquen su uso (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc...) o que suponganfactores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vezdurante el uso de Diane 35 Diario. La frecuencia y la naturaleza de estas valoraciones debenbasarse en las guías o recomendaciones establecidas y adaptarse a cada mujer individualmentepero, por lo general, deben incluir especial referencia a la tensión arterial, mamas, abdomen yórganos pélvicos, incluyendo la citología cervical y pruebas analíticas pertinentes.

Se debe advertir a las mujeres que los preparados como Diane 35 Diario no protegen frente a lainfección por VIH (SIDA), ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de Diane 35 Diario puede disminuir si la paciente olvida tomar algún comprimidoactivo (ver apartado "Conducta a seguir en caso de olvido de la toma de comprimidos"), presentatrastornos gastrointestinales durante la toma de comprimidos activos (ver apartado "Consejos encaso de trastornos gastrointestinales"), o toma alguna medicación concomitante (ver apartado4.5).

MINISTERIONo deben tomarse preparaciones a base de plantas medicinales con Hierba de San Juan(Hypericum perforatum) simultáneamente con Diane 35 Diario, porque sus niveles plasmáticospueden reducirse disminuyendo el efecto terapéutico y aumentando el riesgo de embarazo y deaparición de hemorragias intermenstruales (véase apartado 4.5 Interacciones).

Irregularidades en el control del ciclo

Durante el empleo de Diane 35 Diario se puede producir sangrado irregular (manchado [spotting]o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente,la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptaciónde unos tres ciclos.

Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos previamente regulares,deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y se realizarán los métodosdiagnósticos apropiados para excluir procesos malignos, infecciones o embarazo.

En algunas mujeres puede que no se produzca la hemorragia por deprivación durante la fase detoma de comprimidos de placebo. Si Diane 35 Diario se ha tomado siguiendo las instruccionesdescritas en el apartado 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOCno se ha tomado siguiendo estas instrucciones antes de producirse la primera falta de lahemorragia por deprivación, o si faltan dos hemorragias por deprivación, se debe descartar unembarazo antes de continuar el tratamiento con Diane 35 Diario.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre combinaciones de estrógenos/progestágenos, como Diane 35 Diario, yotros fármacos pueden dar lugar a hemorragia por disrupción y/o fallo de la anticoncepción. En laliteratura se han descrito las siguientes interacciones.

· Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de etinilestradiol

La reducción de la concentración de etinilestradiol puede aumentar la incidencia de sangradointermenstrual e irregularidades menstruales y reducir la eficacia de Diane 35 Diario.

1. Por reducción del tránsito intestinal- Antiácidos (principalmente los que contienen magnesio)- Purgantes- Algunos antibióticos como la eritromicina

2. Por inducción del metabolismo (isoenzima 3A4 del citocromo P450)- Anticonvulsivantes: hidantoínas (fenitoína), barbitúricos (fenobarbital), primidona,etosuximida, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato- Antituberculostáticos: rifampicina, rifabutina- Otros: griseofulvina, lansoprazol, modafinil, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). Enel caso de este último el efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas despuésde interrumpir el tratamiento con Hierba de San Juan

3. Por disminución de la circulación enterohepática- Penicilina y derivados- Tetraciclinas

4. Otros- Algunos medicamentos antiretrovirales: ritonavir, nelfinavir, nevirapina

Durante el tratamiento con cualquiera de estos fármacos deben utilizar temporalmente un métodode barrera además de Diane 35 Diario, o elegir otro método de anticoncepción. Con fármacosinductores de enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse mientras dure laadministración concomitante del fármaco, y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Lasmujeres en tratamiento con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar unmétodo de barrera hasta 7 días después de su suspensión. Si el periodo durante el cual se usa elmétodo de barrera sobrepasa el final de los comprimidos activos del envase de Diane 35 Diario, sedebe omitir la toma de los comprimidos de placebo y comenzar el siguiente envase de Diane 35Diario.

· Medicamentos que pueden incrementar la concentración sérica de etinilestradiol- atorvastatina- inhibidores competitivos por sulfatación en la pared intestinal, tales como ácido ascórbico(vitamina C) y paracetamol.- sustancias que inhiban la isoenzima 3A4 del citocromo P450, tales como indinavir, fluconazoly troleandromicina.

· Medicamentos cuya acción puede modificarse por los anticonceptivos orales- Anticoagulantes orales: los AOC reducen el efecto de los anticoagulantes oralesprobablemente debido al efecto antagonista sobre algunos factores de la coagulación, sinembargo, potencian la acción del acenocumarol.- Antidiabéticos orales e insulina: los AOC reducen la tolerancia a la glucosa, dando lugar auna hiperglucemia y pudiendo restar eficacia a los antidiabéticos orales e insulina.

El etinilestradiol puede interferir en el metabolismo de otros fármacos por inhibición de lasenzimas microsomales hepáticas o por inducción de la conjugación hepática de fármacos,particularmente glucuronización. De acuerdo a esto, la concentración en plasma y tejidos puede:A. Incrementarse- Ciclosporina: la administración concomitante con AOC incrementa el riesgo dehepatotoxicidad.- -bloqueantes: los AOC incrementan el AUC y las concentraciones plasmáticas demetoprolol.- Teofilina.- Corticoides: prednisolona. Los AOC incrementan los niveles de las proteínas transportadorasde corticoides, elevándose la proporción de corticoides unidos a las mismas, retrasándose sueliminación y alargándose su vida media, con el peligro de potenciar sus efectos tóxicos.- Flunarizina. Se ha observado que el tratamiento concomitante con flunarizina yanticonceptivos orales incrementa el riesgo de galactorrea.B. Disminuirse- Analgésicos: El etinilestradiol puede reducir la intensidad y la duración del efecto analgésicodel paracetamol y los salicilatos.- Clofibratos

Debe consultarse la información de prescripción de los medicamentos concomitantes paraidentificar posibles interacciones.

Pruebas de laboratorio

El uso de preparaciones como Diane 35 Diario puede afectar los resultados de ciertas pruebas delaboratorio.· los parámetros bioquímicos de función hepática (reducción de la bilirrubina y la fosfatasaalcalina), tiroidea (aumento de T3 y T4 total debido a un aumento de TBG, reducción de laproducción de resina T3 libre), adrenal (aumento del cortisol en plasma, aumento del cortisolunido a globulina, reducción de la DHGA) y renal (aumento de los niveles de creatinina).· Los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., globulina fijadora decorticosteroides y fracciones lipídicas/lipoprotéicas.· Parámetros del metabolismo de los carbohidratos (la tolerancia a la glucosa puede versedisminuida) y parámetros de coagulación y fibrinolisis (aumento de protrombina y de losfactores VII, VIII, IX y X; aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida pornorepinefrina).· Descenso de los folatos séricos. Esto debe ser considerado en mujeres que se quedanembarazadas al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con AOC, siendo aconsejable latoma de suplementos de ácido fólico antes de la concepción.

Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales de laboratorio. Debeinformarse al laboratorio acerca de la utilización de anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

La administración de Diane 35 Diario está contraindicada durante el embarazo. Si se produce unembarazo durante el tratamiento con Diane 35 Diario, la medicación debe suspenderseinmediatamente.

La administración de Diane 35 Diario también está contraindicada durante el periodo de lactancia.El acetato de ciproterona puede pasar a la leche de las mujeres en periodo de lactancia.Aproximadamente el 0,2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo quecorresponde a una dosis de aproximadamente 1g/kg. Durante la lactancia establecida, el 0,02%de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No se han observado efectos.

4.8 Reacciones adversas

Existe un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en todas las mujeres que utilicen Diane35 Diario. Para más información, véase el apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especialesde empleo".

Por otro lado, el uso de anticonceptivos orales se ha asociado con:

- Incremento del riesgo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical.- Incremento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama (véase el apartado 4.4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas se citan a continuación, clasificadas según su frecuencia de acuerdo alsiguiente criterio:

Muy frecuentes: 10%Frecuentes: 1% y <10%Poco frecuentes: 0,1% y <1%Raras: 0,01% y <0,1%Muy raras: <0,01%

Infecciones comunesFrecuentes: vaginitis, incluyendo candidiasis.

Trastornos del sistema inmuneRaras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo casos muy raros de urticaria,angioedema y reacciones graves con síntomas respiratorios y circulatorios.Muy raras: Exacerbación del lupus eritematoso sistémico.

Trastornos metabólicos y nutricionalesPoco frecuentes: cambios en el apetito (aumento o disminución).Raras: intolerancia a la glucosa.Muy raras: exacerbación de la porfiria.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: cambios de humor, incluyendo depresión; cambios en la libido.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: cefaleas, incluyendo migrañas.Frecuentes: nerviosismo, vértigo.Muy raras: exacerbación de corea.

Trastornos ocularesRaras: intolerancia a las lentes de contacto.Muy raras: neuritis óptica*, trombosis vascular en la retina.

Trastornos vascularesPoco frecuentes: aumento de la presión sanguínea.Raras: episodios trombóticos venosos.Muy raras: agravamiento de varices.

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal.Poco frecuentes: cólicos, hinchazón.Muy raras: pancreatitis, adenomas hepáticos, carcinoma hepatocelular.

Trastornos hepatobiliaresRaras: ictericia colestásica.Muy raras: colecistopatía incluyendo cálculos biliares **.

Trastornos de piel y anejosPoco frecuentes: rash, cloasma que puede persistir.Raras: eritema nodoso.Muy raras: eritema multiforme.

Trastornos renales y urinariosMuy raras: síndrome hemolítico urémico.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamasMuy frecuentes: sangrados, manchados.Frecuentes: dolor mamario, tensión mamaria, aumento mamario, secreción mamaria, dismenorrea,cambios en el flujo menstrual, cambios en la secreción vaginal y ectropión cervical, amenorrea.

Trastornos generalesFrecuentes: retención de líquidos, edema, cambios de peso (ganancia o pérdida).

Pruebas de laboratorioPoco frecuentes: cambios en los niveles lipídicos séricos, incluyendo hipertrigliceridemia.Raras: disminución de los niveles séricos de folatos ***.

(*) La neuritis óptica puede llevar a una pérdida de la visión completa o parcial.(**) Los anticonceptivos orales pueden empeorar enfermedades vesiculares preexistentes yacelerar el desarrollo de éstas en mujeres previamente asintomáticas.(***) Los niveles de folato sérico pueden disminuir. Esto puede tener importancia clínica enmujeres que se queden embarazadas poco después de interrumpir el tratamiento con Diane 35.

4.9 Sobredosis

No se han notificado reacciones adversas graves por sobredosis. Los síntomas que puedenaparecer en caso de una sobredosis de comprimidos activos son: nauseas, vómitos y, enadolescentes, ligera hemorragia vaginal. No existen antídotos y el tratamiento debe sersintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Acetato de ciproterona, contenido en Diane 35 Diario, inhibe la influencia de los andrógenos, quetambién son producidos por el organismo femenino. De este modo, es posible tratar enfermedadescuya causa sea o bien un aumento en la producción de andrógenos o una sensibilidad especial aestas hormonas.

Mientras se está tomando Diane 35 Diario, se reduce la función aumentada de las glándulassebáceas, que desempeñan un papel importante en el desarrollo de acné y seborrea. Esto lleva,habitualmente después de 3 a 4 meses de tratamiento, a la curación de las exacerbacionesexistentes de acné. Generalmente, el exceso de grasa del pelo y la piel desaparece antes. De igualmanera, disminuye la pérdida de pelo que frecuentemente acompaña a la seborrea. El tratamientocon Diane 35 Diario está indicado en mujeres en edad fértil que presenten formas leves dehirsutismo, y en particular en casos de ligero aumento del vello facial; no obstante, los resultadosno se hacen aparentes hasta varios meses después de su uso.

Además del efecto antiandrogénico descrito, acetato de ciproterona tiene también un efectoprogestacional intenso. De este modo, la administración aislada de acetato de ciproteronaproduciría alteraciones del ciclo, que se evitan en Diane 35 Diario mediante su combinación conetinilestradiol. Esto es así siempre que el preparado se tome cíclicamente según las instrucciones.

El efecto anticonceptivo de Diane 35 Diario se basa en la interacción de varios factores. Seconsidera que los más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secrecióncervical. Además de la protección contra el embarazo, las combinacionesestrógenos/progestágenos tienen varias propiedades positivas que, junto con las propiedadesnegativas (véase "Advertencias" y "Reacciones Adversas"), pueden ser útiles al decidir el métodode control de la natalidad. El ciclo es más regular, la menstruación es, con frecuencia, menosdolorosa y el sangrado es menos intenso. Esto último puede dar lugar a una reducción en laaparición de déficit de hierro. Además, se ha demostrado que los AOC de dosis más alta (0,05 mgde etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes de ovario, enfermedad inflamatoria pélvica,patología mamaria benigna y embarazo ectópico. Aún está por confirmar si esto también se puedeaplicar a los AOC de menor dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

· Acetato de ciproterona

Absorción

Acetato de ciproterona administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente.Aproximadamente 1,6 horas después de una administración única se alcanzan concentracionesplasmáticas máximas de 15 ng/ml. La biodisponibilidad es aproximadamente del 88%.

Distribución

Acetato de ciproterona se fija casi exclusivamente a la albúmina plasmática. Sólo el 3,5-4% de lasconcentraciones plasmáticas totales del fármaco están presentes como esteroide libre. El aumentode la SHBG inducido por el etinilestradiol no influye sobre la unión a proteínas plasmáticas deacetato de ciproterona. El volumen aparente de distribución de acetato de ciproterona es deaproximadamente 986±437 L.

Metabolismo

Acetato de ciproterona es metabolizado casi completamente. El principal metabolito en plasmafue identificado como 15 hidroxi acetato de ciproterona (15-OH-CPA), que se forma mediantela enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. La tasa de aclaramiento del plasma es deaproximadamente 3,6 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases que se caracterizan porsemividas de aproximadamente 0,8 horas, y aproximadamente 2,3-3,3 días. Acetato deciproterona se excreta parcialmente sin metabolizar. Sus metabolitos se excretan por vía urinaria ybiliar en proporción aproximada de 1:2. La semivida de excreción de los metabolitos es deaproximadamente 1,8 días.

Estado de equilibrio

La farmacocinética de acetato de ciproterona no está influida por los niveles de SHBG. Tras laadministración diaria, los niveles plasmáticos del fármaco aumentan en aproximadamente 2,5veces, alcanzando el estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento.

· Etinilestradiol

Absorción

MINISTERIOEtinilestradiol administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente. Se alcanzanconcentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 71 pg/ml en 1,6 horas. Durante laabsorción y primer paso hepático etinilestradiol es metabolizado extensamente, dando lugar a unabiodisponibilidad oral media aproximada del 45% con una gran variación interindividual deaproximadamente el 20-65%.

Distribución

Etinilestradiol se une en gran medida, pero no específicamente, a la albúmina plasmática(aproximadamente en un 98%), e induce un aumento en las concentraciones plasmáticas deSHBG. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2,8-8,6 l/kg.

Metabolismo

Etinilestradiol sufre una conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y el hígado.Etinilestradiol es metabolizado principalmente por hidroxilación aromática, pero se forman unagran variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, y éstos aparecen como metabolitos libres yconjugados con glucurónidos y sulfatos. Se determinó una tasa de aclaramiento deaproximadamente 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminación

Los niveles plasmáticos de etinilestradiol disminuyen en dos fases de disposición caracterizadaspor semividas de aproximadamente 1 hora y de 10-20 horas respectivamente. El fármaco no seexcreta sin metabolizar, siendo excretados los metabolitos de etinilestradiol por vía urinaria ybiliar, en una proporción de 4:6. La semivida de excreción de los metabolitos es deaproximadamente 1 día.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio se alcanza durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento, cuando losniveles plasmáticos del fármaco, comparados con una dosis única, son superiores en un 60%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios experimentales en animales de tolerancia sistémica, tras la administración oralrepetida, no se observaron signos de intolerancia sistémica que pudieran contraindicar el uso enhumanos, a las dosis requeridas para las indicaciones dadas.

No se han realizado estudios experimentales en animales sobre un posible efecto sensibilizante deetinilestradiol y acetato de ciproterona.

Embriotoxicidad / teratogenicidad

Las investigaciones sobre los efectos embriotóxicos y teratogénicos utilizando la combinación delos dos principios activos no mostraron efectos indicativos de un efecto teratogénico general trasel tratamiento durante la organogénesis previa al desarrollo de los órganos genitales externos. Laadministración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación hormono-sensible delos órganos genitales (aproximadamente después del día 45 de embarazo) podría producir signosde feminización en fetos masculinos tras dosis mayores. La observación de neonatos varones quesufrieron una exposición intrauterina a acetato de ciproterona no mostró ningún signo defeminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para la utilización de Diane 35Diario.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Las pruebas de genotoxicidad de primera linea reconocidas ofrecieron resultados negativoscuando se realizaron con acetato de ciproterona. Sin embargo, pruebas realizadas posteriormentemostraron que acetato de ciproterona era capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento enla actividad reparadora del ADN) en hepatocitos de ratas y monos, y también en hepatocitoshumanos recién aislados, mientras que en hepatocitos de perro no se detectaron aductos con elADN.

Esta formación de aductos con el ADN se produjo a los niveles de exposición que cabía esperaren los regímenes posológicos recomendados para acetato de ciproterona. Las consecuencias invivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesioneshepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradasen ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicastransportadoras de un gen bacteriano como diana para la mutación.

La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha noapoyarían un aumento de la incidencia de tumores hepáticos en seres humanos. Lasinvestigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad de acetato de ciproterona en roedorestampoco revelaron ningún indicio de un potencial tumorígeno específico. Sin embargo, debetenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos ytumores hormonodependientes.

En resumen, los hallazgos disponibles no indican que exista ninguna objeción para el uso deDiane 35 Diario en humanos, si se usa de acuerdo a las instrucciones para cada indicación, y en ladosis recomendada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

lactosa monohidratoalmidón de maízpovidona 25 000estearato de magnesiosacarosapovidona 700 000macrogol 6000carbonato de calciotalcoglicerol 85%dióxido de titaniopigmento amarillo de óxido férricocera montana glicolada

6.2 Incompatibilidades

MINISTERIONinguna conocida.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ninguna.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tira de PVC y hoja de aluminio con revestimiento termosoldable.

· Presentación

Envase blister con 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-5 -08970-Sant Joan Despi (Barcelona)

8. NÚMERO(S) DE REGISTRO

Nº Reg. AEM: 62946

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2003

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