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DIFLUCAN 200 mg capsulas, 100 capsulas

VINCI FARMA, S.A.

DIFLUCAN®(Fluconazol)

CÁPSULAS ­ POLVO PARA SUSPENSIÓN ORAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

DIFLUCAN® 50 mg CápsulasDIFLUCAN® 100 mg CápsulasDIFLUCAN® 150 mg CápsulaDIFLUCAN® 200 mg CápsulasDIFLUCAN® 50 mg/5 ml Polvo para suspensión oralDIFLUCAN® 200 mg/5 ml Polvo para suspensión oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

*Cada cápsula, en función de las presentaciones de DIFLUCAN® Cápsulas 50 mg, 100mg, 150 mg y 200 mg, contiene:

Fluconazol ................................ 50 mgFluconazol ................................ 100 mgFluconazol ................................ 150 mgFluconazol ................................ 200 mg

*Cada 5 ml de suspensión reconstituida, en función de las presentaciones deDIFLUCAN® 50 mg/5ml Polvo para suspensión oral y DIFLUCAN® 200 mg/5 mlPolvo para suspensión oral, contiene:

Fluconazol ................................. 50 mgFluconazol ................................. 200 mg

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

DIFLUCAN® está disponible en forma de:· Cápsulas durasCada cápsula tiene un tamaño distinto y unos colores específicos, siendo éstos lossiguientes:- Cápsulas de 50 mg: tapa de color azul claro y cuerpo blanco- Cápsulas de 100 mg: tapa de color azul oscuro y cuerpo blanco- Cápsulas de 150 mg: tapa y cuerpo de color azul- Cápsulas de 200 mg: tapa de color morado y cuerpo blanco· Polvo para suspensión oralEl polvo tiene color blanco. Tras su reconstitución con agua, se obtiene una suspensiónblanquecina.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

DIFLUCAN® está indicado en el tratamiento de los siguientes procesos:

1. Candidiasis de las mucosas. Se incluyen las candidiasis orofaríngeas, esofágicas,infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasismucocutáneas y candidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesisdentales). Se pueden tratar tanto huéspedes normales como pacientesinmunocomprometidos.Prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

2. Candidiasis sistémicas, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otrasformas de infecciones invasivas por Candida, entre las que se incluyeninfecciones localizadas en el peritoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinarioy ojos.Pueden tratarse también pacientes con neoplasias, pacientes en unidades decuidados intensivos, pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o coninmunosupresores o en cualquier otra situación predisponente a infecciones porCandida.

3. Criptococosis, incluyendo la meningitis criptococócica e infecciones en otraslocalizaciones (pulmonares, cutáneas, etc).Pueden ser tratados tanto huéspedes normales, como pacientes con SIDA,trasplantados de órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión.DIFLUCAN® puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento para prevenirrecidivas de la criptococosis en pacientes con SIDA.

4. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal, aguda o recurrente y profilaxis parareducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año).Balanitis por Candida.

5. Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias que esténpredispuestos a tales infecciones como consecuencia de la quimioterapia oradioterapia.

6. Dermatomicosis, entre las que se incluyen infecciones tales como Tinea pedis,Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea ungium (onicomicosis), einfecciones dérmicas por Candida.

7. Micosis endémicas profundas, en pacientes inmunocompetentes tales comococcidiomicosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

4.2 Posología y forma de administración

Se dispone de DIFLUCAN® en presentaciones orales e intravenosas. La vía deadministración a utilizar dependerá del estado clínico del paciente y se optará por una uotra vía según criterio médico. Al cambiar de una vía de administración a otra no esnecesario cambiar la dosis diaria.La dosis diaria de DIFLUCAN® dependerá de la naturaleza y gravedad de la infecciónfúngica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a un tratamiento dedosis única. El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosisdel fármaco se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o los tests delaboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido.

Un período de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa.Los pacientes con SIDA y meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente,habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

Adultos

1. En el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, la dosis habitual es de 50 a 100mg diarios durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puedecontinuarse durante períodos más prolongados en pacientes con compromisograve de la función inmunitaria. En la candidiasis oral atrófica crónica asociada aluso de prótesis dentales, la dosis habitual es de 50 mg de DIFLUCAN® una vez aldía durante 14 días, junto con medidas antisépticas locales.

Para otras candidiasis mucosas (excepto la candidiasis vaginal, ver acontinuación), como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas,candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50a 100 mg al día, administrada durante 14 a 30 días.

Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes conSIDA, una vez que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo,puede administrarse una única dosis semanal de 150 mg de fluconazol.

2. Para el tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otrasinfecciones invasivas por Candida, la dosis usual es de 400 mg el primer díaseguidos de 200 mg diarios. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarsea 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica delpaciente.

3a. Para el tratamiento de la meningitis criptococócica y otras localizaciones de lainfección por criptococos, la dosis usual es de 400 mg el primer día, seguida de200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infeccionescriptococócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica del paciente, perohabitualmente oscila entre 6-8 semanas como mínimo para la meningitiscriptococócica.

3b. Para la prevención de las recidivas de la meningitis criptococócica en pacientescon SIDA, una vez que hayan recibido un ciclo completo de tratamiento primario,DIFLUCAN® puede administrarse indefinidamente a una dosis diaria de 200 mg.

4. Para el tratamiento de la candidiasis vaginal se administrará una dosis única de150 mg de DIFLUCAN® (utilizar preferentemente la presentación de envasemonodosis de DIFLUCAN® Cápsula 150 mg).

Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente, puede utilizarse unaúnica dosis mensual de 150 mg. La duración del tratamiento debeindividualizarse, pero variará entre 4 y 12 meses. Algunas pacientes puedenrequerir una administración más frecuente.

Para la balanitis por Candida, debe administrarse una dosis única de 150 mg defluconazol.

La dosis recomendada de DIFLUCAN® para la prevención de las candidiasis es5.de 50-400 mg una vez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar lainfección fúngica. Para el tratamiento profiláctico de la candidiasis orofaríngea, ladosis recomendada es de 50-100 mg diarios. Para el tratamiento profiláctico deinfecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, la dosis recomendada es de 50-200 mg diarios. Para pacientes con riesgo elevado de infección sistémica, porejemplo, pacientes en los que se espera que presenten una neutropenia profunda oprolongada, la dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. La administraciónde DIFLUCAN® debe iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropeniay continuarse durante los 7 días posteriores a la fecha en la que el recuento deneutrófilos supere el valor de 1000 células por mm3.

6. Para el tratamiento de las dermatomicosis, entre las que se incluyen lasinfecciones como Tinea pedis, corporis, cruris e infecciones por Candida, la dosisrecomendada es una dosis diaria de 50 mg o una dosis de 150 mg a la semana. Laduración del tratamiento es, normalmente, de 2 a 4 semanas, aunque las Tineapedis pueden requerir tratamiento durante un período máximo de 6 semanas. Parael tratamiento de las Tinea versicolor, la dosis recomendada es una dosis diaria de50 mg durante 2 a 4 semanas, o una dosis semanal de 300 mg durante 2 semanasy en algunos pacientes puede ser necesaria una dosis semanal adicional.

Para Tinea ungium, la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. Eltratamiento debe continuarse hasta que se sustituya la uña infectada (crezca unauña sana). El crecimiento de una nueva uña en las manos o en los pies,habitualmente requiere entre 3 y 6 meses y entre 6 y 12 meses, respectivamente.Sin embargo, las tasas de crecimiento pueden variar enormemente entre losindividuos y en función de la edad. Tras un tratamiento con éxito a largo plazo deinfecciones crónicas, las uñas pueden ocasionalmente quedar desfiguradas.

7. Para las micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a400 mg durante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse,pero varía entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para laparacoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para lahistoplasmosis.

Niños

DIFLUCAN® posee un amplio índice terapéutico y no presenta problemas de seguridaden niños a las dosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarseúnicamente en los casos debidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento se basa en larespuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diariade adultos. DIFLUCAN® se administrará en una dosis única diaria.

La dosis recomendada de DIFLUCAN® para las candidiasis mucosas es de 3 mg/kg/día.Puede utilizarse una dosis de choque de 6 mg/kg el primer día, para obtener másrápidamente los niveles plasmáticos de estado estacionario.

Para el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosisrecomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgodebido a neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (verdosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida ver dosificación en pacientes coninsuficiencia renal.

Los neonatos excretan DIFLUCAN® lentamente. En las primeras dos semanas de vidadeben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administradascada 72 horas. En las semanas tercera y cuarta de vida la dosis debe administrarse cada 48horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben administrar las dosis normales.

En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min)la dosificación se ajustará como se indica a continuación.

En pacientes con insuficiencia renal

DIFLUCAN® se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En casode administrar una sola dosis de DIFLUCAN® no es necesario ajustarla.

En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal a los que seadministrarán dosis múltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a400 mg. Tras esta dosis, la dosificación diaria (dependiendo de la indicación) debebasarse en la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendado> 50 100 %50 (no diálisis) 50 %Pacientes sometidos a hemodiálisis 100% después de cada sesión de diálisis

Método de administración:- Cápsulas: deben ser ingeridas enteras con agua.- Polvo para suspensión oral: el polvo del frasco debe ser reconstituido como se recogeen el apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación

4.3 Contraindicaciones

DIFLUCAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármacoo a otros compuestos azólicos relacionados. En base a los resultados de un estudio deinteracciones con dosis múltiples, la administración concomitante de terfenadina estácontraindicada en pacientes que reciben fluconazol a dosis múltiples de 400 mg al día osuperiores. La coadministración de cisaprida o astemizol está contraindicada en pacientesque estén recibiendo fluconazol (ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendomuerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En loscasos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relacióncon la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. Lahepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción deltratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepáticadurante el tratamiento con fluconazol, deben ser controlados para evitar el desarrollo deuna alteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirsesi aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, valorando la relaciónbeneficio/riesgo.

Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneasexfoliativas, como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, duranteel tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos apresentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos.

Si un paciente tratado con DIFLUCAN® por infección fúngica superficial presentaexantema, que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamientocon este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicasdesarrollan exantemas, deberán ser controlados y el tratamiento con DIFLUCAN® deberáser interrumpido si se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día yterfenadina debería ser controlada cuidadosamente. (Ver apartado 4.5. Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia.

Las presentaciones de DIFLUCAN® 50 mg Cápsulas, 100 mg Cápsulas, 150 mg Cápsulay 200 mg Cápsulas contienen lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a estecomponente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es,probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de queaparecieran diarreas, téngalo en cuenta.

Las especialidades de DIFLUCAN® 50 mg/5 ml y 200 mg/5 ml Polvo para suspensiónoral contienen 2881 mg/5 ml y 2731 mg/5 ml de sacarosa como excipiente,respectivamente, lo cual deberá ser tenido en cuenta por los enfermos diabéticos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fluconazol inhibe los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. El usoconcomitante con fármacos que se metabolicen por esta vía puede producir incrementosen los niveles séricos de estos fármacos.

Alfentanilo: En un estudio de interacción en voluntarios sanos controlado con placebo ycruzado, la administración de una dosis de 400 mg de fluconazol oral o intravenoso,previo a la administración intravenosa de alfentanilo 20g/kg produjo un descenso delaclaramiento de alfentanilo del 55% al inhibir su metabolismo, por lo tanto sus efectospueden prolongarse. Si es necesario el tratamiento concomitante con alfentanilo enpacientes que estén siendo tratados con fluconazol, habrá que considerar el disminuir ladosis de alfentanilo, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Anticoagulantes: En un estudio de interacción, fluconazol prolongó el tiempo deprotrombina (12%), después de la administración de warfarina, en sujetos sanos. Tras sucomercialización, como con otros antifúngicos azólicos, se han comunicadoacontecimientos con sangrado (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal,hematuria y melena), asociados con incrementos en el tiempo de protrombina enpacientes recibiendo fluconazol de forma concomitante con warfarina. El tiempo deprotrombina en pacientes que reciban anticoagulantes tipo cumarínico debería sercuidadosamente monitorizado.

Anticonceptivos orales: Se han desarrollado dos estudios farmacocinéticos conanticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sinembargo, utilizando 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) deletinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente.Por ello, la utilización de múltiples dosis de fluconazol a las dosis anteriormente citadas,es poco probable que afecte la eficacia de los contraceptivos orales combinados.

Astemizol: fluconazol inhibe la isoenzima 3A4 del citocromo P450, lo que puedeincrementar los niveles séricos de astemizol y, por lo tanto, el riesgo de arritmiaspotencialmente mortales, por lo que está contraindicado su uso concomitante (verapartado 4.3. Contraindicaciones).

Benzodiacepinas (midazolam, lorazepam, oxacepam, temazepam, lormetazepam, etc):después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentossustanciales de las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores. Este efectosobre midazolam parece ser mayor tras la administración oral de fluconazol que con laadministración endovenosa. Si es necesario el tratamiento concomitante conbenzodiacepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar eldisminuir la dosis de benzodiacepinas, y los pacientes deberían ser monitorizadosadecuadamente.

Ciclosporina: En un estudio farmacocinético realizado en pacientes trasplantados renales,se comprobó que una dosis de 200 mg diarios de fluconazol incrementó ligeramente lasconcentraciones de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio de dosis múltiples,utilizando 100 mg diarios de fluconazol, no se afectaron los niveles de ciclosporina enpacientes trasplantados de médula ósea. Por ello, se recomienda la monitorización de laconcentración plasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Cisaprida: En pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y cisaprida hansido descritas alteraciones cardiológicas entre las que se incluye la torsade de pointes. Lacoadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendofluconazol (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Fenitoína: La administración concomitante de fluconazol y fenitoína puede incrementarlos niveles de fenitoína hasta un grado clínicamente significativo. Si es necesarioadministrar concomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberán sermonitorizados y ajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la co-administración demúltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendofluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol hasta un 40%. Unefecto de este tipo no necesitará un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol,en pacientes que estén recibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptordeberá tenerlo en cuenta.

Rifabutina: Se ha descrito que existe una interacción cuando fluconazol se administra deforma concomitante con rifabutina, produciéndose una elevación de los niveles séricos derifabutina. Se han comunicado episodios de uveítis en pacientes a quienes se lesadministró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciban rifabutina yfluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Rifampicina: La administración simultánea de fluconazol y rifampicina provocó unadisminución en un 25% del área bajo la curva (AUC) y un 20% de acortamiento de lasemivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de maneraconcomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica desulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), administradas deforma concomitante, en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas pueden seradministrados conjuntamente a pacientes diabéticos, pero debe considerarse la posibilidadde que pueda producirse un episodio hipoglucémico.

Tacrolimus: Se han descrito casos de interacción cuando fluconazol se administra deforma concomitante con tacrolimus, produciéndose una elevación de los niveles séricosde tacrolimus. Se han descrito casos de nefrotoxicidad en pacientes a quienes se lesadministró conjuntamente fluconazol y tacrolimus. Los pacientes que reciban tacrolimusy fluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la ciframedia de aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendoaltas dosis de teofilina, o sean pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad porteofilina, deberán ser observados mientras estén recibiendo fluconazol, por si aparecensignos de toxicidad por teofilina, en cuyo caso, se deberá modificar apropiadamente eltratamiento.

Terfenadina: Dada la aparición de disrritmias cardiacas graves secundarias a laprolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicosal mismo tiempo que terfenadina, se han realizado estudios de interacción Un estudiorealizado con dosis diarias de 200 mg de fluconazol no demostró prolongación delintervalo QTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de 400 y 800 mg defluconazol demostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementasignificativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe de formaconcomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiorconjuntamente con terfenadina está contraindicado. (Ver apartado 4.3.Contraindicaciones). La administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosisinferiores a 400 mg al día debería controlarse cuidadosamente (ver apartado 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Zidovudina: Dos estudios farmacocinéticos han mostrado unos incrementos de los nivelesde zidovudina, causados muy probablemente por la disminución de la conversión dezidovudina en su principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina enpacientes con SIDA o con CRS antes y después de la administración de 200 mg defluconazol al día durante 15 días. Se observó un incremento significativo del área bajo lacurva de zidovudina (20%). Un segundo estudio randomizado, de dos períodos, cruzado,con dos tratamientos, estudió los niveles de zidovudina en pacientes infectados con elVIH. En dos ocasiones, con un intervalo de 21 días, los pacientes recibieron 200 mg dezidovudina cada 8 horas con o sin 400 mg de fluconazol diarios durante 7 días. El AUCde zidovudina aumentó significativamente (74%) durante la administración conjunta confluconazol. Aquellos pacientes que estén recibiendo esta asociación, deben sercontrolados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina.

El uso de fluconazol en aquellos pacientes que estén recibiendo concomitantementeinhibidores de la HMGCoA reductasa (como lovastatina y simvastatina), inhibidores de laVIH proteasa (como ritonavir e indinavir) u otros fármacos metabolizados por laisoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P-450 puede asociarse con elevaciones delos niveles séricos de dichos fármacos. Al carecer de información definitiva, ha de tenerseprecaución cuando se administre de forma concomitante fluconazol.

Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra fluconazol oralconjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos aradioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce afectación clínicamentesignificativa en la absorción de fluconazol.

Aunque no se han realizado estudios de interacción con otros fármacos, no se descarta laposible aparición de otras interacciones farmacológicas similares.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeresgestantes. Se han descrito casos de múltiples anomalías congénitas en niños cuyas madresfueron tratadas durante 3 meses o más con altas dosis de fluconazol (400-800 mg/día) porcoccidiomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos acontecimientos no esclara. Se han visto efectos adversos fetales en animales pero sólo con grandes dosis,asociadas con toxicidad materna. No hubo efectos fetales con 5 ó 10 mg/kg; seobservaron incrementos en variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias,dilatación de la pelvis renal) y retrasos en la osificación con 25 y 50 mg/kg o dosissuperiores. Con dosis entre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 veces la dosisrecomendada en humanos) y 320 mg/kg aumentó la embrioletalidad en ratas yanormalidades fetales incluyendo alteraciones costales, paladar hendido y osificacióncraneofacial anormal. Estos efectos son consistentes con la inhibición de la síntesis deestrógenos en ratas y puede ser resultado de los efectos conocidos del descenso deestrógenos en el embarazo, organogénesis y parto. Deberá evitarse la administracióndurante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones fúngicas graves opotencialmente fatales, si el efecto beneficioso previsto por el uso de DIFLUCAN® puedesuperar los posibles riesgos para el feto.

MINISTERIOUso durante la lactancia: Las concentraciones de DIFLUCAN® en leche materna sonsimilares a las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo deDIFLUCAN® durante el período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La experiencia con DIFLUCAN® indica que el tratamiento con este fármaco es pocoprobable que afecte la capacidad del paciente para conducir o manejar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

DIFLUCAN® generalmente se tolera bien.Los efectos adversos más frecuentes observados en los ensayos clínicos y asociados confluconazol son:

Sistema Nervioso Central y Periférico: cefalea.

Piel: exantema.

Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas.

En algunos pacientes, particularmente en aquellos que presentan enfermedades gravessubyacentes tales como cáncer o SIDA, se han observado, durante el tratamiento conDIFLUCAN® y fármacos comparativos, alteraciones en los resultados de las pruebas defunción renal y hematológica y anomalías hepáticas (ver apartado 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo), aunque su significado clínico y su relación con elfármaco es dudosa.

Hepato-biliar: toxicidad hepática incluyendo algunos casos excepcionales mortales,incremento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina, aumento de SGOT, aumento deSGPT.

Además, tras la comercialización han ocurrido los siguientes acontecimientos adversos:

Sistema Nervioso Central y Periférico: mareos, convulsiones.

Piel: alopecia, trastornos exfoliativos de la piel, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnsony necrolisis tóxica epidérmica.

Gastrointestinal: dispepsia, vómitos.

Hematológico y linfático: leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitosis,trombocitopenia.

Sistema inmune: anafilaxia (incluyendo angioedema, edema facial, prurito).

Hepático/Biliar: insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepatocelular, ictericia.

Metabólico/Nutricional: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokaliemia.

Otros sentidos: alteración del gusto.

MINISTERIO4.9 Sobredosis

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y un caso de un paciente de 42años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana que presentó alucinaciones yun comportamiento paranoide tras comunicar que había ingerido 8.200 mg de fluconazol.El paciente fue ingresado en el hospital y el cuadro se resolvió en 48 horas.

En caso de sobredosis puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimientode las constantes vitales y lavado gástrico si es necesario.

DIFLUCAN® se elimina predominantemente por la orina; por ello, la diuresis forzadaincrementará, muy probablemente, la velocidad de eliminación. Una sesión dehemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico. CódigoATC: J02 C

Propiedades generalesFluconazol es un fármaco antifúngico bis-triazólico, perteneciente a la nueva clase deantifúngicos triazólicos.

DIFLUCAN® es un inhibidor potente y específico de la síntesis fúngica de esteroles.Fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromoP-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol, administrada durante un período máximode hasta 28 días, ha demostrado que no afecta las concentraciones plasmáticas detestosterona en varones ni las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

Una dosis diaria de 200-400 mg de DIFLUCAN® no tiene efecto clínicamentesignificativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a laestimulación con ACTH en voluntarios sanos. Estudios de interacción con antipirinaindican que fluconazol, a dosis únicas o múltiples de 50 mg, no afecta su metabolismo.

La mayoría de los hongos muestran in vivo una sensibilidad a fluconazol superior a la quemuestran in vitro. Ésta es una situación común a todos los fármacos antifúngicos azólicos.

DIFLUCAN®, tanto por vía oral como por vía intravenosa, ha demostrado ser activo enuna amplia variedad de modelos animales de infección fúngica. Dicha actividad haquedado demostrada en micosis oportunistas, tales como infecciones por Candida spp.,entre las que se incluyen candidiasis sistémicas en animales inmunocomprometidos;infecciones por Cryptococcus neoformans, entre las que se incluyen infeccionesintracraneales; infecciones por Microsporum spp., e infecciones por Trichophyton spp.

DIFLUCAN® también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosisendémicas, entre las que se incluyen infecciones por Blastomyces dermatitidis;infecciones por Coccidioides immitis, incluyendo infección intracraneal; e infecciones porHistoplasma capsulatum en animales normales e inmunocomprometidos.

MINISTERIOSe han comunicado casos aislados ocasionales de Candida albicans resistentes afluconazol en pacientes con SIDA recibiendo tratamientos prolongados. Como conanfotericina B y cualquier otro fármaco antiinfeccioso, pueden aparecer casos aisladosresistentes a un tratamiento específico especialmente en pacientes inmunocomprometidosque reciben tratamiento con ese fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLas propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oralo intravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (ybiodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados trasadministración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por laadministración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas enayunas se obtienen entre 0,5 y 1,5 horas postdosis con una semivida de eliminación deaproximadamente 30 horas.

DistribuciónLas concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Un 90% de los niveles enestado de equilibrio se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. Laadministración de una dosis más alta el primer día, doble de la dosis diaria habitual, elevalos niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado de equilibrio, ya al segundo día.El volumen aparente de distribución se aproxima al total del agua corporal. La unión aproteínas plasmáticas es baja (11-12%).

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Losniveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. Enpacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquidocefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentracionesséricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol seacumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración defluconazol tras doce días fue 73 g/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aúnera de 5,8 g/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazolen el estrato córneo en el día siete era 23,4 g/g y siete días tras la segunda dosis aún erade 7,1 g/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras cuatro meses de administración de 150mg una vez a la semana, fue de 4,05 g/g en uñas sanas y de 1,8 g/g en uñas enfermas;fluconazol era aún medible en muestras de uñas tomadas seis meses tras la finalizacióndel tratamiento.

Metabolismo-EliminaciónSu eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sinmodificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina.No hay evidencia de metabolitos circulantes.

Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en eltratamiento de la candidiasis genital y de una dosis diaria o una dosis semanal en eltratamiento del resto de las micosis donde esté indicado.

MINISTERIOUn estudio comparó las concentraciones en plasma y saliva tras una dosis única de 100mg de fluconazol administrado en suspensión oral (mediante enjuague y retención en laboca durante dos minutos y tragado), o en cápsula. La concentración máxima defluconazol en saliva con la suspensión se observó a los cinco minutos de la ingestión, yfue 182 veces superior a la concentración máxima en saliva tras la administración de lacápsula, la cual se alcanzó cuatro horas después de la ingestión. Tras aproximadamentecuatro horas, las concentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El AUC media(0-96) en saliva fue significativamente superior tras la administración de la suspensióncomparado con la cápsula. No se produjeron diferencias significativas en la tasa deeliminación desde la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos para ambasformulaciones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

CarcinogénesisFluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratadospor vía oral durante 24 meses con dosis de 2,5; 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7veces la dosis recomendada en humanos). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/díapresentaron una incidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

MutagénesisFluconazol, con o sin activación metabólica, fue negativo en pruebas de mutagenicidadrealizadas en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón.Estudios citogenéticos in vivo (en células de médula ósea murinas, tras administraciónoral de fluconazol), e in vitro (linfocitos humanos expuestos a 1000 g/ml de fluconazol),no mostraron evidencias de mutaciones cromosómicas.

Alteración de la fertilidadFluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras tratadas por vía oral condosis diarias de 5, 10 ó 20 mg/kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 ó 75mg/kg, aunque el parto se retrasó ligeramente con dosis de 20 mg/kg, p.o. En un estudioperinatal por vía intravenosa en ratas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia yprolongación del parto en algunas hembras tratadas con dosis de 20 mg/kg(aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y de 40 mg/kg, pero nocon dosis de 5 mg/kg. Las alteraciones del parto se reflejaron en un ligero incremento enel número de abortos fetales y en una disminución en la supervivencia neonatal con esosniveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con lapropiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis defluconazol. Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas confluconazol (ver apartado 5.1. Propiedades Farmacodinámicas).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cápsulas: lactosa, almidón de maíz, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio ylauril sulfato de sodio.

La composición de las cápsulas de 50 mg y 150 mg es gelatina, patent blue V (E131) ydióxido de titanio (E171).

MINISTERIOLa composición de la cápsula de 100 mg es gelatina, eritrosina (E127), dióxido detitanio (E171) e índigo carmín (E132).La composición de la cápsula de 200 mg es gelatina, eritrosina (E127), dióxido detitanio (E171) y patent blue V (E131).

La composición de la tinta negra de las cápsulas es óxido de hierro negro (E172),lecitina de soja, N-butil alcohol, antifoam y Shellac.

Polvo para suspensión oral: sacarosa, sílice coloidal anhidra, dióxido de titanio, gomaxantán, citrato de sodio dihidratado, ácido cítrico anhidro, benzoato de sodio y sabornatural de naranja.

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Período de validez

DIFLUCAN® 50, 100, 150 y 200 mg Cápsulas: 5 años

DIFLUCAN® 50 mg/5 ml y 200 mg/5 ml Polvo para suspensión oral (antes de serreconstituido): 2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. No refrigerar.Conservar en el envase original.Catorce días para la Suspensión Oral reconstituida, mantenida a temperatura ambiente.No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

DIFLUCAN® 50 mg Cápsulas: Envase con 7 cápsulas en blísterDIFLUCAN® 100 mg Cápsulas: Envase con 7 cápsulas en blísterDIFLUCAN® 150 mg Cápsula: Envase con 1 cápsula en blísterDIFLUCAN® 200 mg Cápsulas: Envase con 7 cápsulas en blísterDIFLUCAN® 50 mg/5 ml Polvo para suspensión oral: Envase con 1 frasco de vidriotopacio de 35 ml conteniendo 10 mg/ml de fluconazol. Se incluye una cucharitadosificadora para 2,5 y 5 ml.DIFLUCAN® 200 mg/5 ml Polvo para suspensión oral: Envase con 1 frasco de vidriotopacio de 35 ml conteniendo 40 mg/ml de fluconazol. Se incluye una cucharitadosificadora para 2,5 y 5 ml.Envases clínicos:

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

INSTRUCCIONES PARA LA RECONSTITUCION DE DIFLUCAN® POLVO PARASUSPENSIÓN ORAL

Si advierte que el polvo para suspensión supera la señal de nivel marcada en el frasco:esto es normal y se debe a la densidad específica del preparado.

Invierta el frasco y golpéelo suavemente hasta que todo el polvo se mueva libremente.Agregue un poco de agua y agite enérgicamente. Completar con agua hasta la señal denivel marcada en el frasco. Tape éste y agítelo nuevamente, hasta conseguir unasuspensión homogénea.

Cada 5 ml de suspensión reconstituida contendrá 50 mg o 200 mg de fluconazol, según setrate de DIFLUCAN® 50 mg/5 ml o DIFLUCAN® 200 mg/ 5 ml, respectivamente.

La suspensión oral reconstituida puede guardarse a temperatura ambiente durante unperíodo máximo de 14 días, tras el cual debe ser desechada.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VINCI FARMA, S.A. (Grupo Pfizer)Avda. de Europa 20-B Parque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid)


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

DIFLUCAN® 50 mg Cápsulas 58.765DIFLUCAN® 100 mg Cápsulas 58.804DIFLUCAN® 150 mg Cápsula 58.766DIFLUCAN® 200 mg Cápsulas 58.803DIFLUCAN® 200 mg/5 ml Polvo para suspensión oral 59.673DIFLUCAN® 50 mg/5 ml Polvo para suspensión oral 59.672

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

DIFLUCAN® 50 mg Cápsulas Noviembre, 2000DIFLUCAN® 100 mg Cápsulas Julio, 2000DIFLUCAN® 150 mg Cápsula Noviembre, 2000DIFLUCAN® 200 mg Cápsulas Julio, 2000DIFLUCAN® 200 mg/5 ml Polvo para suspensión oral Diciembre, 2002DIFLUCAN® 50 mg/5 ml Polvo para suspensión oral Diciembre, 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO® Marca Registrada de Pfizer Inc.

Fecha: 25-04-2002

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