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DONEPEZILO TEVAGEN 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 28 comprimidos

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Donepezilo Tevagen 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.Donepezilo Tevagen 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

5 mg:Cada comprimido contiene 5 mg de hidrocloruro de donepezilo, equivalente a 4,56 mg dedonepezilo.

10 mg:Cada comprimido contiene 10 mg de hidrocloruro de donepezilo, equivalente a 9,12 mg dedonepezilo.

Excipientes:5 mg: 128,2 mg de lactosa/comprimido10 mg: 256,4 mg de lactosa/comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

5 mg:Comprimidos recubiertos con película, de color blanco, forma ovalada, grabados con "93"en una cara y "7320" en la otra.

10 mg:Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, forma ovalada, grabados con "93"en una cara y "7321" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Los comprimidos de donepezilo están indicados en el tratamiento sintomático de laenfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

Adultos/Ancianos:El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día). Donepezilose debe administrar por vía oral, por la noche, inmediatamente antes de acostarse. La dosisde 5 mg/día se debe mantener durante al menos un mes, con el fin de permitir evaluar lasprimeras respuestas clínicas al tratamiento y para permitir que se alcancen lasconcentraciones del estado de equilibrio de hidrocloruro de donepezilo. Tras la evaluaciónclínica del tratamiento con 5 mg/día durante un mes, la dosis de donepezilo puedeincrementarse hasta 10 mg/día (administrados en una sola dosis al día). La dosis diariamáxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de 10 mg/día no han sido estudiadas enlos ensayos clínicos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en eldiagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse deacuerdo a las directrices aceptadas (ej. DSM IV, ICD 10). El tratamiento con donepezilosolo debe iniciarse si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la tomadel fármaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientrasexista un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico dedonepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento debe serconsiderada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se puede predecir larespuesta individual a donepezilo.Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los efectosbeneficiosos de donepezilo.

Insuficiencia renal y hepática:Se puede seguir una pauta posológica similar en pacientes con insuficiencia renal ya que elaclaramiento del hidrocloruro de donepezilo no está afectado por esta condición.Se debe llevar a cabo el escalado de la dosis de acuerdo a la tolerabilidad individual debidoa un posible aumento en la exposición en la insuficiencia hepática leve a moderada (versección 5.2). No existen datos de pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de donepezilo en niños ni en adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Donepezilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a hidroclorurode donepezilo, a derivados de la piperidina, o a cualquiera de los excipientes (ver sección4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha investigado el uso de donepezilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave,con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deteriorocognitivo asociado al envejecimiento).

Anestesia: Donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe larelajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Trastornos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de lacolinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo,bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante en

MINISTERIOpacientes con "enfermedad del seno" u otras alteraciones de la conducción cardiacasupraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.

Se han notificado casos de síncope y de convulsiones. Al investigar a estos pacientes debetenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas.

Trastornos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras,por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que esténrecibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante,deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos condonepezilo no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la incidencia deulceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos condonepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de lavejiga.

Trastornos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen ciertopotencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden sertambién una manifestación de la Enfermedad de Alzheimer.Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomasextrapiramidales.

Trastornos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de lacolinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma ode enfermedad pulmonar obstructiva.Debe evitarse la administración de donepezilo concomitantemente con otros inhibidores dela acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave: No existen datos de pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

Este medicamento contiene lactosa.Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Mortalidad en Ensayos Clínicos de Demencia VascularSe llevaron a cabo 3 ensayos clínicos de 6 meses de duración que estudiaban a individuosque cumplían los criterios NINDS-AIREN sobre una probable o posible demencia vascular(VaD). Los criterios NINDS-AIREN están diseñados para identificar a los pacientes cuyademencia parece ser debida solamente a causas vasculares y para excluir a los pacientes conenfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad fueron de 2/198(1,0%) para el hidrocloruro de donepezilo de 5 mg, 5/206 (2,4%) en el hidrocloruro dedonepezilo de 10 mg y 7/199 (3,5%) en el placebo. En el segundo estudio, las tasas demortalidad fueron de 4/208 (1,9%) en el hidrocloruro de donepezilo de 5 mg, de 3/215(1,4%) en el hidrocloruro de donepezilo de 10 mg y de 1/193 (0,5%) en el placebo. En eltercer estudio, las tasas de mortalidad fueron de 11/648 (1,7%) en el hidrocloruro dedonepezilo 5 mg y de 0/326 (0%) en el placebo. La tasa de mortalidad para los tres estudiosVaD combinados en el grupo del hidrocloruro de donepezilo (1,7%) fue numéricamentemás alta que en el grupo placebo (1,1%), sin embargo, esta diferencia no fueestadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en los pacientes que tomabantanto hidrocloruro de donepezilo como placebo parecen ser debidas a varias causasrelacionadas con lo vascular, lo que podría esperarse en esta población de pacientes de edadavanzada con enfermedad vascular subyacente. Un análisis de todos los acontecimientosvasculares graves no mortales y mortales, no mostró diferencia en la tasa deacontecimientos en el grupo del hidrocloruro de donepezilo respecto al de placebo.En estudios reunidos sobre la demencia de Alzheimer (n=4146), y cuando estos estudios dela demencia de Alzheimer se unieron con otros estudios de demencia incluyendo losestudios de demencia vascular (total n=6888), la tasa de mortalidad en los grupos placebosuperaba numéricamente a la de los grupos del hidrocloruro de donezepilo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo deteofilina, warfarina, cimetidina o digoxina en humanos. La administración concomitantecon digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo de hidrocloruro de donepezilo.Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menorproporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de donepezilo. Los estudios deinteracción de fármacos llevados a cabo in vitro muestran que ketoconazol y quinidina,inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo dedonepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la CYP3A4, como itraconazol yeritromicina, y los inhibidores de la CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir elmetabolismo de donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementólas concentraciones medias de donepezilo en un 30% aproximadamente. Los inductoresenzimáticos, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir losniveles de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción esdesconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben ser utilizadas con precaución.Hidrocloruro de donepezilo potencialmente puede interferir con fármacos que presentenactividad anticolinérgica. También tiene el potencial de actividad sinérgica con tratamientosconcomitantes tales como succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares oagonistas colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conduccióncardiaca.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de donepezilo en mujeres embarazadas.Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico pero han mostrado toxicidadperi y post natal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.Donepezilo no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

LactanciaDonepezilo se excreta en la leche de ratas. Se desconoce si hidrocloruro de donepezilo seelimina en la leche materna humana y no hay estudios en mujeres en período de lactancia.Por tanto, las mujeres que estén tomando donepezilo no deben proporcionar lactancianatural.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

Donepezilo tiene poca o moderada influencia en la capacidad para conducir o utilizarmáquinas.La demencia puede causar deterioro de la capacidad para conducir o comprometer lacapacidad de utilizar máquinas. Además, donepezilo puede inducir fatiga, mareos ycalambres musculares, principalmente al inicio o al incrementar la dosis. La capacidad delos pacientes tratados con donepezilo para conducir u operar con maquinaria compleja debeser evaluada de forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

4.8 Reacciones Adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, nauseas,vómitos e insomnio.

Las reacciones adversas notificadas con una frecuencia mayor que como casos aislados seenumeran más abajo, por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definencomo: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100) y raras (1/10.000, < 1/1.000).

Clasificación según Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasórgano sistema frecuentesInfecciones e Resfriado comúninfestacionesTrastornos del Anorexiametabolismo y de lanutriciónTrastornos Alucinaciones**psiquiátricos Agitación**Trastornos del sistema Síncope* Convulsiones* Síntomasnervioso Mareo extrapiramidalesTrastornos cardiacos Bradicardia BloqueoTrastornos Diarrea Vómitos Hemorragiagastrointestinales Nausea Malestar gastrointestinal yTrastornos Alteraciónhepatobiliares hepática incluidaTrastornos de la piel y Erupcióndel tejido subcutáneo PruritoTrastornos Calambresmusculoesqueléticos, muscularesdel tejido conjuntivo ytrastornos óseosTrastornos renales y Incontinenciaurinarios urinariaTrastornos generales y Cefalea Fatigaalteraciones en el lugar Dolorde administraciónExploraciones Pequeñocomplementarias aumento en laLesiones traumáticas, Accidenteintoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticosMINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos Sanitarios*En los pacientes investigados por síncope o convulsiones debe considerarse la posibilidadde bloqueo cardiaco o de largas pausas sinusales (ver sección 4.4).**Casos de alucinaciones, agitación y conducta agresiva se han resuelto mediante lareducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.***En casos de alteración hepática inexplicada, debe considerarse la retirada deldonepezilo.

4.9 Sobredosis

La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo, tras la administraciónde una dosis oral única a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg, respectivamente, oaproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg aldía. Se observaron en animales signos de estimulación colinérgica relacionada con las dosisque incluyeron reducción de los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono,marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación,miosis, fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisiscolinérgicas, caracterizadas por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia,hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se observeuna debilidad muscular en aumento, que podría conducir a la muerte si los músculosrespiratorios están involucrados.

Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas generales de apoyo. Losanticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como antídotos en lasobredosificación con donepezilo. Se recomienda administrar una inyección intravenosa desulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg i.v., con dosisposteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en latensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando soncoadministrados con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. Se desconoce sihidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis(hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: AnticolinesterasasCódigo ATC: N06DA02

Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa,la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro de donepezilo in vitro es uninhibidor de esta enzima más de 1.000 veces más potente que de la butirilcolinesterasa, unaenzima que se encuentra principalmente fuera del Sistema Nervioso Central.En pacientes con demencia de Alzheimer que participaron en los ensayos clínicos, laadministración de dosis únicas diarias de 5 mg o 10 mg de donepezilo produjo unainhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado de equilibrio (medida en lamembrana de eritrocitos) del 63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaronmedidas post-administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa(AChE) en los eritrocitos por el hidrocloruro de donepezilo está relacionado con loscambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos seleccionados de lacognición. El potencial del hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de laneuropatología subyacente no ha sido estudiado. Por tanto no se puede considerar quedonepezilo tenga algún efecto sobre el progreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con donepezilo ha sido investigada en cuatro ensayoscontrolados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año deduración.

En el ensayo clínico de 6 meses, al finalizar el tratamiento con donepezilo se realizó unanálisis utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: el ADAS-cog (una medidade la función cognitiva), la impresión clínica de cambio evaluada por un médico con laopinión del cuidador (una medida de la función global) y la subescala de actividades de lavida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia (una medida de la capacidaden las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal).Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criteriosexpuestos a continuación:Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntosNo deterioro en la CIBICNo deterioro en la subescala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuaciónclínica de la demencia.

% RespuestaGrupo Placebo 10% 10%Grupo de 18% * 18% *Donepezilo 5 mgGrupo de 21% * 22% **Donepezilo 10 mg

*p<0,05** p<0,01

Donepezilo produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente significativo en elporcentaje de pacientes que se les consideró que respondieron al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generalesAbsorciónLos niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas tras laadministración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementanproporcionalmente con la dosis. La semivida de la fase terminal de disposición esaproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de dosis únicas diariasmúltiples da lugar a una aproximación gradual al estado de equilibrio. La aproximación alestado de equilibrio se alcanza dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento.Una vez en el estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro dedonepezilo y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lolargo del curso del día.El alimento no afectó la absorción de hidrocloruro de donepezilo.

DistribuciónAproximadamente el 95% de hidrocloruro de donepezilo está unido a las proteínasplasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolitoactivo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de hidrocloruro de donepezilo en diferentestejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio deequilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de laadministración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo 14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indicaque hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismodurante más de 10 días.

Metabolismo/ExcreciónHidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistemacitocromo P450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras laadministración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosisadministrada, estuvo presente principalmente como hidrocloruro de donepezilo inalterado(30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividadsimilar a la de hidrocloruro de donepezilo), como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo(3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada enla orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en las heces,indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías principales deeliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de hidroclorurode donepezilo y/o de cualquiera de sus otros metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con una semivida deaproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativasobre las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo. La farmacocinética dedonepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientescon Alzheimer o pacientes con demencia vascular. Sin embargo los niveles plasmáticosmedios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada tienen incrementadas lasconcentraciones de donepezilo en el estado de equilibrio; AUC media alrededor de 48% yCmax media alrededor del 39% (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuestocausa pocos efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con suacción colinomimética (ver sección 4.9). Donepezilo no es mutagénico en ensayos demutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectosclastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y más de 3.000veces las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio. No se observaron efectosclastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. Enestudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no huboevidencia de potencial oncogénico.

MINISTERIOHidrocloruro de donepezilo no tuvo efecto sobre la fertilidad en ratas, y no fue teratogénicoen ratas ni en conejos, pero tuvo un ligero efecto en los nacidos muertos y en lasupervivencia de las crías cuando se administró a ratas preñadas a 50 veces la dosis enhumanos (ver Sección 4.6).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoLactosa anhidraCelulosa microcristalinaAlmidón de maíz pregelatinizadoHipromelosaEstearato de magnesio

RecubrimientoAlcohol polivinílicoDióxido de titanio (E171)Macrogol 3350Talco10 mg: Óxido de hierro amarillo E (172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister PVC/PVdC transparente - Aluminio

Tamaños de envase:

5 mg: 1, 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 y 120 comprimidos recubiertos conpelícula.Envase clínico: 50 (50 x 1) comprimidos recubiertos con película.Envase calendario: 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película

10 mg: 1, 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 y 120 comprimidos recubiertos conpelícula.Envase clínico: 50 (50 x 1) comprimidos recubiertos con película.Envase calendario: 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película

Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.C/ Guzmán el Bueno, 133Edificio Britannia28003-Madrid

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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