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DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

ISDIN, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

Duofemme comprimidos recubiertos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto rojo contiene:Estradiol 1 mg (como estradiol hemihidrato)

Cada comprimido recubierto blanco contiene:Estradiol 1 mg (como estradiol hemihidrato)Acetato de Noretisterona 1 mg

Excipiente: Lactosa monohidrato 38,4 mg (comprimido recubierto rojo) y 37, 9 mg (comprimidorecubierto blanco)

Véase la lista completa de excipientes en el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos

Comprimidos recubiertos rojos, biconvexos, marcados con NOVO 282. Diámetro: 6 mm.

Comprimidos recubiertos blancos, biconvexos, marcados con NOVO 283. Diámetro: 6 mm.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas· Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia estrogénica enmujeres postmenopáusicas con útero intacto.· Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativasterapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónDuofemme es un preparado secuencial continuo para la terapia hormonal sustitutiva . Elestrógeno se dosifica de manera continua. Se añade progestágeno durante 12 días de cada ciclo de28 días de una manera secuencial.Se tomará un comprimido al día en el orden siguiente: terapia estrogénica (comprimido recubiertorojo) durante 16 días, seguido por 12 días de terapia estrógeno/progestágeno (comprimidorecubierto blanco).Después de tomar el último comprimido blanco, se continuará el tratamiento con el primercomprimido rojo de un nuevo envase, al día siguiente. Al comienzo de un nuevo ciclo detratamiento normalmente aparece una hemorragia tipo menstruación.

Las mujeres que no toman THS o mujeres que cambian de un producto THS combinado continuo,el tratamiento puede empezar cualquier día que convenga. Las mujeres que cambian de unrégimen THS secuencial, deben comenzar el tratamiento al día siguiente de haber completado sutratamiento anterior.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricosdeberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.(ver también el apartado 4.4.)

Puede estar indicado un cambio a una terapia combinada con dosis más altas, si la respuestadespués de tres meses no es suficiente para aliviar los síntomas de forma satisfactoria.

Si la paciente ha olvidado la toma de un comprimido, el comprimido olvidado se debe desechar.El olvido de una dosis puede aumentar la probabilidad de hemorragias intermitentes y manchado.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar)- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej. angina, infarto de miocardio)- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas.- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes- Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, deberealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THSsolamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), se debe realizaruna historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pelvis ymamas) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias deuso de la THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuyanaturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Se debe instar alas mujeres que informen de cualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera (ver lasección "Cáncer de mama" más abajo). Las exploraciones, incluyendo mamografía, debenrealizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolasa las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que necesitan supervisiónSi alguna de las condiciones siguientes están presentes, han ocurrido previamente y/o se hanagravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser controladaestrechamente. Se debe tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse duranteel tratamiento con Duofemme, en particular

- Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,- Antecedentes o factores de riesgo para transtornos tromboembólicos (ver acontinuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (ej: cáncer de mama enfamiliares de primer grado)- Hipertensión- Alteraciones hepáticas (ej: adenoma hepático)- Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

Se debe suspender el tratamiento en el caso de que se descubra alguna contraindicación en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática- Aumento significativo de la presión sanguínea- Inicio de cefalea del tipo migrañoso- Embarazo

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante períodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce demanera importante este riesgo..

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento opersisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de lahemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

En el ensayo clínico aleatorizado comparativo frente a placebo, el Women's Health Initiative(WHI), y otros estudios epidemiológicos incluyendo el Million Women Study (MWS) hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos,estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (verapartado 4.8).

MINISTERIOPara todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valoresbasales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol(E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua osecuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron unriesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamañoligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticoscomparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de lasimágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esdecir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado yestudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de dos a tres veces mayor en las pacientestratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos deTEV que se producirá en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de50 a 59 años y de 8 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que, en mujeres sanas queutilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un período de 5 añossería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 (mejorestimación = 9) de cada 1.000 mujeres de 60 a 69 años. La probabilidad de aparición de estetrastorno es superior durante el primer año de tratamiento conTHS.

Entre los factores de riesgo caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidadsevera (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existeconsenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV .

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgosde la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, ytras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igualque a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidasprofilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilizaciónprolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugíaortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujertenga de nuevo movilidad completa.

MINISTERIOEl tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben seradvertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen laaparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascularcon el tratamiento contínuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart andEstrogen/progestin replacement study) han demostrado un posible aumento de riesgo demorbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Respecto a otrasTHS existen pocos datos obtenidos de ensayos aleatorizados comparativos acerca de losefectos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Por tanto, no se puede asegurar queestos resultados sean aplicables a otros productos para el THS.

Accidentes cerebrovascularesEn un extenso estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se demostró, como criteriosecundario de valoración, un incremento del riesgo de isquemia en mujeres sanas durante eltratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y MPA. En mujeres que nosiguen THS, se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que se produciráen un período de 5 años es aproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 11por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que, en mujeres que toman estrógenosconjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejorestimación = 1) por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por 1.000mujeres de 60 a 69 años. Se desconoce si el incremento de riesgo es aplicable asimismo a otrosproductos para el THS.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncerde ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THScombinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a laspacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principiosactivos circulantes de Duofemme es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas duranteel tratamiento sustitutivo de estrógenos o THS, dado que se han descrito raramente casos deelevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro depancreatitis con el tratamiento con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los

MINISTERIOniveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación T3 está disminuida, lo que refleja elaumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. La concentracionesséricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulinade unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que darálugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente.La concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican.Otras proteinasplasmáticas pueden verse también incrementadas (sustrato renina-angiotensina, alfa-Iantitripsina, ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes sobre la mejoría de la función cognitiva. El estudio WHIproporcionó algunos datos sobre el aumento del riesgo de probable demencia en mujeres queempezaron a utilizar de forma contínua tratamiento combinado con EEC y MPA después de los65 años. Se desconoce si estos datos son extrapolables a mujeres postmenopáusicas másjóvenes o a otros fármacos para la THS.

Duofemme comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con excepcional intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción deglucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias conocidas como inductoras de enzimas metabolizadoras demedicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como anticonvulsionantes (ej.fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz). A pesar de que ritonavir y nelfinavir son potentes inhibidoresconocidos, presentan por el contrario propiedades inductoras cuando se utilizanconcomitantemente con hormonas esteroideas. Preparaciones a base de plantas que contienenla hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos yprogestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedetraducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.Se han observado niveles de estradiol reducidos con el uso simultáneo de antibióticos (p.ej.,penicilinas y tetraciclina).

Los estrógenos pueden aumentar los efectos y efectos secundarios de imipramina.Si se administra ciclosporina de forma concomitante, los niveles sanguíneos de ciclosporina,creatinina y transaminasas pueden estar aumentados, debido a una disminución de la excreciónhepática de ciclosporina.El tratamiento con medicamentos antidiabéticos orales o con insulina puede cambiar debido alefecto de los estrógenos sobre la tolerancia a la glucosa (disminuirá) y la respuesta a la insulina,es decir, el requerimiento de insulina o de antidiabéticos orales puede aumentar comoconsecuencia de una disminución de la tolerancia a la glucosa.

4.6 Embarazo y lactanciaDuofemme no está idicado durante el embarazo.Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Duofemme, éste debe de interrumpirseinmediatamente.Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos y expuestos a tratamiento indicanque la noretisterona tiene efectos adversos sobre el feto. A dosis más altas que las usadasnormalmente en THS o anticoncepción oral, se observó masculinización de los fetosfemeninos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta lafecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos yprogestágenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

LactanciaDuofemme no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se conocen

4.8 Reacciones Adversas

Experiencia Clínica

El efecto adverso descrito con más frecuencia durante el tratamiento, en ensayos clínicos llevadosa cabo con un THS similar a Duofemme, fue el dolor mamario y la cefalea (>1/10).Los efectos adversos indicados abajo pueden aparecer durante el tratamiento con asociación deestrógenos y progestágenos. Las frecuencias se han obtenido de ensayos clínicos realizados conTHS similares a Duofemme y de un estudio de post-comercialización de Duofemme.

Clasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Rarosistemas y órganos frecuente >1/100; <1/10 >1/1.000; >1/10.000; <1/1.000>1/10 <1/100Infecciones einfestaciones

Reacciones alérgicasTrastornos delsistema inmuneTrastornospsiquiátricosTrastornossistema nerviosoTrastornosvascularesTrastornosgastrointestinalesTrastornoshepatobiliares

Rash AlopeciaTrastornos de lapiel y el tejidosubcutáneo

Trastornosmusculoesqueléticos, tejidoconectivo ytrastornos óseosClasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Rarosistemas y órganos frecuente >1/100; <1/10 >1/1.000; >1/10.000; <1/1.000>1/10 <1/100Dolor Hemorragias Fibroma uterinoTrastornos delmamario vaginalessistemareproductor y delas mamasTrastornosgenerales ycondiciones delsitio deadministraciónExploracionescomplementarias

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI),el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuariasactuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico MillionWomen Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayorde cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con elgrupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

MINISTERIOPor cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales decáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento).

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad decomienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con losresultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres nousuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidasentre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de laduración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer deendometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparadocon las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos sereduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Experiencia posterior a la comercialización:Además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado anterior, han sidodescritas espontáneamente otras que pueden estar relacionadas con el tratamiento conDuofemme. La tasa de notificación de éstas reacciones adversas espontaneas se incluyencomo muy raras (<1/10.000 pacientes al año). La experiencia post-comercialización estásometida a notificación constante especialmente en relación a las reacciones adversas detriviales a muy conocidas. Las frecuencias presentadas se deben interpretar en eseaspecto:

MINISTERIOTrastornos del sistema reproductor y de las mamas: Hiperplasia de endometrio (para mayorinformación ver apartado 4.4.)Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo : hirsutismo

Se han comunicados otras reacciones adversas asociadas con otro tratamiento conestrógeno/progestágeno:

- Neoplasias benignas y malignas estrógeno-dependiente, por ejemplo cáncer deendometrio- Tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de las piernas o pélvica yembolismo pulmonar. Son más frecuentes entre las mujeres en THS que las que no loestán. Para más información, ver la sección 4.3 Contraindicaciones y la 4.4. Advertenciasy precauciones especiales de empleo.- Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- Trastornos de la piel y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,erupción hemorrágica, púrpura vascular.-- Probable demencia (ver apartado 4.4.)- Enfermedades de la vesícula biliar

4.9 SobredosisLa sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades FarmacodinámicasCódigo ATC G03F B05

Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo.

Estradiol: El principio activo, 17-estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente alestradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontecedurante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.. Los estrógenos previenen lapérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o a la ovariectomía.

Noretisterona acetato: Los estrógenos promueven el crecimiento de endometrio, por lo cualaumentan el riesgo de hiperplasia y de carcinoma del endometrio. La adición de unprogestágeno reduce considerablemente el riesgo de hiperplasia de endometrio nducido porestrógenos en mujeres no histerectomizadas.

El alivio de los síntomas menopaúsicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento.

En un estudio postcomercialización, en el 91% de las mujeres que tomaban Duofemme durantemás de 6 meses, se produjeron hemorragias periódicas de retirada con una duración media de 3-4días. La hemorragia de retirada usualmente se inició a los pocos días después de tomar el últimocomprimido de la fase de progestágeno.

MINISTERIOLa deficiencia estrógenica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masa ósea y aun incremento del intercambio óseo ("turnover").. El efecto de los estrógenos en la densidadmineral ósea es dosis dependiente. Parece que la protección es efectiva mientras el tratamientosea continuado.Tras la interrupción de la THS, la pérdida de masa ósea ocurre a un ritmo similar al de lasmujeres no tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que eluso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administradapredominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y deotras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres condensidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto eslimitada.

Estudios randomizados, doble ciego, controlados con grupo placebo mostraron que 1 mg deestradiol previene la pérdida de minerales del hueso en la menopausia y aumenta la densidadmineral ósea. La respuesta en la columna vertebral, cuello femoral y trocánter fueron 2,8%, 1,6%y 2,5%, respectivamente, a lo largo de 2 años con 1 mg de 17-estradiol sin asociación deprogestágeno.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápidaabsorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a travésdel hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma deaproximadamente 27 pg/ml (rango 13-40 pg/ml) a las 6 horas después de tomar 1 mg.. El áreabajo la curva (AUC(0-tz) es igual a 629 h x pg/ml. La vida media del 17-estradiol es deaproximadamente 25 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a albúmina (61%), mientras que sóloel 1-2% aproximadamente está sin unir. El metabolismo del 17-estradiol ocurre principalmenteen el hígado e intestino, pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos oinactivos, incluyendo estrona, catecolestrogenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos.Los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben(circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina en forma biológicamenteinactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y setransforma en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otrosórganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aproximadamente 9 ng/ml(rango 6-11 ng/ml), al cabo de 1 hora después de tomar 1 mg. El área bajo la curva (AUC(0-tz) esigual a 29 h x pg/ml.La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 10 horas. NET se une a SHBG(36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5-dihidro-NETy de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato oglucurónidos conjugados.No se ha estudiado la farmacocinética en personas mayores

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLos estudios en animales con estradiol y acetato de noretisterona han mostrado los efectosestrogénicos y progestogénicos esperados. Ambos componentes indujeron efectos adversos enestudios preclínicos de toxicidad reproductora, en particular efectos embriotóxicos yanormalidades del desarrollo del tracto urogenital. Con relación a otros efectos preclínicos, losperfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona se conocen bien y no revelan riesgosparticulares para los humanos aparte de los discutidos en otras secciones del RCP y que engeneral aplican a la terapia hormonal sustitutiva.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientesTanto los comprimidos blancos como los rojos contienen:Lactosa monohidratoAlmidón de maízGelatinaTalcoEstearato magnésico

Recubrimiento:Comprimidos recubiertos blancos:Hipromelosa, triacetina y talco

Comprimidos recubiertos rojos:Hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de Titanio (E 171), propilenglicol y talco.

6.2 IncompatibilidadesNo procede

6.3 Período de validez3 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el embalajeexterior.6.5 Naturaleza y contenido del recipiente1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.

El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes:- la base, de polipropileno coloreado opaco- la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente- el disco central, de poliestireno coloreado opaco

No todos los envases pueden estar comercializados

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNo hay requerimientos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ISDIN, S.A.Avda. Diagonal, 52008006 Barcelona


8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.718

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

3 Mayo 2002 / 27 septiembre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2006

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