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DYNASTAT 40MG 10 VIALES

PFIZER LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dynastat 20 mg polvo para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial de 20 mg: cada vial contiene 20 mg de parecoxib (presente como 21,18 mg de parecoxib sódico)para reconstitución. Tras la reconstitución, la concentración final de parecoxib es de 20 mg/ml.

Cuando se reconstituye en una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), Dynastat contieneaproximadamente 0,22 mEq de sodio por vial.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.Polvo de color de blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Para el tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en la valoraciónindividual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada es de 40 mg administrada por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM),seguida por otra dosis de 20 mg o 40 mg cada 6 ó 12 horas, según las necesidades, sin exceder de 80mg/día. La inyección IV en bolus puede administrarse rápida y directamente en vena o en una vía IVexistente. La inyección IM debe administrarse lenta y profundamente en el músculo (ver sección 6.6.instrucciones para la reconstitución).

Dynastat puede precipitar cuando se combina en solución con otros medicamentos, y por tanto,Dynastat no debe mezclarse con ningún otro medicamento, ni durante la reconstitución ni durante lainyección. En aquellos pacientes en los que se utilice la misma vía intravenosa para inyectar otromedicamento, la vía debe lavarse adecuadamente antes y después de la administración de Dynastat,con una solución de compatibilidad conocida.

Compatibilidad de la solución en la vía intravenosaDespués de la reconstitución con los disolventes adecuados, Dynastat puede ser inyectado sólo por víaintramuscular o intravenosa, o en vías intravenosas que perfundan los siguientes medios:Solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)Solución para perfusión de glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) y glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de Ringer Lactato

No se recomienda la inyección en una vía intravenosa que perfunda glucosa 50 g/l (5%) en RingerLactato u otros fluidos intravenosos que no estén relacionados anteriormente ya que puede causar laprecipitación de la solución.

2Ancianos: Generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos (65 años). Sinembargo, en ancianos con un peso corporal inferior a 50 kg, se debe iniciar el tratamiento con la mitadde la dosis habitual recomendada de Dynastat y reducir la dosis diaria máxima a 40 mg (ver sección5.2).

Insuficiencia hepática: Generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes coninsuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la escala Child-Pugh). Se debe introducir Dynastat conprecaución y a la mitad de la dosis habitual recomendada en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh), reduciendo la dosis diaria máxima a 40 mg. Nohay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación 10 en la escalaChild-Pugh), por tanto su uso en estos pacientes está contraindicado (ver secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal: Basándose en la farmacocinética, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientescon insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min) o grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Sin embargo, deben tratarse con precaución los pacientes coninsuficiencia renal o aquellos pacientes que puedan estar predispuestos a una retención de líquidos (versecciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y adolescentes. Por tanto, no se recomienda suutilización en estos pacientes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Antecedentes de reacción alérgica medicamentosa grave previa de cualquier etiología, especialmentereacciones cutáneas tales como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritemamultiforme, o pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfamidas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico uotros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2(ciclooxigenasa­2).

Tercer trimestre del embarazo y periodo de lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).

Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación 10 en la escala Child-Pugh).

Enfermedad inflamatoria intestinal.

Insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II-IV según la clasificación de la AsociaciónCardíaca de Nueva York, NYHA).

Tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía de derivación (bypass) coronaria (ver secciones 4.8 y5.1).

Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La experiencia clínica con Dynastat en periodos superiores a los tres días es limitada.

Ante el posible aumento de las reacciones adversas cuando se administran dosis más altas deparecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, los pacientes tratados con parecoxib deben ser

3vigilados después de aumentar la dosis y, en el caso de que no se observe un aumento de la eficacia,conviene considerar otras opciones terapéuticas (ver sección 4.2).

La administración prolongada de los inhibidores de la COX-2 se ha asociado con un aumento en elriesgo de reacciones adversas cardiovasculares y trombóticas. No se han determinado con exactitud nila magnitud del riesgo asociado a una dosis única, ni la duración del tratamiento asociada al aumentoen el riesgo.

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej.: pacientes con hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores), sólopodrán ser tratados con parecoxib sódico, después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Se deberán adoptar las medidas adecuadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento conparecoxib si existen evidencias clínicas de deterioro en la condición de los síntomas clínicosespecíficos en estos pacientes (ver sección 5.1). Dynastat no ha sido estudiado en otros procedimientosde revascularización cardiovascular salvo en los procedimientos de derivación (bypass) coronaria. Losestudios en otro tipo de cirugías, salvo en los procedimientos de derivación (bypass) coronaria,incluyeron sólo pacientes con Clases funcionales I-III de la Asociación Americana de Anestesiología,ASA.

Los inhibidores de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de lasenfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen efectos antiplaquetarios. Porello, no deberá suspenderse ningún tratamiento antiagregante (ver sección 5.1).

Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras ohemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados conparecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con elevado riesgo de complicacionesdigestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algúnotro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, comoúlcera y hemorragia digestiva.

La administración conjunta de parecoxib sódico con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis)incrementa adicionalmente el riesgo de efectos adversos digestivos (ulceración gastrointestinal u otrascomplicaciones gastrointestinales).

Dynastat ha sido estudiado en cirugía dental, ortopédica, ginecológica (principalmente histerectomía)y en cirugía de derivación (bypass) coronaria. Hay poca experiencia en otros tipos de cirugía, porejemplo cirugía urológica y gastrointestinal.

Durante el periodo postcomercialización en pacientes tratados con parecoxib, se han notificadoreacciones cutáneas graves, que incluyen eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y síndrome deStevens-Johnson. Adicionalmente, durante el período postcomercialización en pacientes tratados convaldecoxib (el metabolito activo de parecoxib), se han notificado reacciones cutáneas graves, algunasde ellas mortales, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica, y que no pueden descartarse paraparecoxib (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir estas reaccionesal inicio del tratamiento; la aparición de la reacción ocurrió en la mayoría de los casos durante elprimer mes de tratamiento.

Los médicos deben adoptar las medidas adecuadas para realizar un seguimiento de las reaccionescutáneas graves durante el tratamiento, p.ej.: consultas adicionales al paciente. Se debe instruir alpaciente de que informe inmediatamente a su médico de cualquier trastorno cutáneo que se detecte.

Debe interrumpirse la administración de parecoxib a la primera aparición de una erupción cutánea,lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Se sabe que las reaccionesalérgicas graves pueden ocurrir con los AINE, incluyendo inhibidores de la COX-2, así como conotros medicamentos. No obstante, la tasa de notificación de reacciones cutáneas graves parece sermayor con valdecoxib (el metabolito activo de parecoxib) en comparación con otros inhibidoresselectivos de la COX-2. Los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas pueden tener unriesgo mayor de sufrir reacciones cutáneas (ver sección 4.3). Los pacientes sin antecedentes de alergiaa sulfamidas pueden también tener riesgo de sufrir reacciones cutáneas graves.

Durante el periodo de comercialización de valdecoxib y parecoxib, se han notificado reacciones dehipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (ver sección 4.8). Algunas de estas reacciones hanaparecido en pacientes con antecedentes de reacciones de tipo alérgico a las sulfamidas (ver sección4.3). Se debe interrumpir la administración de parecoxib al primer signo de hipersensibilidad.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se ha notificado insuficiencia renal aguda enpacientes tratados con parecoxib (ver sección 4.8). Dado que la inhibición de la síntesis deprostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos, debe tenerseprecaución cuando se administre Dynastat a pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) ohipertensión o en pacientes con la función cardíaca o hepática comprometida u otras condiciones quepredispongan a la retención de líquidos.

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con Dynastat en pacientes con deshidratación. En estecaso, se aconseja rehidratar primero a los pacientes y comenzar después el tratamiento con Dynastat.

Dynastat debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh) (ver sección 4.2).

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensióndel tratamiento con parecoxib sódico.

Dynastat puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación (ver sección 5.1). En casosaislados, se ha descrito un agravamiento de las infecciones de los tejidos blandos relacionado con eluso de AINE y en estudios no clínicos con Dynastat (ver sección 5.3). Debe tomarse la precaución decontrolar la incisión quirúrgica con respecto a cualquier signo de infección en los pacientes quereciban Dynastat.

Deberá tenerse precaución cuando se administre Dynastat junto con warfarina y otros anticoagulantesorales (ver sección 4.5).

Al igual que ocurre con otros medicamentos inhibidores de la síntesis deciclooxigenasas/prostaglandinas, no se recomienda el uso de Dynastat en mujeres que estén intentandoconcebir (ver secciones 4.6 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicasLa terapia anticoagulante debe ser monitorizada en los pacientes que estén tomando warfarina u otrosanticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con Dynastat, dado que estospacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisarcuidadosamente el tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientesque reciban anticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con parecoxib ocuando se cambie la dosis del mismo (ver sección 4.4).

Dynastat no tuvo efectos sobre la inhibición de la agregación plaquetaria o los tiempos de hemorragiamediados por el ácido acetilsalicílico. Los ensayos clínicos indican que Dynastat puede administrarsecon dosis bajas de ácido acetilsalicílico ( 325 mg). En los estudios presentados, al igual que con otrosAINE, cuando se administra parecoxib concomitantemente con bajas dosis de ácido acetilsalicílico, seha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicacionesgastrointestinales en comparación con la utilización de parecoxib solo (ver sección 5.1).La administración conjunta de parecoxib sódico y heparina no afectó la farmacodinamia de la heparina(tiempo parcial de tromboplastina activada) cuando se comparó con la de la heparina sola.

Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Al igualque ocurre con los AINE, el riesgo de insuficiencia renal aguda puede aumentar cuando se administransimultáneamente inhibidores de la ECA o diuréticos con parecoxib sódico.

Se ha sugerido que la administración simultánea de AINE y ciclosporina o tacrolimus incrementa elefecto nefrotóxico de la ciclosporina y el tacrolimus. Cuando se administren simultáneamenteparecoxib sódico y cualquiera de estos medicamentos, debería monitorizarse la función renal.

Dynastat puede ser administrado simultáneamente con analgésicos opiáceos. Cuando se administróDynastat simultáneamente con morfina, se pudo utilizar una cantidad menor de morfina (28-36%) paraconseguir el mismo nivel clínico de analgesia.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de parecoxib (o su metabolito activovaldecoxib)El parecoxib se hidroliza rápidamente al metabolito activo valdecoxib. Los estudios en humanosdemostraron que el metabolismo de valdecoxib se realiza predominantemente por la vía de lasisoenzimas CYP 3A4 y 2C9.

La exposición plasmática (AUC y Cmax) a valdecoxib se incrementó (62% y 19%, respectivamente)cuando se administró simultáneamente con fluconazol (un inhibidor predominantemente de CYP2C9),lo que indica que la dosis de parecoxib sódico debe reducirse en los pacientes que estén recibiendotratamiento con fluconazol.

La exposición plasmática (AUC y Cmax) a valdecoxib se incrementó (38% y 24%, respectivamente)cuando se administró concomitantemente con ketoconazol (inhibidor de CYP3A4), sin embargo,generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes que reciben ketoconazol.

El efecto de la inducción enzimática no ha sido estudiado. El metabolismo de valdecoxib puedeaumentar cuando se administra junto con inductores enzimáticos tales como rifampicina, fenitoína,carbamazepina o dexametasona.

Efecto de parecoxib (o su metabolito activo valdecoxib) sobre la farmacocinética de otrosmedicamentosEl tratamiento con valdecoxib (40 mg dos veces al día durante 7 días) provocó un aumento tres vecessuperior en la concentración plasmática de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6). Por tanto, se debetener precaución cuando se administre Dynastat concomitantemente con medicamentos metabolizadospredominantemente por CYP2D6 y con márgenes terapéuticos estrechos (por ejemplo, flecainida,propafenona, metoprolol).

La exposición plasmática de omeprazol (sustrato de CYP2C19), 40 mg una vez al día, se incrementóen un 46% después de la administración de 40 mg de valdecoxib dos veces al día durante 7 días,mientras que la exposición plasmática a valdecoxib no resultó afectada. Estos resultados indican queaunque valdecoxib no es metabolizado por CYP2C19, puede ser un inhibidor de esta isoenzima. Portanto, debe tenerse precaución cuando se administre Dynastat con medicamentos que sean sustratos deCYP2C19 (ej. : fenitoína, diazepam o imipramina).

En estudios de interacción en pacientes con artritis reumatoide que recibían semanalmente metotrexatopor vía intramuscular, valdecoxib administrado por vía oral (40 mg dos veces al día) no tuvo un efectoclínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Sin embargo, debeconsiderarse una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando seadministren conjuntamente estos dos medicamentos.

La administración concomitante de valdecoxib y litio produjo disminuciones significativas en elaclaramiento sérico (25%) y en el aclaramiento renal (30%) del litio con una exposición sérica un 34%más alta en comparación con la del litio sólo. La concentración sérica del litio debe controlarsecuidadosamente cuando se inicie o se cambie el tratamiento con parecoxib sódico en los pacientes quereciben litio.

La administración concomitante de valdecoxib con glibenclamida (sustrato del CYP3A4) no afectó nia la farmacocinética (exposición) ni a la farmacodinamia (niveles de insulina y de glucosa en sangre)de la glibenclamida.

Anestésicos inyectables: La administración conjunta de 40 mg de parecoxib sódico por vía intravenosacon propofol (sustrato de CYP2C9) o midazolam (sustrato de CYP3A4) no afectó ni lafarmacocinética (metabolismo y exposición) ni la farmacodinamia (efectos sobre el EEG, testspsicomotores y recuperación de la sedación) del propofol o del midazolam administrados por víaintravenosa. Adicionalmente, la administración conjunta de valdecoxib no tuvo un efecto clínicamentesignificativo sobre el metabolismo hepático o intestinal mediado por CYP3A4 de midazolamadministrado por vía oral. La administración de 40 mg de parecoxib sódico por vía IV, no tuvo efectossignificativos sobre la farmacocinética del fentanilo o del alfentanilo (sustratos CYP3A4)administrados por vía IV.

Anestésicos por inhalación: No se han realizado estudios formales de interacción. En estudios decirugía en los que se administró parecoxib sódico en el pre-operatorio, no se evidenció interacciónfarmacodinámica en los pacientes que recibieron parecoxib sódico y los agentes anestésicos porinhalación, óxido nitroso e isoflurano (ver sección 5.1).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:Se sospecha que parecoxib sódico causa defectos de nacimiento graves cuando se administra duranteel último trimestre del embarazo ya que, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis deprostaglandinas, puede producir el cierre prematuro del conducto arterial o inercia uterina (versecciones 4.3, 5.1 y 5.3).Dynastat está contraindicado en el último trimestre del embarazo (ver sección 4.3).

Al igual que ocurre con otros medicamentos inhibidores de la COX-2, no se recomienda el uso deDynastat en mujeres que deseen quedarse embarazadas (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.3).

No se dispone de datos suficientes del uso de parecoxib sódico en mujeres embarazadas o durante elparto. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver secciones5.1 y 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Dynastat no debería utilizarse durante los dosprimeros trimestres del embarazo salvo que sea claramente necesario (que el beneficio potencial parala paciente supere el riesgo potencial para el feto).

Uso durante la lactancia:Parecoxib, valdecoxib (su metabolito activo) y un metabolito activo de valdecoxib se excretan en laleche de ratas. Se desconoce si valdecoxib se excreta en la leche humana. Dynastat no debe seradministrado a mujeres que estén dando el pecho (ver secciones 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto de Dynastat sobre la capacidad para conducir o utilizarmáquinas. Sin embargo, los pacientes que experimenten mareos, vértigo o somnolencia tras recibirDynastat deberían abstenerse de conducir o usar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

De los pacientes tratados con Dynastat en los ensayos clínicos controlados, 1.962 fueron pacientes condolor post-quirúrgico.

Las reacciones adversas que se mencionan a continuación han aparecido con una frecuencia superior ala del placebo, y se han notificado entre los 1.543 pacientes a los que se administraron 20 ó 40 mg deDynastat, en dosis únicas o múltiples (hasta 80 mg/día), en 12 estudios controlados con placebo, queincluyeron cirugía dental, ginecológica, ortopédica o cirugía de derivación (bypass) coronaria asícomo administración en el pre-operatorio de cirugía dental y cirugía ortopédica. Las tasas deabandonos del tratamiento por acontecimientos adversos en estos estudios fue del 5,0% en lospacientes que recibían Dynastat y del 4,3% en los pacientes que recibían placebo.

[Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes (1/100, <1/10), Poco frecuentes (1/1.000, <1/100), Raras(1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partirde los datos disponibles)]

Infecciones e infestacionesPoco frecuentes: drenaje seroso anormal de la herida esternal, infección de la herida

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia post-operatoriaPoco frecuentes: trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: hipopotasemia

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: agitación, insomnio

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: hipoestesiaPoco frecuentes: trastorno cerebrovascular

Trastornos cardíacosPoco frecuentes: bradicardia

Trastornos vascularesFrecuentes: hipertensión, hipotensiónPoco frecuentes: empeoramiento de la hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: insuficiencia respiratoria, faringitis

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: osteítis alveolar (alvéolo seco), dispepsia, flatulenciaPoco frecuentes: ulceración gastroduodenal

8Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: pruritoPoco frecuentes: equimosis

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: dolor de espalda

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: oliguria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: edema periférico

Exploraciones complementariasFrecuentes: aumento de los niveles de creatina en sangrePoco frecuentes: aumento de los niveles de SGOT, SGPT y nitrógeno ureico sanguíneo

Las siguientes reacciones adversas graves raras han sido notificadas en asociación con el uso de AINEy no pueden excluirse para Dynastat: broncoespasmo y hepatitis.

Tras la cirugía de derivación (bypass) coronaria, los pacientes tratados con Dynastat tienen un mayorriesgo de sufrir reacciones adversas, tales como acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares,complicaciones de la cicatrización o infecciones profundas de la herida quirúrgica esternal. Losacontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares incluyen infarto de miocardio, accidentecerebrovascular (ACV)/accidente isquémico transitorio (AIT), embolismo pulmonar y trombosisvenosa profunda (ver secciones 4.3 y 5.1).

Las siguientes reacciones han sido notificadas en asociación con el uso de parecoxib durante suexperiencia postcomercialización:Raras: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, infarto de miocardio, insuficiencia cardíacacongestiva, dolor abdominal, náuseas, vómitos, disnea, taquicardia y síndrome de Stevens-Johnson.Muy raras: eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y reacciones de hipersensibilidad incluyendoanafilaxia y angioedema (ver sección 4.4).

Durante el período de comercialización se ha notificado la siguiente reacción asociada con el uso devaldecoxib, que no puede excluirse para parecoxib: necrolisis epidérmica tóxica (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis con parecoxib.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser tratados con medidas sintomáticas y de apoyo.Valdecoxib no se elimina mediante hemodiálisis. La diuresis forzada o la alcalinización de la orinapueden no ser de utilidad debido a la elevada unión de valdecoxib a las proteínas plasmáticas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Coxib, Código ATC: M01AH04.

Parecoxib es un profármaco de valdecoxib. Valdecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica. La ciclooxigenasa esresponsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. La COX-2 es la isoforma de la enzima inducida por estímulos proinflamatorios y se considera quees principalmente responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación yla fiebre. La COX-2 participa también en la ovulación, la implantación y el cierre del conductoarterial, la regulación de la función renal, y determinadas funciones del sistema nervioso central(inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Posiblemente actúe también en lacicatrización de las úlceras. Se ha detectado la presencia de COX-2 en el tejido que rodea a las úlcerasgástricas en el ser humano, pero no se ha establecido su importancia para la cicatrización de lasmismas.

La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y losinhibidores selectivos de la COX-2 puede tener relevancia clínica en pacientes con riesgo dereacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación deprostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial), sin afectar al tromboxano de lasplaquetas. No se conoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

La eficacia de Dynastat se estableció en estudios de dolor quirúrgico dental, ginecológico(histerectomía), ortopédico (sustitución de cadera y rodilla) y de cirugía de derivación (bypass)coronaria. El primer efecto analgésico perceptible se produjo a los 7-13 minutos, con analgesiasignificativa demostrada a los 23-39 minutos y un efecto máximo durante las dos horas siguientes a laadministración IV o IM de dosis únicas de 40 mg de Dynastat. La magnitud del efecto analgésico de ladosis de 40 mg fue comparable con la de ketorolaco 60 mg IM o con la de ketorolaco 30 mg IV.Después de una dosis única, la duración de la analgesia dependió de la dosis y del modelo clínico dedolor, y osciló de 6 a más de 12 horas.

Estudios gastrointestinales: En estudios a corto plazo (7 días), la incidencia de úlceras o erosionesgastroduodenales observadas por endoscopia, en voluntarios jóvenes sanos y ancianos (65 años) a losque se administró Dynastat (5-21%), fue significativamente menor, aunque superior a la del placebo(5-12%), desde el punto de vista estadístico, que la observada con AINE (66-90%).

Estudios de seguridad en cirugía de derivación (bypass) coronaria durante el postoperatorio: deforma adicional a la notificación habitual de acontecimientos adversos, se examinaron otras categoríasde acontecimientos predeterminados, adjudicadas por un comité de expertos independiente, en dosestudios de seguridad, controlados con placebo, en los que los pacientes recibieron parecoxib sódicodurante, por lo menos, 3 días y posteriormente continuaron con valdecoxib administrado por vía oraldurante un período total de 10-14 días. Todos los pacientes recibieron medicación analgésica habitualdurante el tratamiento.

Los pacientes recibieron dosis bajas de ácido acetilsalicílico antes de la aleatorización, así como a lolargo de los dos estudios de cirugía de derivación (bypass) coronaria.

El primer estudio de cirugía de derivación (bypass) coronaria fue un estudio controlado con placebo,doble ciego, donde se evaluó a pacientes que recibieron 40 mg de parecoxib sódico administrado porvía IV dos veces al día durante un mínimo de 3 días, seguido de tratamiento oral con 40 mg devaldecoxib administrado dos veces al día (rama de tratamiento parecoxib sódico/valdecoxib) (n=311),o bien recibieron placebo/placebo (n=151), durante 14 días. Se evaluaron nueve categorías deacontecimientos adversos predefinidos (acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares,pericarditis, nuevo episodio o exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia/fallorenal, complicaciones ulcerosas del tracto digestivo superior, hemorragias importantes no digestivas,infecciones, complicaciones pulmonares no infecciosas y muerte). Se detectó una incidenciasignificativamente mayor (p<0,05) de acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares (infarto demiocardio, isquemia, ACV, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) en la rama detratamiento parecoxib/valdecoxib en comparación con la de placebo/placebo durante el período deadministración IV (2,2% y 0,0%, respectivamente), así como durante todo el estudio (4,8% y 1,3%,respectivamente). En la rama del estudio parecoxib sódico/valdecoxib se observó un incremento de laincidencia de complicaciones de la herida quirúrgica (en la mayoría de los casos, la herida esternal).

En el segundo estudio de cirugía de derivación (bypass) coronaria se evaluaron cuatro categorías deacontecimientos predefinidos (acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares, insuficiencia/fallorenal, úlceras/hemorragias del tracto digestivo superior, complicaciones de la herida quirúrgica). Lospacientes fueron aleatorizados durante las 24 horas posteriores a la cirugía de derivación (bypass)coronaria en las siguientes 3 ramas de tratamiento: una primera rama en la que los pacientes recibieronuna dosis inicial de 40 mg de parecoxib sódico administrado por vía IV, seguida de 20 mg deparecoxib sódico IV cada 12 horas durante un período mínimo de 3 días, y que continuaba con eltratamiento oral de 20 mg de valdecoxib cada 12 horas (n= 544) hasta completar los 10 días deltratamiento; una segunda rama que recibió placebo administrado por vía IV, seguido de valdecoxib porvía oral cada 12 horas (n=544); y una tercera rama que recibió placebo administrado por vía IV,seguido de placebo por vía oral (n=548). Se detectó una incidencia significativamente mayor(p=0,033) en la categoría de acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares en la rama detratamiento parecoxib/valdecoxib (2,0%) en comparación con la rama de tratamiento placebo/placebo(0,5%). Asimismo, la rama de tratamiento placebo/valdecoxib se asoció con una mayor incidencia deacontecimientos tromboembólicos CV en comparación con la rama de tratamiento placebo, si bien estadiferencia no alcanzó significación estadística. Tres de los seis acontecimientos tromboembólicoscardiovasculares detectados en la rama de tratamiento placebo/valdecoxib tuvieron lugar en el períodode tratamiento con placebo; estos pacientes no recibieron valdecoxib. Los acontecimientospredefinidos que ocurrieron con mayor incidencia en los tres grupos de tratamiento fueron losincluidos en la categoría de complicaciones de la herida quirúrgica, incluyendo infecciones profundasde la herida quirúrgica y acontecimientos relacionados con la cicatrización de la herida esternal.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo en cuanto a las demáscategorías de acontecimientos predeterminados (insuficiencia/fallo renal, complicaciones ulcerosas deltracto digestivo superior o complicaciones de la herida quirúrgica).

Cirugía general: en un gran ensayo clínico en cirugía general/cirugía mayor ortopédica (N=1050), lospacientes recibieron una dosis inicial de 40 mg de parecoxib sódico administrado por vía IV, seguidade 20 mg de parecoxib sódico IV cada 12 horas durante un período mínimo de 3 días, y quecontinuaron con tratamiento oral de 20 mg de valdecoxib cada 12 horas (n= 525) hasta completar los10 días del tratamiento, o bien recibieron placebo por vía IV seguido de placebo por vía oral (n= 525).No se observaron diferencias significativas en el perfil global de seguridad, incluyendo las mismascuatro categorías de acontecimientos predefinidas en el segundo estudio de cirugía de derivación(bypass) coronaria descrito anteriormente, en el periodo postoperatorio de los pacientes,independientemente de que recibieran parecoxib sódico/valdecoxib o placebo.

Estudios en plaquetas: En una serie de pequeños estudios de dosis múltiples en sujetos jóvenes yancianos, dosis de Dynastat 20 ó 40 mg, dos veces al día, no tuvieron efecto sobre la agregaciónplaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo. En individuos jóvenes,dosis de 40 mg de Dynastat dos veces al día no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre lainhibición de la función plaquetaria mediada por el ácido acetilsalicílico (ver sección 4.5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección intramuscular (IM) o intravenosa (IV), parecoxib se convierte rápidamente envaldecoxib, la sustancia farmacológicamente activa, por hidrólisis enzimática en el hígado.

AbsorciónLa exposición a valdecoxib tras la administración de dosis únicas de Dynastat, medida mediante elárea bajo la curva de la concentración plasmática frente a tiempo (AUC) y la concentración máxima(Cmax), es aproximadamente lineal en el intervalo de dosis clínicas. Los parámetros AUC y Cmax trasdosis administradas dos veces al día son lineales con dosis de hasta 50 mg IV y 20 mg IM. Lasconcentraciones plasmáticas de valdecoxib en el estado estacionario se alcanzaron a los 4 días con ladosificación de dos veces al día.

Tras dosis únicas de 20 mg de parecoxib sódico administradas por vía IV o IM, la Cmax de valdecoxibse alcanzó en aproximadamente 30 minutos y 1 hora, respectivamente. La exposición a valdecoxib fuesimilar en términos de AUC y Cmax tras las administraciones intravenosa e intramuscular. Laexposición a parecoxib fue similar tras administraciones intravenosa o intramuscular en términos deAUC. La Cmax media de parecoxib tras dosificación IM fue inferior en comparación con la dosificaciónpor bolus IV, lo que se atribuye a una absorción extravascular más lenta tras la administración IM.Estas disminuciones no han sido consideradas clínicamente importantes dado que la Cmax devaldecoxib es comparable tras las administraciones IM e IV de parecoxib sódico.

DistribuciónEl volumen de distribución de valdecoxib tras su administración IV es aproximadamente de 55 litros.La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98% en el intervalo de concentracionesconseguidas con la dosis más alta recomendada, 80 mg/día. Valdecoxib, aunque parecoxib no, sedistribuye ampliamente en los eritrocitos.

MetabolismoParecoxib se convierte in vivo rápida y casi completamente en valdecoxib y ácido propiónico, con unavida media plasmática de aproximadamente 22 minutos. La eliminación de valdecoxib se realiza porextenso metabolismo hepático que involucra diferentes vías metabólicas, incluidas las isoenzimas(CYP) 3A4 y CYP2C9 del citocromo P450 y la glucuronidación del resto de la sulfonamida(aproximadamente 20%). Se ha identificado en el plasma humano un metabolito hidroxilado devaldecoxib (vía la ruta CYP) que es activo como inhibidor de la COX-2. Representa aproximadamenteun 10 % de la concentración de valdecoxib; debido a esa baja concentración, no es de esperar que estemetabolito contribuya significativamente al efecto clínico, tras la administración de dosis terapéuticasde parecoxib sódico.

EliminaciónValdecoxib se elimina por metabolismo hepático recuperándose menos del 5% de valdecoxibinalterado en la orina. No se detecta parecoxib inalterado en la orina, y sólo se detectan trazas en lasheces. Alrededor del 70% de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolitos inactivos. Elaclaramiento plasmático (Clp) de valdecoxib es de aproximadamente 6 l/h. Tras la administraciónintramuscular o intravenosa de parecoxib sodico, la semivida de eliminación (t1/2) de valdecoxib es dealrededor de 8 horas.

Sujetos de edad avanzada: Se ha administrado Dynastat a 335 sujetos de edad avanzada (65 a 96 añosde edad) en ensayos farmacocinéticos y terapéuticos. En individuos ancianos sanos se redujo elaclaramiento aparente oral de valdecoxib, dando lugar a una exposición plasmática de valdecoxibaproximadamente un 40% mayor que la de los individuos jóvenes sanos. Cuando se ajustó por pesocorporal, la exposición plasmática de valdecoxib en el estado estacionario fue un 16 % más alta enmujeres de edad avanzada que en los varones de dicha edad (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: En pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal a los que se lesadministró 20 mg de Dynastat por vía intravenosa, parecoxib fue rápidamente aclarado del plasma.Dado que la eliminación renal de valdecoxib no es importante para su disposición, no se encontraroncambios en el aclaramiento de valdecoxib incluso en pacientes con insuficiencia renal grave o enpacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática moderada no dio como resultado una reducción en latasa o extensión de la conversión de parecoxib en valdecoxib. En pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh), el tratamiento con Dynastat debe iniciarse con lamitad de la dosis habitual recomendada y la dosis máxima diaria debe reducirse a 40 mg, ya que lasexposiciones a valdecoxib se incrementaron en más del doble (130%) en estos pacientes. No se hanestudiado pacientes con insuficiencia hepática grave y por tanto no se recomienda el uso de Dynastaten estos pacientes (ver secciones 4.2 y 4.3).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para los seres humanos de acuerdo con losestudios convencionales de farmacología de seguridad o de toxicidad por administración repetida porexposición dos veces superior a la exposición humana máxima a parecoxib. Sin embargo, en losestudios de toxicidad a dosis repetidas en perros y ratas, las exposiciones sistémicas a valdecoxib(metabolito activo de parecoxib) fueron aproximadamente de 0,8 veces la exposición sistémica enhumanos ancianos a la dosis terapéutica máxima recomendada de 80 mg diarios. Dosis superioresestuvieron asociadas con agravamiento y retraso en la cicatrización de infecciones cutáneas, un efectoprobablemente asociado con la inhibición de la COX-2.

En los estudios de toxicidad sobre la reproducción, la incidencia de pérdidas post-implantación,resorciones y retrasos del peso corporal fetal tuvo lugar a dosis que no causaban toxicidad maternal enlos estudios en conejos. No se han observado efectos de parecoxib en la fertilidad masculina ofemenina en ratas.

No se han evaluado los efectos de parecoxib al final del embarazo o en el periodo pre y post-natal.

Parecoxib sódico, administrado como dosis única por vía intravenosa a ratas lactantes, mostróconcentraciones de parecoxib, valdecoxib y de un metabolito activo del valdecoxib en la lechesimilares a las del plasma materno.

No se ha evaluado el potencial carcinogénico del parecoxib sódico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoHidrógenofosfato de disodio.Ácido fosfórico y/o hidróxido sódico (para ajuste del pH).

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los indicados en la sección6.6.

Dynastat y los opiáceos no deben ser administrados juntos en la misma jeringa.

No se recomienda la utilización para la reconstitución de una solución para inyección de RingerLactato o de glucosa 50 g/l (5%) en Ringer Lactato pues causa precipitación de parecoxib en lasolución.

No se recomienda la utilización de Agua Estéril para Inyección, ya que la solución resultante no esisotónica.

Dynastat no debe inyectarse en la misma vía intravenosa en la que se administre otro fármaco. La víaintravenosa debe lavarse adecuadamente antes y después de la administración de Dynastat, con unasolución de compatibilidad conocida (ver sección 6.6.).

No se recomienda la inyección en una vía intravenosa que perfunda glucosa 50 g/l (5%) en RingerLactato u otros fluidos intravenosos que no estén relacionados en la Sección 6.6 ya que puede causarla precipitación en la solución.

136.3 Periodo de validez

3 años.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución reconstituida para su uso durante 24horas a 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, el producto preparado asépticamentedebeutilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y lascondiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberíansuperar las 12 horas a 25ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en un lugar concondiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.

No refrigerar o congelar las soluciones reconstituidas.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de parecoxib sódicoViales de 20 mg: Viales de vidrio incoloro Tipo I (2 ml) con un tapón laminado cerrados con unacápsula flip-off amarilla, sobre el cierre de aluminio.

Dynastat se presenta en envases que contienen10 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Dynastat debe ser reconstituido antes de ser utilizado. Dynastat no contiene conservantes. Para supreparación se requiere una técnica aséptica.

Disolventes para la reconstituciónLos disolventes aceptables para la reconstitución de Dynastat son:

Solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)Solución para perfusión de glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) y glucosa 50 g/l (5%)

Proceso de reconstituciónEmplear una técnica aséptica para reconstituir el liofilizado de parecoxib (como parecoxib sódico).Retirar la cápsula flip-off amarilla para dejar al descubierto la parte central del tapón de goma del vialde 20 mg de parecoxib. Retirar, con una aguja estéril y una jeringa, 1 ml de un disolvente adecuado einsertar la aguja en la parte central del tapón de goma introduciendo el disolvente dentro del vial de 20mg. Disolver completamente el polvo agitándolo con un movimiento suave e inspeccionar el productoreconstituido antes de su uso. Todo el contenido del vial debe ser utilizado para una únicaadministración.

Tras la reconstitución, y antes de su administración, Dynastat debe inspeccionarse visualmente paracomprobar si hay materia en suspensión y decoloración. La solución no debe utilizarse si estádecolorada o turbia o si se observan partículas en suspensión. Dynastat debe administrarse en 24 horastras la reconstitución (ver sección 6.3), o desecharse.

El producto reconstituido es isotónico.

Compatibilidad de la solución en la vía intravenosaDespués de la reconstitución con los disolventes adecuados, Dynastat puede ser inyectado sólo por víaintramuscular o intravenosa, o en vías intravenosas que perfundan los siguientes medios:

Solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)Solución para perfusión de glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) y glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de Ringer Lactato

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayanestado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer LimitedSandwichKent CT13 9NJReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/209/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 marzo 2002Fecha de la primera revalidación: 22 marzo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dynastat 20 mg polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial de 20 mg: cada vial contiene 20 mg de parecoxib (presente como 21,18 mg de parecoxib sódico)para reconstitución. Tras la reconstitución, la concentración final de parecoxib es de 20 mg/ml.

Cuando se reconstituye en una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), Dynastat contieneaproximadamente 0,22 mEq de sodio por vial.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.Polvo de color de blanco a blanquecino.

Disolvente: solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Para el tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en la valoraciónindividual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada es de 40 mg administrada por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM),seguida por otra dosis de 20 mg o 40 mg cada 6 ó 12 horas, según las necesidades, sin exceder de 80mg/día. La inyección IV en bolus puede administrarse rápida y directamente en vena o en una vía IVexistente. La inyección IM debe administrarse lenta y profundamente en el músculo (ver sección 6.6.instrucciones para la reconstitución).

Dynastat puede precipitar cuando se combina en solución con otros medicamentos, y por tanto,Dynastat no debe mezclarse con ningún otro medicamento, ni durante la reconstitución ni durante lainyección. En aquellos pacientes en los que se utilice la misma vía intravenosa para inyectar otromedicamento, la vía debe lavarse adecuadamente antes y después de la administración de Dynastat,con una solución de compatibilidad conocida.

Compatibilidad de la solución en la vía intravenosaDespués de la reconstitución con los disolventes adecuados, Dynastat puede ser inyectado sólo por víaintramuscular o intravenosa, o en vías intravenosas que perfundan los siguientes medios:Solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)Solución para perfusión de glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) y glucosa 50 g/l (5%)Solución para inyección de Ringer Lactato

16No se recomienda la inyección en una vía intravenosa que perfunda glucosa 50 g/l (5%) en RingerLactato u otros fluidos intravenosos que no estén relacionados anteriormente ya que puede causar laprecipitación de la solución.

Ancianos: Generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos (65 años). Sinembargo, en ancianos con un peso corporal inferior a 50 kg, se debe iniciar el tratamiento con la mitadde la dosis habitual recomendada de Dynastat y reducir la dosis diaria máxima a 40 mg (ver sección5.2).

Insuficiencia hepática: Generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes coninsuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la escala Child-Pugh). Se debe introducir Dynastat conprecaución y a la mitad de la dosis habitual recomendada en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh), reduciendo la dosis diaria máxima a 40 mg. Nohay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación 10 en la escalaChild-Pugh ), por tanto su uso en estos pacientes está contraindicado (ver secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal: Basándose en la farmacocinética, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientescon insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min) o grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Sin embargo, deben tratarse con precaución los pacientes coninsuficiencia renal o aquellos pacientes que puedan estar predispuestos a una retención de líquidos (versecciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y adolescentes. Por tanto, no se recomienda suutilización en estos pacientes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Antecedentes de reacción alérgica medicamentosa grave previa de cualquier etiología, especialmentereacciones cutáneas tales como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritemamultiforme, o pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfamidas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico uotros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2(ciclooxigenasa­2).

Tercer trimestre del embarazo y periodo de lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).

Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación 10 en la escala Child-Pugh).

Enfermedad inflamatoria intestinal.

Insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II-IV según la clasificación de la AsociaciónCardíaca de Nueva York, NYHA).

Tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía de derivación (bypass) coronaria (ver secciones 4.8 y5.1).

Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La experiencia clínica con Dynastat en periodos superiores a los tres días es limitada.

Ante el posible aumento de las reacciones adversas cuando se administran dosis más altas deparecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, los pacientes tratados con parecoxib deben servigilados después de aumentar la dosis y, en el caso de que no se observe un aumento de la eficacia,conviene considerar otras opciones terapéuticas (ver sección 4.2).

La administración prolongada de los inhibidores de la COX-2 se ha asociado con un aumento en elriesgo de reacciones adversas cardiovasculares y trombóticas. No se han determinado con exactitud nila magnitud del riesgo asociado a una dosis única, ni la duración del tratamiento asociada al aumentoen el riesgo.

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej.: pacientes con hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores), sólopodrán ser tratados con parecoxib sódico, después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Se deberán adoptar las medidas adecuadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento conparecoxib si existen evidencias clínicas de deterioro en la condición de los síntomas clínicosespecíficos en estos pacientes (ver sección 5.1). Dynastat no ha sido estudiado en otros procedimientosde revascularización cardiovascular salvo en los procedimientos de derivación (bypass) coronaria. Losestudios en otro tipo de cirugías, salvo en los procedimientos de derivación (bypass) coronaria,incluyeron sólo pacientes con Clases funcionales I-III de la Asociación Americana de Anestesiología,ASA.

Los inhibidores de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de lasenfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen efectos antiplaquetarios. Porello, no deberá suspenderse ningún tratamiento antiagregante (ver sección 5.1).

Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior [perforaciones, úlceras ohemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados conparecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con elevado riesgo de complicacionesdigestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algúnotro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, comoúlcera y hemorragia digestiva.

La administración conjunta de parecoxib sódico con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis)incrementa adicionalmente el riesgo de efectos adversos digestivos (ulceración gastrointestinal u otrascomplicaciones digestivas).

Dynastat ha sido estudiado en cirugía dental, ortopédica, ginecológica (principalmente histerectomía)y en cirugía de derivación (bypass) coronaria. Hay poca experiencia en otros tipos de cirugía, porejemplo cirugía urológica y gastrointestinal.

Durante el periodo postcomercialización en pacientes tratados con parecoxib, se han notificadoreacciones cutáneas graves, que incluyen eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y síndrome deStevens-Johnson. Adicionalmente, durante el período postcomercialización en pacientes tratados convaldecoxib (el metabolito activo de parecoxib), se han notificado reacciones cutáneas graves, algunasde ellas mortales, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica, y que no pueden descartarse paraparecoxib (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir estas reaccionesal inicio del tratamiento; la aparición de la reacción ocurrió en la mayoría de los casos durante elprimer mes de tratamiento.

Los médicos deben adoptar las medidas adecuadas para realizar un seguimiento de las reaccionescutáneas graves durante el tratamiento, p.ej.: consultas adicionales al paciente. Se debe instruir alpaciente de que informe inmediatamente a su médico de cualquier trastorno cutáneo que se detecte.Debe interrumpirse la administración de parecoxib a la primera aparición de erupción cutánea, lesionesde las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Se sabe que las reacciones alérgicas gravespueden ocurrir con los AINE, incluyendo inhibidores de la COX-2, así como con otros medicamentos.No obstante, la tasa de notificación de reacciones cutáneas graves parece ser mayor con valdecoxib (elmetabolito activo de parecoxib) en comparación con otros inhibidores selectivos de la COX-2. Lospacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas pueden tener un riesgo mayor de sufrirreacciones cutáneas (ver sección 4.3). Los pacientes sin antecedentes de alergia a sulfamidas puedentambién tener riesgo de sufrir reacciones cutáneas graves.

Durante el periodo de comercialización de valdecoxib y parecoxib, se han notificado reacciones dehipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (ver sección 4.8). Algunas de estas reacciones hanaparecido en pacientes con antecedentes de reacciones de tipo alérgico a las sulfamidas (ver sección4.3). Se debe interrumpir la administración de parecoxib al primer signo de hipersensibilidad.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se ha notificado insuficiencia renal aguda enpacientes tratados con parecoxib (ver sección 4.8). Dado que la inhibición de la síntesis deprostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos, debe tenerseprecaución cuando se administre Dynastat a pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) ohipertensión o en pacientes con la función cardíaca o hepática comprometida u otras condiciones quepredispongan a la retención de líquidos.

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con Dynastat en pacientes con deshidratación. En estecaso, se aconseja rehidratar primero a los pacientes y comenzar después el tratamiento con Dynastat.

Dynastat debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación 7-9 en la escala Child-Pugh) (ver sección 4.2).

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensióndel tratamiento con parecoxib sódico.

Dynastat puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación (ver sección 5.1). En casosaislados, se ha descrito un agravamiento de las infecciones de los tejidos blandos relacionado con eluso de AINE y en estudios no clínicos con Dynastat (ver sección 5.3). Debe tomarse la precaución decontrolar la incisión quirúrgica con respecto a cualquier signo de infección en los pacientes quereciban Dynastat.

Deberá tenerse precaución cuando se administre Dynastat junto con warfarina y otros anticoagulantesorales (ver sección 4.5).

Al igual que ocurre con otros medicamentos inhibidores de la síntesis deciclooxigenasas/prostaglandinas, no se recomienda el uso de Dynastat en mujeres que estén intentandoconcebir (ver secciones 4.6 y 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicasLa terapia anticoagulante debe ser monitorizada en los pacientes que estén tomando warfarina u otrosanticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con Dynastat, dado que estospacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisarcuidadosamente el tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientesque reciban anticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con parecoxib ocuando se cambie la dosis del mismo (ver sección 4.4).

19Dynastat no tuvo efectos sobre la inhibición de la agregación plaquetaria o los tiempos de hemorragiamediados por el ácido acetilsalicílico. Los ensayos clínicos indican que Dynastat puede administrarsecon dosis bajas de ácido acetilsalicílico ( 325 mg). En los estudios presentados, al igual que con otrosAINE, cuando se administra parecoxib concomitantemente con bajas dosis de ácido acetilsalicílico, seha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicacionesgastrointestinales en comparación con la utilización de parecoxib solo (ver sección 5.1).

La administración conjunta de parecoxib sódico y heparina no afectó la farmacodinamia de la heparina(tiempo parcial de tromboplastina activada) cuando se comparó con la de la heparina sola.

Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Al igualque ocurre con los AINE, el riesgo de insuficiencia renal aguda puede aumentar cuando se administransimultáneamente inhibidores de la ECA o diuréticos con parecoxib sódico.

Se ha sugerido que la administración simultánea de AINE y ciclosporina o tacrolimus incrementa elefecto nefrotóxico de la ciclosporina y el tacrolimus. Cuando se administren simultáneamenteparecoxib sódico y cualquiera de estos medicamentos, debería monitorizarse la función renal.

Dynastat puede ser administrado simultáneamente con analgésicos opiáceos. Cuando se administróDynastat simultáneamente con morfina, se pudo utilizar una cantidad menor de morfina (28-36%) paraconseguir el mismo nivel clínico de analgesia.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de parecoxib (o su metabolito activovaldecoxib)El parecoxib se hidroliza rápidamente al metabolito activo valdecoxib. Los estudios en humanosdemostraron que el metabolismo de valdecoxib se realiza predominantemente por la vía de lasisoenzimas CYP 3A4 y 2C9.

La exposición plasmática (AUC y Cmax) a valdecoxib se incrementó (62% y 19%, respectivamente)cuando se administró simultáneamente con fluconazol (un inhibidor predominantemente de CYP2C9),lo que indica que la dosis de parecoxib sódico debe reducirse en los pacientes que estén recibiendotratamiento con fluconazol.

La exposición plasmática (AUC y Cmax) a valdecoxib se incrementó (38% y 24%, respectivamente)cuando se administró concomitantemente con ketoconazol (inhibidor de CYP3A4), sin embargo,generalmente no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes que reciben ketoconazol.

El efecto de la inducción enzimática no ha sido estudiado. El metabolismo de valdecoxib puedeaumentar cuando se administra junto con inductores enzimáticos tales como rifampicina, fenitoína,carbamazepina o dexametasona.

Efecto de parecoxib (o su metabolito activo valdecoxib) sobre la farmacocinética de otrosmedicamentosEl tratamiento con valdecoxib (40 mg dos veces al día durante 7 días) provocó un aumento tres vecessuperior en la concentración plasmática de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6). Por tanto, se debetener precaución cuando se administre Dynastat concomitantemente con medicamentos metabolizadospredominantemente por CYP2D6 y con márgenes terapéuticos estrechos (por ejemplo, flecainida,propafenona, metoprolol).

La exposición plasmática de omeprazol (sustrato de CYP2C19), 40 mg una vez al día, se incrementóen un 46% después de la administración de 40 mg de valdecoxib dos veces al día durante 7 días,mientras que la exposición plasmática a valdecoxib no resultó afectada. Estos resultados indican queaunque valdecoxib no es metabolizado por CYP2C19, puede ser un inhibidor de esta isoenzima. Portanto, debe tenerse precaución cuando se administre Dynastat con medicamentos que sean sustratos deCYP2C19 (ej. : fenitoína, diazepam o imipramina).

En estudios de interacción en pacientes con artritis reumatoide que recibían semanalmente metotrexatopor vía intramuscular, valdecoxib administrado por vía oral (40 mg dos veces al día) no tuvo un efectoclínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Sin embargo, debeconsiderarse una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando seadministren conjuntamente estos dos medicamentos.

La administración concomitante de valdecoxib y litio produjo disminuciones significativas en elaclaramiento sérico (25%) y en el aclaramiento renal (30%) del litio con una exposición sérica un 34%más alta en comparación con la del litio sólo. La concentración sérica del litio debe controlarsecuidadosamente cuando se inicie o se cambie el tratamiento con parecoxib sódico en los pacientes quereciben litio.

La administración concomitante de valdecoxib con glibenclamida (sustrato del CYP3A4) no afectó nia la farmacocinética (exposición) ni a la farmacodinamia (niveles de insulina y de glucosa en sangre)de la glibenclamida.

Anestésicos inyectables: La administración conjunta de 40 mg de parecoxib sódico por vía intravenosacon propofol (sustrato de CYP2C9) o midazolam (sustrato de CYP3A4) no afectó ni lafarmacocinética (metabolismo y exposición) ni la farmacodinamia (efectos sobre el EEG, testspsicomotores y recuperación de la sedación) del propofol o del midazolam administrados por víaintravenosa. Adicionalmente, la administración conjunta de valdecoxib no tuvo un efecto clínicamentesignificativo sobre el metabolismo hepático o intestinal mediado por CYP3A4 de midazolamadministrado por vía oral. La administración Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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