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EBIXA 10MG 30 COMP CON CUB PELICULAR

H. LUNDBECK A/S

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina (que equivalena 8,31 mg de memantina).

Excipiente: Cada comprimido recubierto con película contiene 166 mg de lactosa, ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Los comprimidos recubiertos con película tienen un color de blanco a blanquecino y son alargados,fusiformes y biconvexos con una única línea de rotura en ambos lados.El comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone deun cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizarel diagnóstico siguiendo las directrices actuales.

Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos conpelícula pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos:

Escalado de dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos s, la dosis demantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas dela siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7):El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto con película de 10 mg (5mg) al día durante7 días.

Semana 2 (día 8-14):El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

2El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg y medio (15 mg) al día durante7 días.

A partir de la semana 4:El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de65 años es de 20 mg al día (dos comprimidos administrados una vez al día), tal como se ha descritoanteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a unafalta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera biendespués de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo conel esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A yChild-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso dememantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración deEbixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisisconvulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) comola amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistemareceptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con elsistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver sección 5.2 "Eliminación") pueden requeriruna monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en ladieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricosalcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto demiocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estascondiciones deben supervisarse cuidadosamente.

Excipientes: Los comprimidos contienen lactosa monohidrato.Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a galactosa, deficiencia deLapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

34.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse lassiguientes interacciones:

· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos ylos anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas delNMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de losneurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de ladosis.· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosisfarmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas delNMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver sección 4.4).También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantinay fenitoína.· Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina ynicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial deaumento de los niveles plasmáticos.· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquiercombinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los nivelesséricos de la HCT.· En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento delcociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente conwarfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar unamonitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratadosconcomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se hanobservado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina ygliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes dememantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, laepóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios conanimales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles deexposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante elembarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia delprincipio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender lalactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción ycompromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a

4moderada sobre la capacidad de para conducir y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertirespecialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reaccionesadversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron,por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia deaparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupoplacebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a2,8%).

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizadoscon Ebixa y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando elsiguiente convenio: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (de 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de1/1.000 a < 1/100), raras (de 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes VértigoTrastornos gastrointestinales Frecuentes EstreñimientoInfecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicasTrastornos vasculares Frecuentes HipertensiónTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administración Frecuentes Dolor de cabezaTrastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia1Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.2Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En laexperiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientestratados con Ebixa.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de laexperiencia post-comercialización.

5Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se hanasociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. Encasos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas anivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación,agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos ydiarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mgde memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posteriordiplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sinsecuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente habíarecibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nerviosocentral tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupore inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específicopara la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para laeliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado(interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisiónglutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomascomo a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltajedependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente quepueden ocasionar disfunción neuronal.

Ensayos clínicosUn ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada agrave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) alinicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiososdel tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis decasos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala deimpresión de cambio basada en la entrevista del médico, mas los comentarios del cuidador): p=0,025;ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad deAlzheimer ­ actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a labatería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer deleve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamentesignificativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala devaloración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) enla semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación

6realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada sealeatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 ­ 23). En elanálisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativaen las variables primarias de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuacióntotal MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor dela acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor deltratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueronidentificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efectoestadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de lospacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraronempeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx estáentre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes dememantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) con importantes variacionesinterindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio delíquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado conmemantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectadoin vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosisdentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínastransportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orinaalcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina sepuede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por unaingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo dedosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20mg al día los niveles enLCR concuerdan con el valor ki (ki=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5µmol en lacorteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA, indujovacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muyaltos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y

7a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largoplazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, perono en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos conmemantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación dememantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedadesanfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observadaen los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce laimportancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidenciasde carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultóteratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningúnefecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimientofetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraTalcoEstearato de magnesio

Cubierta del comprimido:Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)Laurilsulfato de sodioPolisorbato 80TalcoTriacetínSimeticona

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los envases de blisters contienen 7, 10, 14 ó 20 comprimidos por cada tira de blister. Los envases sepresentan en tamaños de 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1,70, 84, 94, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112,980 (10 x 98) ó 1000 (20 x 50) comprimidos. Los envases de 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 y 100 x 1comprimidos recubiertos con película se presentan en blisters monodosis.

8Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/SOttiliavej 9,DK-2500 ValbyDinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/001-3EU/1/02/219/007-012EU/1/02/219/014-021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/05/2002Fecha de la última renovación: 15/05/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Para obtener más información sobre este producto, se puede consultar la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg/g gotas orales en solución.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de solución contiene 10 mg de clorhidrato de memantina (que equivalen a 8,31 mg de memantina).Una gota de solución equivale a 0,5 mg de clorhidrato de memantina.

Excipientes: 1 g de solución contiene 100 mg de sorbitol E420 y 0,5 mg de potasio, ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Gotas orales en solución.La solución es transparente y de incolora a ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone deun cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizarel diagnóstico siguiendo las directrices actuales.

Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Las gotas pueden tomarse con o sinalimentos.

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos indeseados, la dosis demantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas dela siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7):El paciente debe tomar 10 gotas (5mg) al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):El paciente debe tomar 20 gotas (10 mg) al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21):

El paciente debe tomar 30 gotas (15 mg) al día durante 7 días.

A partir de la semana 4:El paciente debe tomar 40 gotas (20 mg) al día administradas de una sola vez.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de65 años es de 20 mg al día (40 gotas una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a unafalta de datos de seguridad y eficacia..

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50- 80 ml/min.), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera biendespués de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo conel esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A yChild-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso dememantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración deEbixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisisconvulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de otros antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA)como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismosistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadascon el Sistema Nervioso Central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver sección 5.2 "Eliminación") pueden requeriruna monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en ladieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricosalcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto demiocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estascondiciones deben supervisarse cuidadosamente.

Excipientes: Las gotas orales contienen sorbitol.Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de memantina, pueden producirse lassiguientes interacciones:

· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos ylos anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas delNMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de losneurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de ladosis.· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosisfarmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas delNMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver sección 4.4).También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantinay fenitoína.· Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina ynicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial deaumento de los niveles plasmáticos.· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquiercombinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los nivelesséricos de la HCT.En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento delcociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente conwarfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar unamonitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratadosconcomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se hanobservado interacciones relevantes fármaco-fármaco entre memantina y gliburida/metformina o ydonepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes dememantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, laepóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios conanimales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino a niveles deexposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante elembarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia delprincipio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender lalactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción ycompromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve amoderada en la capacidad de conducción y utilización de máquinas de forma que se debe advertir a lospacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave en los que se incluyeron 1784pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reaccionesadversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueronpor lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia deaparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupoplacebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a2,8%).

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) enumeradas en la siguiente tabla proceden de losensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversasse enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando elsiguiente convenio: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a<1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puedeestimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes VértigoTrastornos gastrointestinales Frecuentes EstreñimientoInfecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicasTrastornos vasculares Frecuentes HipertensiónTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administración Frecuentes Dolor de cabezaTrastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia1Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.2Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En laexperiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientestratados con Ebixa.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de laexperiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) sehan asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sidoasintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en lospacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia,vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origengastrointestinal (vómitos y diarrea).

13En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mgde memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posteriordiplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sinsecuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente habíarecibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nerviosocentral tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupore inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específicopara la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos estándar clínicos para la extraccióndel principio activo de forma apropiada, por Ej.: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de larecirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisiónglutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomascomo a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltajedependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente quepueden ocasionar disfunción neuronal.

Ensayos clínicos:Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada agrave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) alinicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiososdel tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis decasos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala deimpresión de cambio basada en la entrevista del médico, mas los comentarios del cuidador): p=0,025;ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad deAlzheimer ­ actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a labatería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer deleve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamentesignificativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala devaloración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) enla semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observaciónrealizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada sealeatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 ­ 23). En elanálisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativaen las variables primarias de eficacia en la semana 24.

14Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuacióntotal MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor dela acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor deltratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueronidentificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efectoestadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de lospacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraronempeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáaxestá entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes dememantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) con importantes variacionesinterindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio delíquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado conmemantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectadoin vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosisdentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a170 ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínastransportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orinaalcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina sepuede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por unaingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo dedosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles enLCR concuerdan con el valor ki (ki=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en lacorteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujovacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muyaltos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización ya la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largoplazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, perono en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos conmemantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación dememantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedadesanfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observadaen los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce laimportancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidenciasde carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultóteratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningúnefecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimientofetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sorbato potásicoSorbitol E420Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.Una vez abierto, el contenido del frasco debe ser utilizado en 3 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos cuentagotas de vidrio de color ámbar (Hidrolítico de Clase III) que contienen 20, 50, 100 g ó10 x 50 g de solución.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/SOttiliavej 9,DK-2500 ValbyDinamarca

168. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/004-06EU/1/02/219/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/05/2002Fecha de la última renovación: 15/05/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Para obtener más información sobre este producto, se puede consultar la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg comprimidos recubiertos con película.Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película.Ebixa 15 mg comprimidos recubiertos con película.Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a4,15 mg de memantina.Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalena 8,31 mg de memantina.Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de clorhidrato de memantina, que equivalena 12,46 mg de memantina.Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalena 16,62 mg de memantina.Excipiente: El comprimido recubierto de 10 mg contiene 166 mg de lactosa, ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con películaLos comprimidos recubiertos con película de 5 mg tienen un color de blanco a blanquecino y sonalargados y fusiformes con el número "5" impreso en una cara y "MEM" en la otra.Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg tienen un color de blanco a blanquecino ysonalargados, fusiformes y biconvexos con una única línea de rotura en ambos lados. El comprimidose puede dividir en mitades iguales.Los comprimidos recubiertos con película de 15 mg tienen un color de naranja pálido a naranjagrisáceo, son fusiformes y presentan el número "15" impreso en una cara y "MEM" en la otra.Los comprimidos recubiertos con película de 20 mg tienen un color de rojo pálido a rojo grisáceo yson fusiformes con el número "20" impreso en una cara y "MEM" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone deun cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizarel diagnóstico siguiendo las directrices actuales.

Ebixa debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos conpelícula pueden tomarse con o sin alimentos.

Adultos:

Ajuste de la dosisLa dosis recomendada de inicio es de 5 mg al día que se incrementa de forma gradual durante lasprimeras 4 semanas de tratamiento alcanzando la dosis recomendada de mantenimiento de la siguientemanera:

Semana 1 (día 1-7):El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg al día (de blanco ablanquecino, alargado y fusiforme) durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14):El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día (de blanco ablanquecino, alargado, fusiforme y biconvexo con una única línea de rotura en ambos lados) durante7 días.

Semana 3 (día 15-21):El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día (de naranja pálido anaranja grisáceo,fusiformes) durante 7 días.

Semana 4 (día 22-28):El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día (de rojo pálido a rojogrisaceo, fusiforme) durante 7 días.

La dosis máxima diaria es de 20 mg

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ebixa en niños menores de 18 años debido a unafalta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina de 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolerabien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día deacuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A yChild-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso dememantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración deEbixa a pacientes con insuficiencia hepática grave..4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisisconvulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) comola amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistemareceptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con elsistema nervioso central [SNC] pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver sección 5.2 "Eliminación") pueden requeriruna monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en ladieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricosalcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal(ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto demiocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada.Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presenten estascondiciones deben supervisarse cuidadosamente.

Excipientes: Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg contienen lactosa monohidrato. Lospacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapplactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDebido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse lassiguientes interacciones:

· El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos ylos anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas delNMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de losneurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos,como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de ladosis.· Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosisfarmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas delNMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver sección 4.4).También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantinay fenitoína.· Otras susutancias activas, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina ynicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina,posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial deaumento de los niveles plasmáticos.· Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquiercombinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los nivelesséricos de la HCT.· En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento delcociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente conwarfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar unamonitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratadosconcomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se hanobservado interacciones relevantes sustancia activa-sustancia activa entre memantina ygliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de lamemantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, laepóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

204.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de memantina durante el embarazo. Estudios conanimales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles deexposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante elembarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia delprincipio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender lalactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción ycompromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve amoderada sobre la capacidad de conducción y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertirespecialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reaccionesadversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron,por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia deaparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupoplacebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%),estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4.1% frente a2.8%).Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizadoscon Ebixa y la experiencia postcomercialización., Las reacciones adversas se enumeran en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Las reacciones adversasse categorizar conforme al sitema de clasificación de órganos usando elsiguiente convenio: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (de 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de1/1.000 a < 1/100), raras (de 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes VértigoTrastornos gastrointestinales Frecuentes EstreñimientoInfecciones e infestaciones Poco frecuentes Infecciones fúngicasTrastornos vasculares Frecuentes HipertensiónTrastornos generales y alteraciones en el lugar Frecuentes Dolor de cabezade administración Poco frecuentes Fatiga

Trastornos psiquiátricos Frecuentes Somnolencia

211Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.2Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En laexperiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstos acontecimientos en pacientestratados con Ebixa.

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de laexperiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se hanasociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea. o han sido asintomáticas. Encasos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas anivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación,agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos ydiarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mgde memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posteriordiplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sinsecuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente habíarecibido 400 mg de mamantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nerviosocentral tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupore inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específicopara la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para laeliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado(interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del Sistema Nervioso Central(SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisiónglutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomascomo a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltajedependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente quepueden ocasionar disfunción neuronal.

Ensayos clínicos:Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada agrave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) alinicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos

22del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis decasos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala deimpresión de cambio basada en la entrevista del médico, más los comentarios del cuidador): p=0,025;ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad deAlzheimer ­ actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a labatería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer deleve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamentesignificativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala devaloración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) enla semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observaciónrealizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada sealeatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 ­ 23). En elanálisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativaen las variables primarias de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuacióntotal MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses(incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor dela acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor deltratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueronidentificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efectoestadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de lospacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraronempeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx estáentre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes dememantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) con importantes variacionesinterindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio delíquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado conmemantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectadoin vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosisdentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170ml/min/1,73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínastransportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orinaalcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina sepuede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por unaingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

23Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo dedosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles enLCR concuerdan con el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 µmol en lacorteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina, al igual que otros antagonistas del NMDA, indujovacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muyaltos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización ya la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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