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ELIGARD SEMESTRAL 45 mg polvo y disolvente para solucion inyectable, 1x2 jer.prec.(A polvo+B disolv)

ASTELLAS PHARMA, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ELIGARD SEMESTRAL 45 mg, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una jeringa precargada con polvo para solución inyectable contiene 45 mg de leuprorelinaacetato, equivalente a 41,7 mg de leuprorelina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo (Jeringa B):Jeringa precargada con un polvo blanco o casi blanco

Disolvente (Jeringa A):Jeringa precargada con una solución incolora o amarillo pálido, transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ELIGARD SEMESTRAL 45 mg está indicado en el tratamiento del carcinoma de próstataavanzado hormonodependiente.

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación en varones adultos

Eligard debe administrarse bajo la dirección de un profesional sanitario que cuente con laexperiencia adecuada para monitorizar la respuesta al tratamiento.

ELIGARD SEMESTRAL 45 mg se administra como una sola inyección subcutánea cada seismeses. La solución inyectada forma un depósito sólido de administración del medicamento quepermite la liberación continua de leuprorelina acetato durante un periodo de seis meses.

Como norma, el tratamiento del carcinoma de próstata avanzado con ELIGARD SEMESTRAL45 mg implica un tratamiento prolongado por lo que no debe interrumpirse cuando se produceremisión o mejoría.

La respuesta a ELIGARD SEMESTRAL 45 mg debe controlarse mediante parámetros clínicos ymediante la determinación de las concentraciones séricas del antígeno específico de la próstata(PSA). Los estudios clínicos demostraron que las concentraciones de testosterona aumentabandurante los 3 primeros días de tratamiento en la mayoría de los pacientes no orquiectomizados yque después descendían hasta concentraciones por debajo de la castración médica en el plazo de 3a 4 semanas. Una vez alcanzados, los niveles de castración se mantuvieron mientras continuó eltratamiento farmacológico (escapes de testosterona < 1%). En el caso de que la respuesta de unpaciente no fuera óptima, deberá confirmarse que las concentraciones de testosterona sérica hanalcanzado o se mantienen en los niveles de castración.

Administración

El contenido de las dos jeringas estériles precargadas debe mezclarse inmediatamente antes de laadministración de ELIGARD SEMESTRAL 45 mg mediante inyección subcutánea.

Con respecto al procedimiento de mezclado, ver la sección 6.6.

Basándonos en datos obtenidos de estudios en animales debe evitarse totalmente la administraciónintrarterial o intravenosa.

Como ocurre con otros medicamentos que se administran por inyección subcutánea, el lugar de lainyección deberá cambiarse periódicamente.

NiñosNo hay experiencia en niños (menores de 18 años de edad) (ver también sección 4.3)

Ajuste de la dosis en poblaciones de pacientes específicas

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a leuprorelina acetato, a otros análogos LHRH o a cualquiera de los excipientes.

En pacientes que hayan sido sometidos previamente a orquiectomía (como ocurre con otrosanálogos LHRH, en casos de castración quirúrgica, Eligard no da lugar a un descenso adicional dela testosterona sérica).

Como tratamiento único en pacientes con cáncer de próstata con compresión de la médula espinalo evidencia de metástasis espinal (ver también apartado 4.4).

ELIGARD SEMESTRAL 45 mg está contraindicado en mujeres y pacientes pediátricos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Leuprorelina acetato, al igual que otros análogos LHRH, produce un aumento transitorio de lasconcentraciones séricas de testosterona, dihidrotestosterona y fosfatasa ácida durante la primerasemana de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los síntomasexistentes o la aparición de síntomas nuevos, que pueden incluir dolor óseo, neuropatía, hematuriau obstrucción ureteral o vesical (ver apartado 4.8). Estos síntomas generalmente remiten alcontinuar el tratamiento.

Se debe considerar la administración adicional de un antiandrógeno apropiado comenzando 3 díasantes del tratamiento con leuprorelina y continuando durante las dos o tres primeras semanas detratamiento. Se ha descrito que previene las secuelas de un aumento inicial de la testosteronasérica.

Tras la castración quirúrgica, la administración de ELIGARD SEMESTRAL 45 mg no conllevaun descenso adicional en las concentraciones de testosterona sérica en los pacientes varones.

Con el uso de los análogos LHRH se han comunicado casos de obstrucción ureteral y compresiónde la médula espinal, que pueden contribuir a la aparición de parálisis con o sin complicacionesmortales. Si aparece compresión de la médula espinal o alteración de la función renal, deberáestablecerse el tratamiento específico estandarizado para estas complicaciones.

Los pacientes con metástasis vertebrales y/o cerebrales, así como los pacientes con obstruccióndel tracto urinario deberán ser monitorizados estrechamente durante las primeras semanas detratamiento.

Una proporción de pacientes presentará tumores no sensibles a la manipulación hormonal. Laausencia de mejora clínica pese a una supresión de testosterona adecuada es diagnóstico de estacondición, para la que un tratamiento adicional con ELIGARD no supondría un beneficio.

En la literatura médica existen informes sobre la disminución de la densidad ósea en varones quehabían sido orquiectomizados o tratados con análogos LHRH (ver el apartado 4.8).La terapia antiandrogénica aumenta significativamente el riesgo de fracturas debidas aosteoporosis. Sobre este aspecto sólo se dispone de datos limitados. Se observaron fracturasdebidas a osteoporosis en un 5% de los pacientes después de 22 meses de deprivaciónfarmacológica de andrógenos y en un 4% de los pacientes después de 5 a 10 años de tratamiento.El riesgo de fracturas debidas a osteoporosis es generalmente mayor que el riesgo de fracturaspatológicas. Aparte del déficit prolongado de testosterona, tanto el aumento de la edad como eltabaquismo y el consumo de bebidas alcohólicas, la obesidad y la falta de ejercicio pueden influiren la aparición de osteoporosis.

En estudios de toxicidad crónica en animales se detectaron adenomas hipofisarios tras laadministración de dosis elevadas de leuprorelina acetato en ratas. Esto no se ha observado en losestudios clínicos a largo plazo con leuprorelina acetato.

Precauciones

En algunos pacientes que recibían tratamiento con un análogo LHRH se comunicaron cambios enla tolerancia a la glucosa. Se aconseja que los pacientes diabéticos sean controlados con mayorfrecuencia durante el tratamiento con ELIGARD SEMESTRAL 45 mg.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con ELIGARDSEMESTRAL 45 mg. No se dispone de informes relativos a interacciones de leuprorelina acetatocon otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

No procede puesto que ELIGARD SEMESTRAL 45 mg está contraindicado en mujeres.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de ELIGARD SEMESTRAL 45 mg sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas.

MINISTERIOLa capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse alterada debido a cansancio, mareos ytrastornos de la visión, que pueden ser posibles reacciones adversas del tratamiento oconsecuencia de la enfermedad subyacente.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se observan con ELIGARD SEMESTRAL 45 mg se debenprincipalmente a la acción farmacológica específica de leuprorelina acetato, es decir aumentos ydescensos en los niveles de ciertas hormonas. Las reacciones adversas comunicadas con mayorfrecuencia son sofocos, malestar general y cansancio, así como irritación local pasajera en el lugarde la inyección. Los sofocos leves o moderados se producen aproximadamente en un 58% de lospacientes.

Durante los ensayos clínicos con Eligard realizados en pacientes con carcinoma de próstataavanzado se comunicaron los siguientes acontecimientos adversos. En función de su frecuencia,los acontecimientos adversos se clasifican como muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100,<1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000) y muy raros (<1/10.000),frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas en estudios clínicos con EligardInfecciones e infestacionesfrecuentes nasofaringitispoco frecuentes infección del tracto urinario, infección local de la pielTrastornos del metabolismo y de lanutriciónpoco frecuentes empeoramiento de la diabetes mellitusTrastornos psiquiátricospoco frecuentes sueños anormales, depresión, disminución de la libidoTrastornos del sistema nerviosopoco frecuentes mareos, cefaleas, hipoestesia, insomnio, trastornos delraras movimientos involuntarios anormalesTrastornos vascularesmuy frecuentes sofocospoco frecuentes hipertensión, hipotensiónraras síncope y colapsoTrastornos respiratorios, torácicos ymediastínicospoco frecuentes rinorrea, disneaTrastornos gastrointestinalesfrecuentes náuseas, diarreapoco frecuentes estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, vómitosraras flatulencia, eructosTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneomuy frecuentes equimosis, eritemafrecuentes prurito, sudores nocturnospoco frecuentes sensación de bochorno, aumento de la sudoraciónraras alopecia, erupción cutáneaTrastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivofrecuentes artralgia, dolor de las extremidades, mialgiapoco frecuentes dolor lumbar, calambres musculares

Tabla 1: Reacciones adversas en estudios clínicos con EligardTrastornos renales y urinariosfrecuentes frecuencia urinaria disminuida, dificultad de micción,poco frecuentes espasmos vesicales, hematuria, aumento de la frecuenciaTrastornos del aparato reproductor yde la mamafrecuentes sensibilidad mamaria, atrofia testicular, dolor testicular,poco frecuentes ginecomastia, impotencia, trastorno testicularraras dolor mamarioTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administraciónmuy frecuentes cansancio, quemazón en el lugar de la inyección,frecuentes dolor en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar depoco frecuentes prurito en el lugar de la inyección, letargo, dolor, pirexiaTrastornos de la sangre y del sistema linfáticofrecuentes cambios hematológicosExploraciones complementariasfrecuentes aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea,poco frecuentes aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de los

Se han comunicado otros acontecimientos adversos en general con el tratamiento de leuprorelinaacetato, entre ellos impotencia, disminución de la libido (ambos, consecuencia farmacológica dela deprivación de testosterona), edema periférico, embolia pulmonar, palpitaciones, debilidadmuscular, escalofríos, vértigo periférico, erupción cutánea, amnesia, deterioro de la visión ytrastornos de la sensibilidad cutánea. Raramente se han comunicado casos de infarto de adenomahipofisario preexistente tras la administración de agonistas LHRH de larga y corta acción. Se hancomunicado casos raros de trombocitopenia y leucopenia. Se han comunicado cambios en latolerancia a la glucosa.

Los acontecimientos adversos locales comunicados después de la inyección de ELIGARDSEMESTRAL 45 mg son los típicos que con frecuencia se asocian a productos similares deadministración mediante inyección subcutánea. La sensación de quemazón leve transitoriadespués de la inyección es muy frecuente. El dolor, hematoma y las reacciones no especificadasen el lugar de la inyección son frecuentes.

Tabla 2: Incidencia de reacciones en el lugar de la inyección pornúmero de inyecciones (en %)Quemazón 13%Dolor 5%Escozor 3%Hematoma 3%Eritema 0,5%

MINISTERIOEn general, estos acontecimientos adversos localizados después de la inyección subcutánea sonleves y se han descrito como de corta duración.

Cambios en la densidad óseaEn la literatura médica se ha descrito disminución de la densidad ósea en varones que habían sidoorquiectomizados o que habían sido tratados con análogos LHRH. Puede esperarse que eltratamiento prolongado con leuprorelina acetato revele signos crecientes de osteoporosis. Enrelación con el mayor riesgo de fracturas debidas a osteoporosis (ver el apartado 4.4).

Exacerbación de los signos y síntomas de la enfermedadEl tratamiento con leuprorelina acetato puede dar lugar a una exacerbación de los signos ysíntomas de la enfermedad durante las primeras semanas. En el caso de que afecciones como lasmetástasis vertebrales y/o la obstrucción urinaria o la hematuria empeorasen, podrían surgirproblemas neurológicos como debilidad y/o parestesia de las extremidades inferiores oempeoramiento de los síntomas urinarios.

4.9 Sobredosis

ELIGARD SEMESTRAL 45 mg no tiene potencial de abuso y la sobredosis deliberada esimprobable. No existen informes de que en la práctica clínica se haya producido abuso osobredosis con leuprorelina acetato, pero en el caso de que se produjese una exposición excesivase recomienda proceder a una observación y tratamiento sintomático de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Análogos de la hormona liberadora de GonadotropinaCódigo ATC: L02A E02

Leuprorelina acetato es un nonapéptido sintético agonista de la hormona liberadora degonadotropina natural (GnRH o LHRH) que cuando se administra de forma continua, inhibe lasecreción de gonadotropina hipofisaria y suprime la esteroidogénesis testicular en los varones.Este efecto es reversible cuando se suspende el tratamiento con este medicamento. Sin embargo,el agonista posee mayor potencia que la hormona natural y el tiempo hasta la recuperación de lasconcentraciones de testosterona puede variar dependiendo del paciente.

La administración de leuprorelina acetato produce un aumento inicial de las concentracionescirculantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), lo que dalugar a un aumento transitorio de las cifras de esteroides gonadales, testosterona ydihidrotestosterona en los varones. La administración continuada de leuprorelina acetato da lugara una disminución de las cifras de LH y FSH. En los varones, la testosterona se reduce por debajodel umbral de castración ( 50 ng/dl). Estas disminuciones se producen entre la tercera y la cuartasemana después de iniciarse el tratamiento. Los niveles medios de testosterona a los seis meses,son de 10,4 (± 0,53) ng/dl, comparables a los niveles tras una orquiectomía bilateral. Todos lospacientes menos uno que recibieron la dosis completa de 45 mg de leuprorelina en el ensayoclínico fundamental, alcanzaron niveles de castración a las cuatro semanas. En la gran mayoría delos pacientes, se observaron niveles de testosterona por debajo de 20 ng/dl, aunque todavía no seha establecido el beneficio total de estos niveles bajos. Los niveles de PSA disminuyeron en un97% pasados seis meses.Los estudios a largo plazo han demostrado que la continuación del tratamiento mantiene latestosterona por debajo de los niveles de castración durante periodos de hasta siete años, y lo másprobable que de forma indefinida.

No se hicieron mediciones directas del tamaño del tumor durante el programa del ensayo clínico,pero hubo una respuesta indirecta beneficiosa del tumor, como se ve en la reducción del PSAmedio en un 97% para ELIGARD SEMESTRAL 45 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: En pacientes con carcinoma de próstata avanzado, las concentraciones medias deleuprorelina sérica después de la inyección inicial se elevan hasta 82 ng/ml a las 4,4 h (Cmáx)después de la inyección. Tras el aumento inicial después de cada inyección (fase de equilibrioestacionario del día 3 al 168 después de cada dosis), las concentraciones séricas se mantienenrelativamente constantes (0,2 ­ 2 ng/ml). No existen pruebas de acumulación durante laadministración continuada.

Distribución: El volumen medio de distribución en equilibrio de leuprorelina tras laadministración de un bolo intravenoso a voluntarios varones sanos fue de 27 litros. La unión aproteínas plasmáticas humanas in vitro osciló entre 43% y 49%.

Eliminación: En voluntarios varones sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina acetato administradopor vía intravenosa reveló que el aclaramiento sistémico medio era de 8,34 l/h, con una semividade eliminación terminal de aproximadamente 3 horas basado en un modelo bicompartimental.

No se han llevado a cabo estudios de excreción con ELIGARD.

No se ha realizado ningún estudio de metabolismo con ELIGARD

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios preclínicos con leuprorelina acetato revelaron en ambos sexos efectos sobre el sistemareproductor, lo cual era de esperar debido a las conocidas propiedades farmacológicas. Sedemostró que estos efectos eran reversibles después de suspender el tratamiento y de un periodode regeneración apropiado. Leuprorelina acetato no mostró teratogenicidad. Se observóembriotoxicidad/mortalidad en conejos, en línea con los efectos farmacológicos de leuprorelinaacetato sobre el sistema reproductor.

Se realizaron estudios de carcinogenia en ratas y ratones durante 24 meses. En ratas, se observóun aumento relacionado con la dosis de adenomas hipofisarios (después de la administraciónsubcutánea) a dosis de 0,6 a 4 mg/kg/día. Este tipo de efecto no se observó en ratones, lo quepermite considerar dichos efectos en ratas como específicos de especie, sin relevancia para losseres humanos.

Leuprorelina acetato y su producto de administración mensual ELIGARD MENSUAL 7,5 mg noresultaron mutagénicos en el conjunto de valoraciones in vivo e in vitro.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesDisolvente (jeringa A): Ácido poli (DL-láctico-co-glicólico) (15:85)

Polvo (jeringa B): Ninguno

6.2 Incompatibilidades

La leuprorelina presente en la jeringa B sólo debe mezclarse con el disolvente en la jeringa A y nodebe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años

Después de abrir la bandeja o la bolsa grande de aluminio exterior, el polvo y el disolvente para lasolución inyectable se deben reconstituir inmediatamente y administrar al paciente.

Se ha demostrado la estabilidad en uso, química y física durante 30 minutos a 25ºC. Desde unpunto de vista microbiológico, una vez reconstituido con vehículo estéril, el producto debeutilizarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservaciónen uso antes de su empleo son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Dos jeringas de polipropileno precargadas, una de ellas contiene el polvo (jeringa B) y la otracontiene el disolvente (jeringa A). Las dos jeringas juntas conforman un sistema de mezclado.

La jeringa A consta de un émbolo con un extremo de caucho termoplástico, cubierto por uncapuchón de polietileno o polipropileno Luer-Lok. El extremo del capuchón y los dos extremosdel émbolo de la jeringa B están compuestos de caucho de bromobutilo.

Están disponibles los siguientes tamaños de envase:· Un envase tipo bolsa que consiste en una bolsa externa grande de aluminio que contiene 2bolsas de aluminio, una aguja estéril de calibre 18 y una bolsa con desecante. Una bolsacontiene una jeringa de polipropileno precargada (jeringa A) y un vástago del émbolo largopara la jeringa B. La otra bolsa contiene una jeringa de polipropileno precargada (jeringaB).· Un envase tipo bandeja termoformada que consiste en dos bandejas termoformadasinsertadas en un soporte de cartón. Una bandeja contiene una jeringa de polipropilenoprecargada (jeringa A), un vástago del émbolo largo para la jeringa B y una bolsa condesecante. La otra bandeja contiene una jeringa de polipropileno precargada (jeringa B),una aguja estéril de calibre 18 y una bolsa con desecante.· Un envase múltiple que contiene 2 estuches de 2 jeringas de polipropileno precargadas (1jeringa A; 1 jeringa B)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

MINISTERIO6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las dos jeringas precargadas estériles deben mezclarse inmediatamente antes de su administraciónal paciente mediante inyección subcutánea. El procedimiento de mezclado es el siguiente:1. Espere a que el producto alcance la temperatura ambiente antes de usarlo. Abra la bolsaexterna o bandeja y vacíe el contenido en una superficie limpia (dos bolsas o bandejas quecontienen la jeringa A y la jeringa B).

2. Después de abrir las bandejas o bolsas de las jeringas A y B, retire el tapón secundario y elvástago del émbolo corto de la jeringa B (leuprorelina acetato pulverizado) (ver figura 3).Conecte el vástago del émbolo largo con el tapón de la jeringa B (ver figura 4).

3. Retire los capuchones de la jeringa A (disolvente para solución inyectable) y jeringa B(leuprorelina acetato pulverizado) y conecte con cuidado las dos jeringas girándolas juntas(ver figuras 5, 6 y 7). Mezcle minuciosamente mediante movimientos de vaivén entre lasjeringas (unas 60 veces) hasta obtener una solución uniforme (ver figura 8). Después demezclarlo minuciosamente, la solución tendrá un aspecto de incoloro a amarillo pálido.

4. Transfiera el contenido a la jeringa B. Separe las jeringas, mientras continúa empujandofirmemente hacia el émbolo de la jeringa A (ver figura 9). NOTA: Pequeñas burbujas deaire quedarán en la formulación. Esto es aceptable y no tiene repercusiones negativas sobrela formación del depósito después de la inyección. Fije la aguja estéril a la jeringa B.

5. El producto está ahora listo para la inyección subcutánea.6. La solución se debe inyectar inmediatamente después de mezclar.7. Únicamente para un solo uso. La solución no utilizada debe ser desechada.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma S.A.Paseo del Club Deportivo, nº 1, Bloque 14,28223 Pozuelo de AlarcónMadrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Octubre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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