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ELIPSINE 300 mg comprimidos recubietos con pelicula, 100 comprimidos con cubierta pelicular

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. Denominación del medicamento

Epilexter® 150 mg comprimidos recubiertos con películaEpilexter® 300 mg comprimidos recubiertos con películaEpilexter® 600 mg comprimidos recubiertos con película2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido recubierto con película contiene 150, 300 ó 600 mg de oxcarbazepina.Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.3. Forma farmacéutica

150 mg: comprimidos ovales, de color verde grisáceo pálido, ranurados en ambos lados ycon la inscripción T/D en una cara y C/G en la otra.300 mg: comprimidos ovales, de color amarillo, ranurados en ambos lados y con lainscripción TE/TE en una cara y CG/CG en la otra.600 mg: comprimidos ovales, de color rosa claro, ranurados en ambos lados y con lainscripción TF/TF en una cara y CG/CG en la otra.La ranura de partición es sólo para facilitar la rotura en dos mitades y la toma delcomprimido por parte del paciente, no para dividirla en dosis iguales.4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilexter está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o singeneralización secundaria con crisis tónico-clónicas.Epilexter está indicado para ser utilizado en monoterapia o en terapia combinada enadultos y niños de 6 años o mayores.4.2. Posología y forma de administración

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Epilexter se inicia con una dosisclínicamente eficaz administrada en dos tomas. La dosis puede aumentarse en función dela respuesta clínica del paciente. Cuando Epilexter sustituye a otros medicamentosantiepilépticos, la(s) dosis de lo(s) medicamento(s) antiepiléptico(s) concomitante(s) debeser reducida gradualmente al inicio del tratamiento con Epilexter. Durante la terapiacombinada, como la carga total de medicamento antiepiléptico del paciente aumenta,puede ser necesario reducir la dosis del medicamento antiepiléptico concomitante y/oaumentar más lentamente la dosis de Epilexter (ver sección 4.5.).Epilexter puede tomarse con o sin alimentos.En ausencia de alteraciones renales, las recomendaciones posológicas siguientes rigenpara todos los pacientes (ver sección 5.2). No es necesario controlar el nivel plasmáticodel fármaco para optimizar el tratamiento con Epilexter.Los comprimidos son ranurados y pueden dividirse en dos mitades, lo que permite alpaciente tragar más fácilmente el comprimido. Sin embargo, el comprimido no puededividirse en dosis iguales. Para los niños que no pueden tragar los comprimidos o querequieren dosis que no pueden ser administradas utilizando los mismos, se dispone deEpilexter suspensión oral.

Adultos

MonoterapiaEl tratamiento con Epilexter deberá iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si fuera indicado desde el punto devista clínico, la dosis podrá aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalosaproximadamente semanales a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínicadeseada. Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día.Los ensayos controlados con monoterapia en pacientes no tratados con medicamentosantiepilépticos mostraron que la dosis de 1.200 mg/día era una dosis efectiva; sinembargo, una dosis de 2.400 mg/día ha demostrado ser efectiva en pacientes refractarios alos que se les cambió el tratamiento con otros medicamentos antiepilépticos a lamonoterapia con Epilexter.En condiciones hospitalarias controladas, se han alcanzado aumentos posológicos dehasta 2.400 mg/día en 48 horas.

Terapia combinadaEl tratamiento con Epilexter debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día),administrada en dos tomas separadas. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, ladosis puede aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalosaproximadamente semanales a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínicadeseada. Se han observado respuestas terapéuticas con dosis de 600 a 2.400 mg/día.Dosis diarias de 600 a 2.400 mg/día han mostrado ser efectivas en un ensayo controladode terapia combinada aunque la mayoría de pacientes no toleraban la dosis de 2.400mg/día sin reducir los medicamentos antiepilépticos concomitantes, principalmentedebido a efectos adversos relacionados con el SNC. En los ensayos clínicos no se hanestudiado de forma sistemática dosis diarias superiores a 2.400 mg/día.

AncianosEn ancianos con función renal comprometida se recomienda un ajuste de la dosis (ver"Pacientes con insuficiencia renal"). Para pacientes con riesgo de hiponatremia versección 4.4..

NiñosEn monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Epilexter debe iniciarse con unadosis de 8-10 mg/kg/día administrada en dos tomas separadas. En terapia combinada, sehan observado efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento cuya mediana es deaproximadamente 30 mg/kg/día. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, la dosispuede aumentarse a razón de 10 mg/kg/día como máximo, a intervalos aproximadamentesemanales a partir de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día, hastaalcanzar la respuesta clínica deseada (ver sección 5.2).Epilexter está indicado para su uso en niños desde los 6 años de edad. Se ha evaluado laseguridad y la eficacia en ensayos clínicos controlados con aproximadamente 230 niñosmenores de 6 años (hasta 1 mes de edad). Epilexter no se recomienda en niños de menosde 6 años ya que la seguridad y la eficacia no han sido adecuadamente demostradas.Todas las recomendaciones posológicas anteriores (adultos, ancianos y niños) estánbasadas en las dosis estudiadas en los ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sinembargo, pueden considerarse dosis iniciales más bajas si se considera apropiado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn pacientes con alteración hepática ligera a moderada no se requiere un ajusteposológico. Epilexter no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave,por tanto, se debe tener precaución durante la administración a pacientes con alteracióngrave (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renalEn los pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina menor de 30ml/min), el tratamiento con Epilexter debe iniciarse con la mitad de la dosis inicialhabitual (300 mg/día), e incrementarse a intervalos mínimos semanales hasta alcanzar larespuesta clínica deseada (ver sección 5.2).El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

HipersensibilidadDebe informarse a los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad ala carbamazepina que un 25-30 % de ellos puede experimentar reacciones dehipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con Epilexter (ver sección 4.8).Las reacciones de hipersensibilidad, incluidas las reacciones de hipersensibilidadmultiorgánica, pueden también producirse en pacientes sin antecedentes dehipersensibilidad a carbamazepina. Tales reacciones pueden afectar a la piel, al hígado, alsistema circulatorio y linfático o a otros órganos, tanto de manera individual comoconjuntamente en el contexto de una reacción sistémica (ver sección 4.8.). En general, sise producen signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, deberetirarse Epilexter inmediatamenteReacciones dermatológicasSe han descrito muy raramente casos de reacciones dermatológicas graves asociados conel uso de Epilexter, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmicatóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Los pacientes con reaccionesdermatológicas graves pueden necesitar hospitalización ya que dichas reacciones puedenser amenazantes para la vida y en casos muy raros pueden tener un pronóstico fatal. Loscasos asociados a Epilexter pueden producirse tanto en niños como en adultos. El tiempomedio de aparición fue de 19 días. Se describieron algunos casos aislados de recurrenciade reacciones cutáneas graves cuando se volvían a tratar con Epilexter. Los pacientes quedesarrollen una reacción cutánea con Epilexter deberán ser evaluados en seguida y eltratamiento con Epilexter deberá interrumpirse inmediatamente a menos que la erupcióncutánea esté claramente no relacionada con el medicamento. En caso de interrupción deltratamiento, debe considerarse la posibilidad de sustituir Epilexter por otro medicamentoantiepiléptico con el fin de evitar crisis de retirada. El tratamiento con Epilexter no debereiniciarse en aquellos pacientes que han interrumpido el tratamiento debido a reaccionesde hipersensibilidad (ver sección 4.3)

HiponatremiaHasta en un 2,7 % de los pacientes tratados con Epilexter se han observado nivelesséricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y que no requierenajuste terapéutico. La experiencia de los ensayos clínicos indica que los niveles séricos desodio se normalizan cuando se reduce la dosis, se interrumpe el tratamiento con Epilextero se trata al paciente de manera conservadora (p.ej., restricción de líquidos). En pacientescon un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, o en pacientestratados concomitantemente con medicamentos que reducen los niveles de sodio (p.ej.diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deben medirse losniveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deben medir losniveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego a intervalos mensualesdurante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas.Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. En pacientes que yaestén en tratamiento con Epilexter e inicien tratamiento con medicamentos quedisminuyan los niveles de sodio, deben seguirse los mismos controles de sodio. Engeneral, si se producen síntomas clínicos que sugieran una hiponatremia durante eltratamiento con Epilexter (ver sección 4.8) debe considerarse la realización de controlesde sodio sérico. A los demás pacientes se les puede controlar los niveles séricos de sodiocomo parte de los análisis de rutina.Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y fallo cardíaco secundario debencontrolarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. Encaso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfermedad cardíaca, debencontrolarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción delconsumo de agua es una medida importante a tomar. Los pacientes con trastornospreexistentes de la conducción cardiaca (p.ej. bloqueo auroventricular, arritmia) debencontrolarse cuidadosamente, ya que oxcarbazepina puede, en casos muy raros, conllevarun deterioro de la conducción cardiaca.Función hepáticaSe han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvieronfavorablemente. Cuando se sospeche de una enfermedad hepática, debe evaluarse lafunción hepática y considerarse la interrupción del tratamiento con Epilexter.Efectos hematológicosDurante la experiencia post-comercialización se ha observado casos muy raros deagranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con Epilexter (versección 4.8.).Deberá considerarse una interrupción del tratamiento si hay alguna evidencia deaparición de desarrollo significativo de depresión de médula ósea.Anticonceptivos hormonalesSe debe advertir a las pacientes en edad fértil que el uso concomitante de Epilexter yanticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de este tipo de anticonceptivos (versección 4.5). Si se usa Epilexter, se recomienda utilizar adicionalmente otros métodos nohormonales de anticoncepción.AlcoholSe debe tener precaución si se consume alcohol durante el tratamiento con Epilexterdebido al posible efecto sedante sinérgico.RetiradaAl igual que todos los medicamentos antiepilépticos, Epilexter debe retirarsegradualmente para minimizar la posibilidad de que se produzca un aumento de lafrecuencia de crisis epilépticas.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inducción enzimáticaOxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxiderivadoMHD) son inductores débiles in vitro e in vivo de los enzimas CYP 3A4 y CYP 3A5 delcitocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, porejemplo, inmunosupresores (p.ej. ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (vermás adelante ) y algunos otros medicamentos antiepilépticos (p.ej. carbamazepina), locual reduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver más adelante latabla donde se resumen los resultados con otros antiepilépticos).In vitro, oxcarbazepina y MHD son inductores débiles de UDP-glucuroniltransferasa (nose conocen los efectos en enzimas específicos de esta familia). Por lo tanto oxcarbazepinay MHD in vivo, pueden tener un efecto inductor leve sobre el metabolismo demedicamentos eliminados principalmente por conjugación a través de UDP-glucuroniltransferasa. Al iniciar el tratamiento con Epilexter o al cambiar la dosis, esposible que el nuevo nivel de inducción se alcance tras 2 ó 3 semanas.Si se interrumpe el tratamiento con Epilexter, puede ser necesario reducir la dosis de lasmedicaciones concomitantes, y ésta debe decidirse en base a la monitorización clínica y/oa la monitorización de los niveles plasmáticos. Es posible que la inducción disminuya demanera gradual durante 2 ó 3 semanas tras la interrupción del tratamiento.Anticonceptivos hormonales Epilexter demostró tener influencia sobre los doscomponentes de un anticonceptivo oral - etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Losvalores medios de AUC de EE y LNG disminuyeron entre un 48-52% y 32-52%,respectivamente. Por tanto, el uso concomitante de Epilexter y anticonceptivoshormonales puede anular la eficacia de estos últimos (ver sección 4.4). Deberá utilizarseotro método anticonceptivo fiable.Inhibición enzimáticaLa oxcarbazepina y MHD inhiben el CYP 2C19. Por tanto, pueden aparecer interaccionescuando se administran conjuntamente altas dosis de Epilexter con medicamentos que semetabolizan principalmente por el CYP 2C19 (p.ej. fenitoína). Los niveles plasmáticos defenitoína aumentaron hasta en un 40 % cuando se administró Epilexter a dosis superioresa 1.200 mg/día (ver más adelante la tabla donde se resumen los resultados con otrosanticonvulsivantes). En este caso, es posible que se necesite una reducción de la dosis dela fenitoína administrada concomitantemente (ver sección 4.2.).Medicamentos antiepilépticosLas interacciones posibles de Epilexter con otros medicamentos antiepilépticos fueronvaloradas en ensayos clínicos. El efecto de estas interacciones sobre los valores medios deAUC y Cmín se resumen en la tabla siguiente:

Resumen de las interacciones de los medicamentos antiepilépticos con EpilexterMedicamentos antiepilépticos Influencia de Epilexter sobre el Influencia del medicamentoCoadministrado Concentración ConcentraciónCarbamazepina Disminución del 0 - 22 % Disminución del 40 %Clobazam No estudiado Ninguna influenciaFelbamato No estudiado Ninguna influenciaLamotrigina Ligera disminución* Ninguna influenciaFenobarbital Aumento del 14-15 % Disminución del 30 -31 %Fenitoína Aumento del 0-40 % Disminución del 29 -35 %Ácido valproico Ninguna influencia Disminución del 0 -18 %

* Los estudios preliminares indican que oxcarbazepina puede conllevar una disminuciónde las concentraciones de lamotrigina, posiblemente de relevancia en niños, pero lainteracción potencial de oxcarbazepina parece inferior a las observadas conmedicamentos inductores enzimáticos administrados concomitantemente(carbamazepina, fenobarbitona y fenitoína).En adultos los inductores fuertes de los enzimas del citocromo P450 (p.ej.,carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40%); en niños de 4 a 12 años, el aclaramiento de MHD aumentó aproximadamente en un35 %, comparado con la monoterapia, al administrar uno de los tres medicamentosantiepilépticos inductores enzimáticos. El tratamiento concomitante de Epilexter ylamotrigina se ha asociado con un aumento del riesgo de efectos adversos (nauseas,somnolencia, mareo y cefalea). Cuando se administran concomitantemente uno o variosmedicamentos antiepilépticos con Epilexter, se tendrá en cuenta caso por caso, un ajustemeticuloso de la dosis y/o monitorización de los niveles plasmáticos, sobre todo enpacientes pediátricos tratados concomitantemente con lamotrigina.No se ha observado autoinducción con Epilexter.Interacciones con otros fármacosCimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no ejercieron ningúnefecto sobre la farmacocinética de MHD.La interacción entre oxcarbazepina e IMAOs es teóricamente posible debido a unarelación estructural de oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.En los ensayos clínicos se incluyeron pacientes en tratamiento con antidepresivostricíclicos y no se observaron interacciones clínicamente relevantes.La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de laneurotoxicidad.

MINISTERIO4.6. Embarazo y la lactancia

EmbarazoRiesgo relacionado con la epilepsia y con los medicamentos antiepilépticos engeneral:Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en niños de madres conepilepsia, es de dos a tres veces mayor que en la población general, que tiene unaincidencia del 3%. En la población que ha estado en tratamiento con politerapia, se hadetectado un aumento de las malformaciones, sin embargo, no se ha aclarado en quéproporción son responsables el tratamiento y/o la enfermedad.Además, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que elempeoramiento de la enfermedad es perjudicial para la madre y el feto.

Riesgo relacionado con la oxcarbazepinaLos datos clínicos de exposición durante en embarazo son aún insuficientes para evaluarel potencial teratogénico de oxcarbazepina. En estudios en animales se observaron aniveles de dosis tóxicos para la madre, un aumento en la embriomortalidad, retraso en elcrecimiento y malformaciones (ver sección 5.3).Teniendo en cuenta estos datos:- Si una mujer en tratamiento con Epilexter quedase embarazada o planease quedarseembarazada, el uso de este producto debe reevaluarse cuidadosamente. Debenadministrarse entonces dosis mínimas eficaces y debe administrarse preferiblementecomo monoterapia siempre que sea posible al menos durante los tres primeros mesesde embarazo.- Las pacientes deben ser informadas del posible aumento del riesgo demalformaciones y deben tener la posibilidad de realizar un diagnóstico prenatal.- Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz conoxcarbazepina, ya que el empeoramiento de la enfermedad es perjudicial para lamadre y el feto.Monitorización y prevenciónLos medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a un déficit de ácido fólico, posiblecausa de anormalidad fetal. Se recomienda un suplemento de ácido fólico antes y duranteel embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está probada, puede ofrecerseun diagnóstico prenatal específico, incluso para mujeres con un tratamiento suplementariode ácido fólico.En el recién nacidoSe han descrito trastornos hematológicos en el neonato causados por fármacosantiepilépticos. Como precaución debe administrarse Vitamina K1 como medidapreventiva en las últimas semanas de embarazo y al neonato.

LactanciaEn humanos, la oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en lechematerna. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos.Los efectos en el niño expuesto a Epilexter por esta vía son desconocidos. Así pues,Epilexter no debe ser utilizado durante la lactancia.4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

El uso de Epilexter se ha asociado con reacciones adversas como mareos o somnolencia(ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes deben ser avisados de que su capacidad físicao mental requerida para conducir un vehículo o manejar maquinaria puede estar alterada.4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son somnolencia, cefalea,diplopía, nauseas, vómitos, fatiga y ocurren en más de un 10% de los pacientes.El perfil de efectos indeseados por sistema orgánico se basa en los acontecimientosadversos de los ensayos clínicos valorados como relacionados con Epilexter. También setuvieron en cuenta los informes clínicamente relevantes sobre eventos adversosprocedentes de los programas de uso compasivo y de la experiencia postcomercialización.Estimación de la frecuencia : muy frecuente: 1/10; frecuente: 1/100 - < 1/10; pocofrecuente: 1/1.000 - < 1/100; raro: 1/10.000 - < 1/1.000; muy raro: < 1/10.000Trastornos de la sangre y delsistema linfáticoPoco frecuente leucopenia.Muy raro trombocitopenia.Desconocido Depresión de la medula ósea, anemia aplásica,Trastornos del sistemainmunológicoMuy raro hipersensibilidad (incluida hipersensibilidad multiorgánica)Trastornos del metabolismo y dela nutriciónFrecuente: hiponatremia.Muy raro: hiponatremia asociada con signos y síntomas tales como

según la clasificación de la frecuencia del CIOMS (III).

Trastornos psiquiátricosFrecuente estado confusional, depresión, apatía, agitación (p.ej.

Trastornos del sistema nerviosoMuy Frecuente: somnolencia, cefalea, mareo.Frecuente: ataxia, temblor, nistagmo, alteración de la atención,Trastornos ocularesMuy Frecuente diplopía.Frecuente visión borrosa, alteraciones visuales.Trastornos del oído y dellaberintoFrecuente VértigoTrastornos cardíacosMuy raro arritmia, bloqueo auriculoventricular.Trastornos gastrointestinalesMuy Frecuente náuseas, vómitos.Frecuente Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal.Muy raro pancreatitis y/o aumento de la lipasa y/o aumento de laTrastornos hepatobiliaresMuy raro hepatitis.Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuente exantema, alopecia, acné.Poco frecuente urticaria.Muy raro angioedema, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisisTrastornos musculoesqueléticosy del tejido conjuntivoMuy raro lupus eritematoso sistémico.Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónMuy Frecuente fatiga.Frecuente Astenia.Exploraciones complementariasPoco frecuente aumento de enzimas hepáticos, aumento de la fosfatasaDurante el uso de Epilexter, se puede desarrollar muy raramente, hiponatremia

clínicamente significativa (sodio <125 mmol/l). Generalmente, ocurre durante los 3primeros meses del tratamiento con Epilexter, aunque ha habido pacientes que han tenido

MINISTERIOpor primera vez un valor de sodio en sangre <125 mmol/l tras más de un año del iniciodel tratamiento (ver sección 4.4.)4.9. SobredosisSe han descrito casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue deaproximadamente 24.000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con tratamientosintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos,hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo. No existe antídoto específico. Se debeadministrar un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda. Se debe considerar laeliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbónactivado.5. Propiedades farmacológicas

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: AntiepilépticosCódigo ATC: N03A F 02

Efectos farmacodinámicosOxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolitoMHD (ver sección 5.2). El mecanismo de acción de oxcarbazepina y de MHD se debeprincipalmente al bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produceuna estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarganeuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, lamayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por altovoltaje pueden también contribuir a los efectos anticonvulsivantes. No se hallaroninteracciones significativas con receptores moduladores ni con neurotransmisorescerebrales.En animales, oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, son anticonvulsivantespotentes y eficaces. En roedores, protegen frente a las crisis tonicoclónicas generalizadasy, en menor grado, de las crisis clónicas; también eliminan o reducen la frecuencia decrisis epilépticas parciales que se repiten de forma crónica en los monos Rhesus conimplantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, atenuación de la actividadanticonvulsivante) en las crisis tonicoclónicas cuando los ratones y las ratas fuerontratados diariamente con oxcarbazepina o MHD durante 5 días ó 4 semanas,respectivamente.5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de Epilexter, la oxcarbazepina se absorbe completamente y esampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD).Después de la administración de una dosis única de 600 mg de Epilexter a hombresvoluntarios sanos en ayunas, el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 mol/l, con untmáx mediano correspondiente de 4,5 horas.

MINISTERIOEn un estudio de balance de masas en humanos, sólo el 2 % de la radioactividad total enplasma se atribuyó a oxcarbazepina inalterada, aproximadamente un 70 % a MHD y elresto a metabolitos secundarios menores que fueron eliminados rápidamente.Los alimentos no afectan a la velocidad y grado de absorción de oxcarbazepina; por tanto,Epilexter puede tomarse con o sin alimentos.

DistribuciónEl volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros.Aproximadamente el 40 % de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente aalbúmina. La unión no depende de la concentración sérica en el rango terapéuticamenterelevante. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la 1-glicoproteína ácida.Oxcarbazepina y MHD, atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas de MHDen la madre y el neonato fueron similares en un caso.

MetabolismoLos enzimas citosólicos del hígado transforman rápidamente la oxcarbazepina en MHD,responsable principal del efecto farmacológico de Epilexter. MHD es metabolizadoadicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4 % de ladosis) son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado,DHD).

EliminaciónOxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitosexcretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece en orinacon menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4 % de la dosisadministrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta enorina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras queel DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % de la dosis y los conjugados de laoxcarbazepina el 13 % de la dosis.La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente de 1,3 a2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de9,3 ± 1,8 h.

Proporcionalidad de dosisEn pacientes en los que se administra Epilexter dos veces al día, las concentracionesplasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 ó 3 días. En estadoestacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rangoposológico de 300 a 2.400 mg/día.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepáticaLa farmacocinética y el metabolismo de oxcarbazepina y MHD se evaluaron envoluntarios sanos y en individuos con alteración hepática tras la administración de unadosis oral única de 900 mg. La alteración hepática leve a moderada no afectó a lafarmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Epilexter no se ha estudiado en pacientes conalteración hepática grave.

Pacientes con alteración renalExiste una correlación lineal entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal deMHD. Cuando Epilexter se administra en una dosis única de 300 mg, en pacientes conalteración renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.) la semivida de eliminación deMHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento deAUC al doble comparado con adultos con función renal normal (10 horas).

NiñosLa farmacocinética de Epilexter se evaluó en ensayos clínicos con pacientes pediátricos alos que se les administró Epilexter a dosis entre 10-60 mg/kg/día. El aclaramiento deMHD ajustado por peso corporal desciende al incrementar la edad y el pesoaproximándose al de los adultos. El aclaramiento medio ajustado por peso en niños de 4 a12 años de edad es aproximadamente un 40% más elevado que el de adultos. Por lo tanto,la exposición de MHD en estos niños se espera que sea alrededor de dos terciosaproximadamente la de adultos tratados con una dosis ajustada por peso similar. Enpacientes de 13 años de edad y mayores, al incrementar el peso, se espera que elaclaramiento de MHD ajustado por peso alcance el de adultos.

AncianosTras la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) deEpilexter a voluntarios de edad avanzada (de 60 a 82 años), las concentracionesplasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron de un 30 a un 60 % mayoresque en voluntarios más jóvenes (de 18 a 32 años). La comparación del aclaramiento decreatinina en voluntarios jóvenes y en voluntarios ancianos, indicó que la diferencia eradebida a un menor aclaramiento de creatinina relacionado con la edad. No son necesariasrecomendaciones posológicas especiales ya que las dosis terapéuticas se ajustan de formaindividual.

SexoNo se han observado diferencias farmacocinéticas en niños, adultos o ancianosrelacionadas con el sexo.5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos revelaron que no existen riesgos especiales en humanos en base alos estudios de toxicidad a dosis repetidas y los estudios de seguridad farmacológica, yde genotoxicidad efectuados con oxcarbazepina y con el metabolito farmacológicamenteactivo, el monohidroxiderivado (MHD).

MINISTERIOSe observó evidencia de nefrotoxicidad en estudios de toxicidad a dosis repetidas en rataspero no en estudios en ratones o perros. La relevancia clínica de estos hallazgos en ratastodavía es desconocida ya que no existen informes de tales cambios en pacientes.Los tests inmunoestimulatorios en ratones mostraron que MHD (y en menor grado,oxcarbazepina) puede inducir hipersensibilidad retardada.Los ensayos en animales revelaron efectos tales como aumentos en la incidencia deembriomortalidad y un cierto retraso en el crecimiento pre y postnatal a niveles de dosistóxicos para la madre. Se produjo un aumento en malformaciones fetales en rata en unode los ocho estudios de embriotoxicidad, realizados con oxcarbazepina o con sumetabolito farmacológicamente activo (MHD), a una dosis que también mostró toxicidadmaterna (ver sección 4.6).En los estudios de carcinogénesis, se observó inducción de tumores hepáticos (ratas yratones), testiculares y de células granulosas del tracto genital femenino (ratas) en losanimales tratados. La aparición de tumores hepáticos fue muy probablemente unaconsecuencia de la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto inductor queaunque no puede excluirse es débil o está ausente en los pacientes tratados con Epilexter.Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por un aumento en la concentraciónde hormona luteinizante. Debido a la ausencia de tal aumento en humanos, estos tumoresson considerados como carentes de relevancia clínica. En el estudio de carcinogenicidadcon MHD en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia detumores en las células granulosas del tracto genital femenino (cérvix y vagina). Estosefectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a los niveles de exposiciónesperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollan estos tumores no ha sidoaclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estos tumores.6. Datos farmacéuticos

6.1. Excipientes

Núcleo del comprimido:sílice coloidal anhidra;celulosa microcristalina;hipromelosa;crospovidona;estearato de magnesio.Recubrimiento del comprimido:hipromelosa;talco;dióxido de titanio (E171).Recubrimiento de los comprimidos de 150 mg únicamente:macrogol 4000;amarillo óxido de hierro (E 172);rojo óxido de hierro (E 172);negro óxido de hierro (E 172).Recubrimiento de los comprimidos de 300 mg únicamente:macrogol 8000;amarillo óxido de hierro (E 172).Recubrimiento de los comprimidos de 600 mg únicamente:macrogol 4000;rojo óxido de hierro (E 172);negro óxido de hierro (E 172).

6.2. Incompatibilidades

No procede.6.3. Período de validez

3 años.6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de 10 comprimidos. Material del blíster: PVC/PE/PVDC con lámina protectora dealuminio.Comprimidos de 150 mg: envase con 30, 50, 100, 200 y/o 500 comprimidos.Comprimidos de 300 mg: envase con 30, 50, 100, 200 y/o 500 comprimidos.Comprimidos de 600 mg: envase con 30, 50, 100, 200 y/o 500 comprimidos.Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

7. Titular de la autorización de comercialización

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Vía de les Corts Catalanes 76408013 Barcelona

8. Número de autorización de comercialización

Epilexter 150 mg comprimidos recubiertos con película: 63.201Epilexter 300 mg comprimidos recubiertos con película: 63.199Epilexter 600 mg comprimidos recubiertos con película: 63.200

9. Fecha de la primera autorización de comercialización /renovación de la autorización de comercialización

Fecha de la primera autorización de comercialización: 08 de octubre de 2000Renovación de la autorización de comercialización: 17 Septiembre 2004

10. Fecha de revisión del texto

Marzo 2007

Comercializado por:Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona, España.

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