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AGENERASE 15 mg/ml solucion oral 240

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Agenerase 50 mg cápsulas blandas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 50 mg de amprenavir.

Excipientes:d-sorbitol (E420)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

Oblonga, opaca, de color blanquecino a crema, impresa con los caracteres "GX CC1".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Agenerase, en combinación con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento deadultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana),previamente tratados con inhibidores de la proteasa (IP). Agenerase cápsulas debe administrarsenormalmente con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético de amprenavir (versecciones 4.2 y 4.5). La elección de amprenavir debe estar basada en pruebas individuales deresistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los pacientes (ver sección 5.1).

No se ha demostrado el beneficio de Agenerase reforzado con ritonavir en pacientes no tratadospreviamente con IP (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección porVIH.

Se debe insistir a los pacientes sobre la importancia de que cumplan el régimen de dosis completorecomendado.

Agenerase se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Agenerase también está disponible en forma de solución oral para niños o adultos que no puedantragar las cápsulas. La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral es un 14 % inferiora la biodisponibilidad a partir de las cápsulas; por lo tanto, las cápsulas de Agenerase y la soluciónoral de Agenerase no son intercambiables miligramo a miligramo (ver sección 5.2).

Adultos y adolescentes a partir de 12 años (de más de 50 kg de peso): la dosis recomendada deAgenerase cápsulas es de 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día encombinación con otros agentes antirretrovirales.

Si las cápsulas de Agenerase se utilizan sin el efecto refuerzo de ritonavir, se deben utilizar dosis másaltas de Agenerase (1.200 mg dos veces al día).

2Niños (4 a 12 años) y pacientes de menos de 50 kg de peso: la dosis recomendada de Agenerasecápsulas es de 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día, en combinación con otros agentesantirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2.400 mg (ver sección 5.1).

Todavía no se han evaluado en niños la farmacocinética, eficacia y seguridad de Agenerase encombinación con dosis bajas de ritonavir u otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, debe evitarseel uso de tales combinaciones en niños.

Niños menores de 4 años: Agenerase no está recomendado para uso en niños menores de 4 añosdebido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada: no se han estudiado la farmacocinética, eficacia y seguridad deamprenavir en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: no se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal(ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática: la principal vía de metabolismo de amprenavir es a través del hígado.Agenerase cápsulas debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se hadeterminado la eficacia clínica ni la seguridad en este grupo de pacientes. Para pacientes coninsuficiencia hepática, se dispone de datos farmacocinéticos para el empleo de Agenerase cápsulas sinel efecto refuerzo de ritonavir. En función de los datos farmacocinéticos, la dosis de Agenerasecápsulas debe reducirse a 450 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepáticamoderada y a 300 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave. No sepueden hacer recomendaciones de dosis en niños con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

No se ha estudiado el uso de amprenavir en combinación con ritonavir en pacientes con insuficienciahepática. No pueden hacerse recomendaciones de dosis para esta combinación. La administraciónconcomitante debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada,y está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se debe administrar Agenerase junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que seansustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración conjunta puede dar lugar a unainhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos y a la posibilidad de que aparezcanreacciones adversas graves y/o con riesgo para la vida como arritmia cardiaca (por ejemplo,amiodarona, bepridil, quinidina, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida), depresión respiratoriay/o sedación prolongada (p.ej. triazolam por vía oral y midazolam por vía oral (con precaución enpacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)) o vasoespasmo oisquemia periféricos e isquemia de otros tejidos, incluyendo isquemia cerebral o de miocardio (porejemplo, derivados del cornezuelo de centeno).

Agenerase en combinación con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

Agenerase no se debe administrar con rifampicina porque la rifampicina reduce las concentracionesplasmáticas mínimas de amprenavir en aproximadamente un 92 % (ver sección 4.5).

No se debe administrar Agenerase con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margenterapéutico que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida ypropafenona (ver sección 4.5).

3No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) mientrasse está tomando amprenavir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y dedisminución de los efectos clínicos de amprenavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de que Agenerase, o cualquier otro tratamiento antirretroviral actualno cura la infección por VIH y de que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otrascomplicaciones de la infección por VIH.

No se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales actuales, incluyendo Agenerase, eviten elriesgo de transmisión del VIH a los demás a través del contacto sexual o contaminación sanguínea.Se debe continuar tomando precauciones adecuadas.

En base a los conocimientos farmacodinámicos actuales, se debe utilizar amprenavir con, al menos,otros dos antirretrovirales. Cuando se administra amprenavir en monoterapia aparecen rápidamentevirus resistentes (ver sección 5.1). Agenerase cápsulas debe administrarse normalmente encombinación con dosis bajas de ritonavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales (versección 4.2).

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de amprenavir en pacientes contrastornos hepáticos subyacentes significativos. Agenerase cápsulas está contraindicado en pacientescon insuficiencia hepática grave cuando se utiliza en combinación con ritonavir (ver sección 4.3). Lospacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayorriesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamientoantiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar también la información relevante del productopara estos fármacos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, es mayor lafrecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado,y deben ser controlados de acuerdo con la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento dela enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión deltratamiento.

Medicamentos-interacciones

No se recomienda el uso concomitante de Agenerase con ritonavir y fluticasona u otrosglucocorticoides metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento seamayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome deCushing y supresión adrenal (ver sección 4.5)

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa lovastatina y simvastatina dependen en gran medida de laCYP3A4 para su metabolismo, por lo tanto no se recomienda el empleo conjunto de Agenerase consimvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis.También debe tenerse cuidado si Agenerase se emplea conjuntamente con atorvastatina, que esmetabolizada en menor grado por la CYP3A4. En este caso, debe considerase una reducción de ladosis de atorvastatina. Si el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa está indicado, serecomiendan pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Es posible controlar la concentración de algunas de las sustancias que pueden provocar reaccionesadversas graves o que representen un riesgo para la vida, tales como carbamacepina, fenobarbital,fenitoína, antidepresivos tricíclicos y warfarina (controlar el "INR") lo cual reduciría al máximo laaparición de posibles problemas de seguridad debidos al uso conjunto.

4No se recomienda la administración concomitante de Agenerase con halofantrina o lidocaína (víasistémica) (ver sección 4.5).

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) debe realizarse con precaución.En pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos, Agenerase puede ser menos eficazdebido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver sección 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica de medicamentosinmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) cuando se coadministran con Agenerase (versección 4.5).

Se recomienda precaución cuando Agenerase se usa concomitantemente con inhibidores de la PDE5(por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) (ver sección 4.5).Se recomienda precaución cuando Agenerase se usa concomitantemente con delavirdina (ver sección4.5).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 50 % cuando se administra conAgenerase. Puede ser necesario reducir aún más la dosis cuando se coadministra con ritonavir (versección 4.5).

Dada la posibilidad de aparición de interacciones metabólicas con amprenavir, puede modificarse laeficacia de los anticonceptivos hormonales, si bien es insuficiente la información para pronosticar lanaturaleza de las interacciones. Por lo tanto, se aconseja la utilización de métodos alternativosanticonceptivos en mujeres en edad fértil (ver sección 4.5).

La administración conjunta de amprenavir con metadona da lugar a una disminución de lasconcentraciones de metadona. Por tanto, cuando la metadona se administra conjuntamente conamprenavir, debe controlarse en los pacientes el síndrome de abstinencia a opiáceos, en particular sitambién se administra una dosis baja de ritonavir. Actualmente no pueden establecerserecomendaciones sobre el ajuste de dosis de amprenavir cuando éste se administra junto conmetadona.

Agenerase contiene vitamina E (36 UI/cápsula de 50 mg), por lo que no se recomienda laadministración de un suplemento adicional de vitamina E.

Agenerase cápsulas también contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a lafructosa no deben tomar este medicamento.

Debido al posible riesgo de toxicidad derivado del alto contenido de propilenglicol de la solución oralde Agenerase, esta formulación está contraindicada en niños menores de cuatro años y debe serutilizada con precaución en otros grupos de pacientes. Se debe consultar el Resumen de lasCaracterísticas del Producto de Agenerase solución oral para encontrar la información de prescripcióncompleta.

Erupción/reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Agenerase.Antihistamínicos apropiados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito yacelerar la curación de la erupción. Debe interrumpirse el tratamiento con Agenerase de formapermanente cuando la erupción esté acompañada por síntomas sistémicos o síntomas de alergia ocuando la mucosa esté afectada (ver sección 4.8).

Hiperglicemia

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se hannotificadocasos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglicemia o exacerbaciones de diabetesmellitus existente. En algunos de ellos, la hiperglicemia fue grave y, en algunos casos, estuvo

5asociada con cetoacidosis. Muchos de los pacientes presentaban un estado médico confuso,precisando algunos de ellos tratamiento con agentes que han sido relacionados con el desarrollo dediabetes mellitus o hiperglicemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias deestos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se hanpropuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento coninhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia confactores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, talescomo una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. Elexamen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Sedeben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno.Los trastornos lípidicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Pacientes hemofílicos

Se han comunicado casos de incremento de la hemorragia, incluyendo hematomas espontáneos en lapiel y hemartrosis en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Enalgunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados,se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se volvió a introducir si se habíainterrumpido. Se ha considerado una relación causal, aunque no se ha determinado el mecanismo deacción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de unincremento de la hemorragia.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistaslatentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del iniciode la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitispor citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía porPneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamientocuando sea necesario.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIHy/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera quela etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol,inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes queconsulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios de interacción con amprenavir como único inhibidor de proteasa.Cuando amprenavir y ritonavir se administran al mismo tiempo, el perfil de interacción metabólico deritonavir puede predominar, ya que ritonavir es un inhibidor más potente de la CYP3A4. Ritonavirtambién inhibe CYP2D6 e induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa. Portanto, debe consultarse la ficha técnica completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento conAgenerase y ritonavir.

Amprenavir y ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4. Portanto, los fármacos que también poseen esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4,pueden alterar la farmacocinética de amprenavir. Análogamente, amprenavir y ritonavir tambiénpueden modificar la farmacocinética de otros fármacos que compartan esta vía metabólica.

Asociaciones contraindicadas (ver sección 4.3)

Sustratos de la CYP3A4 con margen terapéutico estrechoAgenerase no debe administrarse concurrentemente con medicamentos de margen terapéuticoestrecho que contienen principios activos que son sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Lacoadministración puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacosincrementando así su nivel plasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves y/ode riesgo para la vida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil,cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo,ergotamina, dihidroergotamina).

Sustratos de la CYP2D6 con margen terapéutico estrechoCuando se utiliza Agenerase junto con ritonavir no deben administrarse medicamentos que contenganprincipios activos que sean altamente dependientes del metabolismo por la CYP2D6 y cuyasconcentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y/o de riesgo para lavida. Estos principios activos incluyen flecainida y propafenona.

RifampicinaLa administración concomitante con amprenavir reduce la Cmin y el AUC de amprenavir en un 92% y82 % respectivamente. No debe administrarse rifampicina junto con amprenavir.

Hipérico (Hypericum perforatum)Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparados de plantamedicinal hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimas metabolizadorasdel fármaco por el hipérico. Por consiguiente, los preparados de plantas que contienen hipérico nodeben combinarse con Agenerase. Si un paciente ya está tomando hipérico, hay que comprobar losniveles de amprenavir y, si es posible, los de virus e interrumpir la administración de hipérico. Losniveles de amprenavir pueden aumentar al interrumpir la administración del hipérico. Puedenecesitarse un ajuste de dosis de amprenavir. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.

Otras combinaciones

Hay que tener en cuenta que se obtuvieron los siguientes datos de interacción en adultos.

Antirretrovirales

· Inhibidores de la proteasa (IP)

Indinavir: se produjo una reducción en el AUC, Cmin y Cmax de indinavir de un 38 %, 27 % y 22 %respectivamente cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevancia clínica de estoscambios. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir aumentaron un 33 %, 25 % y 18 %, respectivamente. Nose considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administraindinavir en combinación con amprenavir.

Saquinavir: el AUC y Cmin de saquinavir disminuyeron en un 19 % y 48 %, respectivamente y seincrementó la Cmax en un 21 %, cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevanciaclínica de estos cambios. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se redujeron un 32 %, 14 % y 37 %,respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacoscuando se administra saquinavir en combinación con amprenavir.

7Nelfinavir: se produjo un incremento en el AUC, Cmin y Cmax de nelfinavir de un 15 %, 14 % y 12 %respectivamente, cuando se administró con amprenavir. El valor de Cmax de amprenavir disminuyó un14 % mientras que el AUC y la Cmin aumentaron un 9 % y 189 %, respectivamente. No se consideranecesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra nelfinavir encombinación con amprenavir (véase también efavirenz a continuación).

Ritonavir: se produjo un incremento en el AUC, y la Cmin de amprenavir de un 64 % y un 508 %,respectivamente, y la Cmax descendió un 30 %, cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces aldía) con amprenavir cápsulas (600 mg dos veces al día) en comparación con los valores alcanzadostras administrar dosis de amprenavir cápsulas de 1.200 mg dos veces al día. En ensayos clínicos, sehan utilizado dosis de 600 mg de amprenavir dos veces al día y de 100 mg de ritonavir dos veces aldía; que confirman la seguridad y eficacia de este régimen.

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): en un estudio farmacocinético, abierto, no en ayunas, se produjo unadisminución en el AUC, Cmin y Cmax de lopinavir de un 38%, 28% y 52% respectivamente, cuando seadministró amprenavir (750 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra ( 400 mg de lopinavir +100 mg de ritonavir dos veces al día). En el mismo estudio, se produjo un aumento del AUC, Cmin yCmax de amprenavir del 72%, 12% y 483%, respectivamente, en comparación con los valoresobtenidos tras administrar dosis estándar de amprenavir (1.200 mg dos veces al día).

Los valores de Cmin plasmática de amprenavir alcanzados con amprenavir (600 mg dos veces al día)en combinación con Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día) sonaproximadamente un 40-50% menores que cuando amprenavir (600 mg dos veces al día) seadministra en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día). La adición de más ritonavir a unrégimen de amprenavir más Kaletra aumenta los valores de Cmin de lopinavir, pero no los valores deCmin de amprenavir. No puede hacerse una recomendación de dosis para la administración conjunta deamprenavir y Kaletra, pero se recomienda un seguimiento estrecho ya que se desconocen la seguridady eficacia de esta combinación.

· Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (INTI):

Zidovudina: el AUC y Cmax de zidovudina se incrementaron en un 31 % y un 40 % respectivamentecuando se administró con amprenavir. El AUC y la Cmax de amprenavir no se alteraron. No seconsidera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administrazidovudina en combinación con amprenavir.

Lamivudina: el AUC y Cmax de lamivudina y amprenavir, respectivamente, no sufrieron cambioscuando estos dos medicamentos se administraron simultáneamente. No es necesario realizar ajustes dedosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra lamivudina en combinación conamprenavir.

Abacavir: el AUC, Cmin y Cmax de abacavir no sufrieron modificaciones cuando se administró conamprenavir. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron un 29 %, 27 % y 47 %,respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacoscuando se administra abacavir en combinación con amprenavir.

Didanosina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Agenerase en combinación condidanosina, sin embargo, debido a su contenido en antiácidos, se recomienda espaciar laadministración de didanosina y Agenerase al menos una hora (véase Antiácidos a continuación).

· Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI):

Efavirenz: se ha visto que efavirenz reduce la Cmax, AUC y Cmin, ss de amprenavir en,aproximadamente, un 40 % en adultos. Cuando se combina amprenavir con ritonavir, el efecto deefavirenz es compensado por el efecto farmacocinético potenciador del ritonavir. Por tanto, si seadministra efavirenz en combinación con amprenavir (600 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mgdos veces al día), no es necesario un ajuste de dosis.

8Además, si se administra efavirenz en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesarioajustar la dosis de ninguno de los fármacos.No se recomienda el tratamiento con efavirenz en combinación con amprenavir y saquinavir dado quedisminuiría la exposición a ambos inhibidores de la proteasa.No se pueden hacer recomendaciones de dosis en relación a la administración conjunta de amprenavircon otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños. Se debe evitar el uso de tales combinaciones enpacientes con insuficiencia hepática.

Nevirapina: El efecto de nevirapina sobre otros inhibidores de la proteasa y las limitadas evidenciasdisponibles, sugieren que nevirapina puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir.

Delavirdina: se produjo una reducción en el AUC, Cmax, y Cmin de delavirdina en un 61%, 47% y 88%respectivamente cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmax, y Cmin de amprenavir seincrementaron en un 130%, 40% y 125% respectivamente. No pueden darse recomendaciones dedosificación para la administración conjunta de amprenavir y delavirdina. Se recomienda especialcuidado si estos dos fármacos se emplean de forma conjunta, ya que delavirdina puede ser menoseficaz debido a concentraciones plasmáticas inferiores y potencialmente sub-terapéuticas.

No pueden hacerse recomendaciones de dosis para la co-administración de amprenavir y dosis bajasde ritonavir con delavirdina. Si se utilizan estos fármacos de forma concomitante se recomiendaespecial cuidado, y debe realizarse un estrecho control clínico y virológico ya que es difícil predecir elefecto de la combinación de amprenavir y ritonavir sobre delavirdina.

Antibióticos/antifúngicos:

Rifabutina: la administración de amprenavir junto con rifabutina dio lugar a un incremento del 193 %en el valor de AUC de rifabutina y a un incremento de las reacciones adversas debidas a rifabutina. Esprobable que el aumento de la concentración plasmática de rifabutina se origine a causa de lainhibición por amprenavir del metabolismo de rifabutina mediado por la CYP3A4. Cuando esnecesario desde el punto de vista clínico administrar rifabutina con Agenerase, se aconseja unareducción de la dosis de rifabutina de, al menos, la mitad de la dosis recomendada, aunque no sedispone de datos clínicos. Cuando se co-administra ritonavir puede producirse un mayor incrementode la concentración de rifabutina.

Claritromicina: el AUC y Cmin de claritromicina no sufrieron alteraciones y la Cmax disminuyó en un10 % cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron enun 18 %, 39 % y 15 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis enninguno de los dos fármacos cuando se administra claritromicina en combinación con amprenavir.Cuando se co-administra ritonavir puede producirse un mayor incremento de las concentraciones declaritromicina.

Eritromicina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Agenerase en combinación coneritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de ambos fármacos pueden verse incrementados sise administran conjuntamente.

Ketoconazol / Itraconazol : el AUC y Cmax de ketoconazol se incrementaron en un 44 % y 19 %respectivamente cuando se administró solamente con amprenavir. El AUC de amprenavir aumentó enun 31 % y la Cmax disminuyó en un 16 %, respectivamente. Es de esperar que las concentraciones deitraconazol aumenten de la misma forma que las de ketoconazol. No se considera necesario realizarajustes de dosis de ninguno de los medicamentos cuando se administra ketoconazol o itraconazol encombinación con amprenavir. La co-administración de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg deritonavir dos veces al día y 200 mg de ketoconazol una vez al día, aumentó la Cmax de ketoconazol enplasma en un 25% y el AUC (0-) aumentó 2,69 veces en comparación a la administración de 200 mgde ketoconazol una vez al día sin la administración simultanea de fosamprenavir con ritonavir. LaCmax, AUC y Cmin de amprenavir no cambiaron. No se recomiendan dosis altas (>200 mg/día) deketoconazol ni itraconazol cuando se está usando Agenerase con ritonavir.

Otras posibles interacciones

Otros medicamentos que se mencionan a continuación, incluyendo ejemplos de sustratos, inhibidoreso inductores de la CYP3A4, pueden dar lugar a interacciones cuando se administran junto conAgenerase. Se desconoce el significado clínico de estas posibles interacciones y no ha sidoinvestigado. Por lo tanto, se deben controlar en los pacientes las reacciones tóxicas asociadas a talesfármacos cuando éstos se utilicen en combinación con Agenerase.

Antiácidos: en base a los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, es aconsejable no tomarantiácidos al mismo tiempo que Agenerase, dado que su absorción puede ser alterada. Se recomiendaespaciar la administración de antiácidos y Agenerase al menos una hora.

Anticonvulsivantes: la administración concomitante de anticonvulsivantes que sean inductoresenzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) con amprenavir puede dar lugar a una reducciónde las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Estas combinaciones deberían usarse conprecaución y se recomienda hacer un seguimiento de la concentración terapéutica (ver sección 4.4).

Bloqueantes de los canales del calcio: las concentraciones en suero de bloqueantes de canales decalcio tales como amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino,nisoldipino y verapamilo pueden verse aumentadas por acción de amprenavir, lo cual podríaincrementar la actividad y toxicidad de estos fármacos.

Agentes contra la disfunción eréctil: en función de los datos obtenidos con otros inhibidores de laproteasa, se deberían tomar precauciones cuando se prescriban inhibidores de PDE5 (por ejemplo,sildenafilo y vardenafilo) a pacientes en tratamiento con Agenerase. La administración conjunta conAgenerase puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas del inhibidor de PDE5 ypuede provocar reacciones adversas relacionadas, incluyendo hipotensión, cambios en la visión ypriapismo (ver sección 4.4).

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraroncápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 microgramos de propionatode fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumentosignificativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los nivelesintrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82-89%).Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se hannotificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y lasupresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionatode fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroidesmetabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Por consiguiente, laadministración concomitante de Agenerase con ritonavir y dichos glucocorticoides no estárecomendada salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectossistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosisdel glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a unglucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (por ej. beclometasona). Además, encaso de retirada de glucocorticoide, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante unmayor período de tiempo. De momento, se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica afluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa quedependen altamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como lovastatina y simvastatina, tengan unmarcado incremento en sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente conAgenerase. Como el incremento de las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasapueden causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estosfármacos con Agenerase. La atorvastatina depende menos de la CYP3A4 para su metabolismo.Cuando se emplea con Agenerase, debe administrase la menor dosis posible de atorvastatina. Elmetabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de la CYP3A4, y por lo tanto no seesperan interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si está indicado el tratamiento con uninhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.

Inmunosupresores: se recomienda realizar un seguimiento frecuente de la concentración terapéuticade los niveles del inmunosupresor hasta que los niveles se hayan estabilizado pues lasconcentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar cuando seadministran junto con amprenavir (ver sección 4.4).

Midazolam: midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración concomitantecon Agenerase con o sin ritonavir puede provocar un incremento en la concentración de estabenzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de medicamentos para lacoadministración de Agenerase y benzodiazepinas. En base a los datos disponibles para otrosinhibidores de CYP3A4, es de esperar que las concentraciones plasmáticas de midazolam seansignificativamente mayores cuando midazolam se administra oralmente. Por tanto no se debeadministrar Agenerase junto con midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.3), mientras quedebe tenerse precaución cuando se administra Agenerase junto con midazolam parenteral. Los datosdisponibles del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasasugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si seadministra Agenerase con o sin ritonavir junto con midazolam parenteral, debe realizarse en unaunidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, que asegure un seguimiento clínico estrecho ytratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debeconsiderarse un ajuste de dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

Metadona y derivados opiáceos: la administración conjunta de metadona con amprenavir causó undescenso de la Cmax y del AUC del enantiómero activo de la metadona (enantiómero R) de un 25% y13% respectivamente, en tanto que Cmax, AUC y Cmin del enantiómero inactivo de la metadona(enantiómero S) disminuyeron en un 48%, 40% y 23% respectivamente. Cuando la metadona seadministra conjuntamente con amprenavir, debe controlarse en los pacientes el síndrome deabstinencia a opiáceos, en particular si también se administra una dosis baja de ritonavir.En comparación con un grupo control histórico no equiparable, la administración conjunta demetadona y amprenavir causó un descenso de un 30%, 27% y 25% en el AUC, Cmax y Cmin deamprenavir en suero respectivamente. Actualmente no se pueden establecer recomendacionesrelativas al ajuste de la dosis de amprenavir cuando amprenavir se administra junto con metadonadebido a la baja fiabilidad propia de los controles históricos no equiparables.

Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del "INR" ("InternationalNormalised Ratio", Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Agenerase junto conwarfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de sus efectosantitrombóticos (ver sección 4.4).

Esteroides: estrógenos y progestágenos pueden interaccionar con amprenavir. No obstante, lainformación actualmente disponible no es suficiente para determinar la naturaleza de la interacción.La administración conjunta de 0,035 mg de etinil estradiol más 1,0 mg de noretindrona causó undescenso del AUC y la Cmin de amprenavir de un 22% y 20% respectivamente, no variando la Cmax. LaCmin de etinil estradiol aumentó un 32% mientras que el AUC y la Cmin de noretindrona aumentaron enun 18% y 45% respectivamente. Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodosanticonceptivos alternativos. Cuando se co-administra ritonavir, no puede predecirse el efecto sobrelas concentraciones de los anticonceptivos hormonales, por tanto, también se recomiendan métodosanticonceptivos alternativos.

Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectosterapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina)cuando se administran concomitantemente con Agenerase (ver sección 4.4).

Otras sustancias: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras sustanciasentre las que se incluyen: clozapina, cimetidina, dapsona y loratadina.

11Algunos fármacos (por ejemplo lidocaína (por vía sistémica) y halofantrina) administrados conAgenerase pueden causar reacciones adversas graves. No se recomienda el uso concomitante (versección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso de amprenavir en mujeres embarazadas. Estudios enanimales han mostrado toxicidiad reproductiva (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial enhumanos.

Este fármaco sólo debe ser utilizado durante el embarazo tras un cuidadoso estudio de los posiblesbeneficios frente al riesgo potencial para el feto.

Lactancia: se detectaron sustancias relacionadas con amprenavir en la leche de la rata, pero sedesconoce si amprenavir se excreta en la leche humana. Un estudio de reproducción en ratas preñadasa las que se les administraron dosis desde el momento de la implantación uterina hasta el periodo delactancia, mostró una reducción en la ganancia de peso corporal de la descendencia durante el períodode lactancia. La exposición sistémica de las madres asociada con este hallazgo fue similar a laexposición en humanos, tras la administración de la dosis recomendada. El desarrollo posterior deesta descendencia, incluyendo fertilidad y capacidad de reproducción, no se vio afectado por laadministración de amprenavir a la madre.

En consecuencia, se recomienda que las madres que estén siendo tratadas con Agenerase no den elpecho a sus hijos. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sushijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (versección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Agenerase ha sido estudiada en adultos y niños de, al menos, 4 años de edad, enestudios clínicos controlados, en combinación con otros antirretrovirales. Las reacciones adversas quese consideran relacionadas con el uso de Agenerase son síntomas gastrointestinales, erupción yparestesia oral/perioral. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con el tratamiento conAgenerase fueron de carácter leve o moderado, de aparición temprana y, raramente, limitantes deltratamiento. En la mayoría de estas reacciones no está clara su vinculación con Agenerase, con eltratamiento utilizado al mismo tiempo para tratar la enfermedad por VIH o con el proceso de laenfermedad.

En niños, las características del perfil de seguridad son similares a las del observado en adultos.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas según MedDRA por sistemacorporal, órgano y frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

1 /10Muy frecuentesFrecuentesPoco frecuentesRaras

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos deensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de las reacciones adversas que se incluyen a continuación provienen de dos ensayosclínicos (PROAB3001, PROAB3006) que incluían a pacientes no tratados previamente IP a los que seadministraron 1.200 mg de Agenerase dos veces al día. También se incluyen las reacciones (grado 2-4) notificadas por el investigador como atribuibles a la medicación en estudio, así como lasanormalidades de laboratorio resultantes del tratamiento de grado 3-4. Se advierte que las tasasoriginales en los grupos comparadores no se tuvieron en cuenta.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: Aumento de los triglicéridos, incremento de la amilasa, redistribuciónPoco frecuentes: Hiperglucemia, hipercolesterolemia

El aumento de los triglicéridos, el incremento de la amilasa y la hiperglucemia (grado 3-4) senotificaron fundamentalmente en pacientes con niveles basales anormales.

Los aumentos de colesterol tuvieron una intensidad de grado 3-4.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

Al administrar amprenavir en el estudio PROAB3001, los síntomas de redistribución anormal degrasa fueron poco frecuentes. De los 113 pacientes no sometidos previamente a terapia antirretroviral,tratados con amprenavir en combinación con lamivudina/zidovudina durante un promedio de 36semanas, sólo se notificó un caso (una joroba de búfalo) (<1 %). En el estudio PROAB3006, senotificaron siete casos (3 %) de un total de 245 individuos tratados con anterioridad con INTI,tratados con amprenavir y en 27 (11 %) de 241 individuos tratados con indinavir, en combinación convarios INTI durante un promedio de 56 semanas (p<0,001).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Alteraciones del estado de ánimo, alteraciones depresivas

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Dolor de cabezaFrecuentes: Parestesia oral/perioral, temblores, alteraciones del sueño

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Diarrea, náuseas, flatulencia, vómitosFrecuentes: Dolor abdominal, molestias abdominales, síntomas de dispepsia, heces

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Aumento de las transaminasasPoco frecuentes: Hiperbilirrubinemia

El aumento de las transaminasas y la hiperbilirrubinemia (grado 3-4) fueron notificadasprincipalmente por pacientes con valores basales anormales. Casi todos los individuos conresultados anormales en las pruebas de la función hepática estaban infectados al mismo tiempopor el virus de la hepatitis B o C.

13Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: ErupciónPoco frecuentes: AngioedemaRaras: Síndrome de Stevens Johnson

Las erupciones fueron generalmente de carácter leve a moderado, eritematosas o erupciones cutáneasmaculopapulares, con o sin prurito, que aparecían durante la segunda semana de tratamiento y que securaban espontáneamente en el espacio de dos semanas, sin interrumpir el tratamiento conamprenavir.Tuvo lugar una mayor incidencia de erupción en individuos tratados con amprenavir en combinacióncon efavirenz. En pacientes tratados con amprenavir también han aparecido reacciones cutáneasgraves o con riesgo para la vida (ver sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado incrementos de la creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones,rabdomiolisis con el uso de inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogosde nucleósidos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Fatiga

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

En pacientes previamente tratados con IP a los que se administraron 600 mg de Agenerase cápsulasdos veces al día con dosis bajas de ritonavir, 100 mg dos veces al día, la naturaleza y frecuencia dereacciones adversas (grado 2-4) y las anormalidades de laboratorio de Grado 3/4 fueron similares a lasobservadas con Agenerase solo, con la excepción de niveles altos de triglicéridos, y niveles elevadosde CPK, que fueron muy comunes en los pacientes que recibían Agenerase y dosis bajas de ritonavir.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

Existe un escaso número de informes acerca de sobredosis con Agenerase. Si tiene lugar unasobredosis se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8),proporcionando un tratamiento estándar de apoyo, si es necesario. Dado que amprenavir presenta unaelevada unión a proteínas, no es probable que la diálisis sea de utilidad para reducir los niveles ensangre.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico; inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05A E05.

Mecanismo de acción

Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se une al sitio activode la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas precursoras viralesgag y gag-pol lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas. Laactividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades traza deamprenavir.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de célulaslinfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos desangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a0,08 micromolar en células con infección aguda y fue de 0,41 micromolar en células con infeccióncrónica (1 M = 0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y lainhibición de la replicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vitro

Se han seleccionado aislados del VIH-1 con una susceptibilidad reducida a amprenavir durante losexperimentos in vitro de pases en serie. Se asoció la reducción de la susceptibilidad a amprenavir conel desarrollo por parte del virus de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

(Nota: Agenerase no está autorizado en pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales).

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con osin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizadosdurante estos regímenes definieron cuatro vias principales de resistencia: V321+147V, 150V,154L/M y 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron:L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Cuando los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas defosamprenavir/ritonavir, asi como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritasfueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo querecibieron fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaronfracaso virológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieronmutaciones de resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3aislados: K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.

El análisis genotípico de los aislados de 13 de los 14 pacientes pediátricos mostró un fracasovirológico entre los 59 pacientes incluidos sin tratamiento antirretroviral previo, demostrandopatrones de resistencia similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg deamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientesrespectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes

15mutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V,I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión,APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientesque presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96semanas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A,I84V y L90M.

En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 67 pacientes tratados previamente con IPsrecibieron fosamprenavir/ritonavir y de 22 aislados genotipados con fracaso virológico, en nuevepacientes aparecieron mutaciones en la proteasa relacionadas con el tratamiento. Los perfilesmutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados previamente con IPstratados con fosamprenavir/ritonavir.

Análisis basado en la prueba de resistencia genotípica

Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir /ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias a IPs aisladas. El algoritmo vigente(Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de lasmutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V,L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de laresistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad derespuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutacionesparticulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y serecomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar losresultados de la prueba de resistencia.

Análisis basado en la prueba de resistencia fenotípicaLos sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación condatos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir enpacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia handesarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar losresultados de las pruebas de resistencia.Resistencia cruzada

Durante los experimentos in vitro de pases en serie se han seleccionado aislados del VIH-1 con unasusceptibilidad reducida a amprenavir. La susceptibilidad reducida a amprenavir se relacionó con eldesarrollo de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M por parte del virus. Cada uno de estoscuatro patrones genéticos asociados con susceptibilidad reducida a amprenavir produce algunaresistencia cruzada con ritonavir, aunque la susceptibilidad a indinavir, nelfinavir, y saquinavirgeneralmente se mantiene. Actualmente hay datos sobre resistencia cruzada entre amprenavir y otrosinhibidores de la proteasa para los 4 mecanismos de resistencia a fosamprenavir, bien sola o encombinación con otras mutaciones. Basándose tanto en los datos obtenidos de veinticinco pacientesno tratados previamente con antirretrovirales que fracasaron a un tratamiento con fosamprenavir (unode los cuales mostró resistencia basal a lopinavir y saquinavir y otro a tipranavir), los mecanismos deresistencia asociados con amprenavir producen una resistencia cruzada con atazanavir/ritonavir (tresde 25 aislados), darunavir/ritonavir (cuatro de 25 aislados), indinavir/ritonavir (uno de 25 aislados),lopinavir/ritonavir (tres de 24 aislados), saquinavir (tres de 24 aislados) y tipranavir/ritonavir (cuatrode 24 aislados). Por el contrario, amprenavir mantiene la actividad frente algunos aislados resistentesa otros IPs, dependiendo del número y tipo de mutaciones de resistencia de la proteasa presentes enlos aislados.

El número de mutaciones clave de resistencia a IP incrementa notablemente cuanto más tiempo seutiliza un tratamiento conteniendo IP que no funciona. Se recomienda la interrupción temprana de

16terapias que fracasan con el fin de limitar la acumulación de múltiples mutaciones, que puedenperjudicar a un tratamiento de rescate posterior.

No es probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de latranscriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes.

No se recomienda el uso de Agenerase en monoterapia debido a la rápida aparición de virusresistentes.

Experiencia Clínica:

Adultos tratados con IP, Agenerase cápsulas potenciado

La evidencia de la eficacia de Agenerase en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día sebasa en el ensayo PRO30017, un estudio abierto, aleatorizado en adultos previamente tratados con IPque experimentaron fallo virológico (carga viral 1.000 copias/ml), que recibieron Agenerase (600mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos vecesa al día) y análogos denucleósido (INTI) o un régimen de tratamiento estándar de IP, en su mayoría potenciados con dosisbajas de RTV.

En el subensayo A del PRO30017 se incluyeron ciento sesenta y tres (163) pacientes infectados convirus sensibles a Agenerase, al menos otro IP, y al menos a un INTI. El análisis principal evaluó la noinferioridad de APV/r en comparación con el grupo de tratamiento estándar de IP, en relación alcambio medio respecto a la situación basal con respecto al tiempo (AAUCMB) en la carga viral enplasma (ARN VIH-1) en la semana 16, usando un margen de no-inferioridad de 0,4 log10 copias/ml.

Resultados en la semana 16

Diferencia deCaracterísticasbasalesMediana del ARN de 4,11 (2,51­5,97) 4,10 (2,34­6,07)VIH-1(log10 copias/ml)(intervalo)Mediana de CD4(células/ml) (intervalo)

Número de IPs previos[n (%)]123 29 (35)Mediana del númerode mutaciones1 1,0 (intervalo 0-2) 1,0 (intervalo 0-2)primarias asociadas aIPNúmero de INTIprevios [n (%)]4ResultadosaMedia del ARN deVIH-1 en plasma (-0,250; 0,335)c(AAUCMB)(log10 copias/ml)ARN de VIH-1 enplasma inferior a 400 (-21; 9)ccopias/ml (%)aPoblación por Intención de Tratar (Expuestos): Análisis observadobDiferencia estratificada mediac95% intervalo de confianza1Las mutaciones primarias fueron definidas por la IAS USA en el momento del análisis original,2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Niños altamente pretratados, Agenerase no potenciado

La evidencia de la eficacia de Agenerase no potenciado se basó en dos ensayos clínicos nocontrolados que incluyeron 288 niños con edades entre 2 y 18 años, infectados por VIH, de los cuales152 habían sido previamente tratados con IP. Los ensayos evaluaron Agenerase solución oral ycápsulas a dosis de 15 mg/kg tres veces al día, 20 mg/kg tres veces al día, 20 mg/kg dos veces al día y22,5 mg/kg dos veces al día, aunque la mayoría de ellos recibieron 20 mg/kg dos veces al día. Losniños a partir de 13 años y con peso de al menos 50 kg recibieron 1.200 mg de Agenerase dos vecesal día. No se administraron concomitantemente dosis bajas de ritonavir y la mayoría de los pacientestratados previamente con IP tuvieron una exposición previa al menos a uno (78%) o dos (42%) de losINTI coadministrados con Agenerase. En la Semana 48, aproximadamente el 25% tenía RNA deVIH-1 < 10.000 copias/ml y el 9% < 400 copias/ml con una mediana de cambio respecto del valorbasal en las células CD4+, de 26 células/mm3 (n=74).

En base a estos datos, se debe considerar con cautela el beneficio esperado del tratamiento conAgenerase no potenciado, con el fin de mejorar la terapia en niños previamente tratados con IP.No existen datos de la eficacia de Agenerase potenciado en niños.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: tras su administración por vía oral, amprenavir se absorbe bien y rápidamente. Sedesconoce la biodisponibilidad absoluta debido a la falta de una formulación intravenosa aceptablepara su utilización en el hombre. Aproximadamente el 90 % de una dosis de amprenavirradiomarcado administrada por vía oral se recuperó en la orina y las heces, fundamentalmente comometabolitos de amprenavir. Tras la administración oral, el tiempo medio (tmax) para alcanzar lasconcentraciones máximas en suero de amprenavir es de 1-2 horas para la cápsula y de,aproximadamente, 0,5 a 1 hora horas para la solución oral. Se observa un segundo pico al cabo de 10a 12 horas lo cual puede representar un retraso en la absorción o bien circulación enterohepática.

A las dosis terapéuticas (1.200 mg dos veces al día), el valor medio de concentración máxima en elestado de equilibrio (Cmax,ss) de las cápsulas de amprenavir, es de 5,36 (0,92-9,81) g/ml y de laconcentración mínima en el estado de equilibrio (Cmin,ss) es de 0,28 (0,12-0,51) g/ml. El valor mediode AUC durante un intervalo de dosis de 12 horas es de 18,46 (3,02-32,95) .h/ml. Se ha demostradoque las cápsulas de 50 y 150 mg son bioequivalentes. La biodisponibilidad de la solución oral a dosisequivalentes, es inferior a la de las cápsulas, siendo los valores de AUC y Cmax aproximadamente un14 % y un 19 % más bajos respectivamente (ver sección 4.2).

El AUC y Cmin de amprenavir aumentaron en un 64% y un508% respectivamente, y la Cmax descendióen un 30% cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces al día) con amprenavir (600 mg dosveces al día) en comparación con los valores alcanzados tras administrar dosis de amprenavir de1.200 mg dos veces al día.Mientras que administración de amprenavir con los alimentos da lugar a una reducción del 25 % en elAUC, no tiene ningún efecto sobre la concentración de amprenavir en suero 12 horas después de laadministración de la dosis (C12). Por lo tanto, aunque los alimentos afectan el grado y velocidad deabsorción, la concentración mínima en estado de equilibrio (Cmin,,ss) no se vio afectada por la ingestade alimentos.

Distribución: el volumen de distribución aparente es de, aproximadamente, 430 litros (6 l/kgasumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual es indicativo de un gran volumen de distribución, conuna libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. La concentraciónde amprenavir en el líquido cefalorraquídeo es inferior al 1 % de la concentración plasmática.

En estudios in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de amprenavir es de, aproximadamente, un90 %. Amprenavir se une principalmente a la glicoproteína ácida alfa1 (GAA), pero también a laalbúmina. Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso deltratamiento antirretroviral. Este cambio disminuirá la concentración total de principio activo enplasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa,permanezca inalterada. Mientras que las concentraciones absolutas de fármaco libre permanecenconstantes, el porcentaje de sustancia activa libre fluctuará directamente pasando las concentracionestotales de sustancia activa en el estado de equilibrio de Cmax, ss a Cmin, ss en el periodo de administraciónde la dosis. Esto dará lugar a una fluctuación en el volumen de distribución aparente de sustanciaactiva total, aunque el volumen de distribución de sustancia activa libre no cambia.

Generalmente no se observan interacciones con desplazamiento del lugar de unión clínicamentesignificativas que impliquen a fármacos que se unen principalmente a la GAA. Por lo tanto, es muyimprobable que se produzcan interacciones con amprenavir debidas a desplazamiento por unión aproteínas.

Metabolismo: amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos del 3 %inalterado en orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 delcitocromo P450.

Amprenavir es sustrato de la CYP3A4 y la inhibe. En consecuencia, los fármacos que son inductores,inhibidores o sustratos de la CYP3A4 tienen que ser utilizados con precaución cuando se administrenal mismo tiempo que Agenerase (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Eliminación: la semivida de eliminación plasmática de amprenavir está en el intervalo de 7,1 a 10,6horas. La semivida de eliminación plasmática de amprenavir disminuye cuando se co-administraAgenerase cápsulas con ritonavir. Tras la administración de múltiples dosis de amprenavir por víaoral (1.200 mg dos veces al día), no tiene lugar una acumulación significativa de sustancia activa. Laprincipal vía de eliminación de amprenavir es a través del metabolismo hepático, excretándose menosdel 3 % inalterado en orina. Los metabolitos y el amprenavir inalterado representan,aproximadamente, el 14 % de la dosis de amprenavir administrada que aparece en la orina y,aproximadamente, el 75 % en las heces.

Poblaciones especiales:

Niños: la farmacocinética de amprenavir en niños (a partir de 4 años) es similar a la de los adultos.Dosis de 20 mg/kg dos veces al día y de 15 mg/kg tres veces al día con cápsulas de Agenerase,proporcionaron una exposición diaria a amprenavir similar a la obtenida con 1.200 mg dos veces aldía en adultos. La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral es un 14 % inferior a laobtenida a partir de las cápsulas; por lo tanto, Agenerase cápsulas y Agenerase solución oral no sonintercambiables miligramo a miligramo.

Pacientes de edad avanzada: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientesmayores de 65 años.

Insuficiencia renal: no se han estudiado específicamente los pacientes con insuficiencia renal.Menos del 3 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El impacto de lainsuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir debería ser mínimo, por lo que no se consideranecesario un ajuste de dosis inicial. El aclaramiento renal de ritonavir también es insignificante; portanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debe sermínimo.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de amprenavir se encuentra alterada significativamente enpacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. El AUC se incrementó hasta casi el triple enpacientes con insuficiencia moderada y hasta cuatro veces más en pacientes con insuficiencia hepáticagrave. El aclaramiento también disminuyó de forma correlativa al AUC. Por lo tanto, se debe reducirSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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