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Elontril 150 mg Comprimidos de liberacion modificada, 30 comprimidos

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Elontril 150 mg comprimidos de liberación modificada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de bupropión hidrocloruro.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación modificada.

Comprimido 150 mg: comprimido de color blanco-crema a amarillo claro, redondo, impreso enuna cara con "GS5FV" en tinta negra y la otra cara lisa.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones Terapéuticas

Elontril está indicado en el tratamiento de episodios de depresión mayor.

4.2. Posología y forma de administración

Los comprimidos de Elontril deben tragarse enteros y no triturarse o masticarse.

Los comprimidos de Elontril pueden tomarse con o sin alimentos.

Uso en AdultosLa dosis inicial recomendada es de 150 mg una vez al día. En los estudios clínicos no se haestablecido una dosis óptima. Si no se observa una mejoría tras 4 semanas de tratamiento con ladosis de 150 mg, ésta puede incrementase a 300 mg una vez al día. Deberán transcurrir al menos24 horas entre las dosis.

Los pacientes con depresión deben ser tratados por un periodo de tiempo suficiente, de al menos 6meses, para asegurar que el paciente queda libre de síntomas.

Cambio en la pauta de tratamiento de los pacientes con bupropión 2 veces/díaCuando se cambia el tratamiento de comprimidos recubiertos con película de liberaciónprolongada de bupropión, de administración 2 veces al día, a Elontril comprimidos de liberaciónmodificada una vez al día, se debe administrar la misma dosis total diaria, siempre que seaposible.

El insomnio es un acontecimiento adverso muy frecuente, que suele ser transitorio y que se puededisminuir evitando la administración justo antes de acostarse (siempre y cuando se deje al menos24 horas entre las dosis).

El comienzo de la acción se ha visto a los 14 días de iniciar el tratamiento con bupropión. Al igualque otros antidepresivos, el efecto antidepresivo completo de Elontril puede no ser evidente hastadespués de transcurridas varias semanas de tratamiento.

Uso en Niños y AdolescentesElontril no está indicado para uso en niños o adolescentes menores de 18 años de edad (versección 4.4). No se ha establecido la eficacia y seguridad de Elontril en pacientes menores de 18años de edad.

Uso en AncianosLa eficacia no se ha demostrado de forma concluyente en los pacientes ancianos. En un ensayoclínico realizado, los pacientes ancianos recibieron las mismas dosis que los pacientes adultos (verUso en Adultos). No puede descartarse que algunas personas ancianas sean más sensibles altratamiento.

Uso en Pacientes con Insuficiencia HepáticaElontril debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección4.4). Debido a que en pacientes con insuficiencia leve a moderada aumenta la variabilidadfarmacocinética, la dosis recomendada en esta población es de 150 mg una vez al día.

Uso en pacientes con Insuficiencia RenalLa dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día, debido a que bupropión ysus metabolitos activos pueden acumularse en estos pacientes en una cantidad mayor de lohabitual. (ver sección 4.4).

Interrupción del tratamientoAunque en los ensayos clínicos con Elontril no se observaron reacciones de retirada (medidascomo acontecimientos adversos comunicados espontáneamente, en lugar de datos recogidosmediante escalas de evaluación), puede considerarse realizar una reducción progresiva deltratamiento. Bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas y nopuede descartarse que se produzca un efecto rebote o reacciones de retirada.

4.3. Contraindicaciones

Elontril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bupropión o a alguno de losexcipientes.

Elontril está contraindicado en pacientes que tomen otros medicamentos que contenganbupropión, ya que la incidencia de convulsiones es dosis-dependiente.

Elontril está contraindicado en pacientes con un trastorno convulsivo actual o antecedente deconvulsiones.

Elontril está contraindicado en pacientes con un tumor del sistema nervioso central (SNC).

Elontril está contraindicado en pacientes que, en cualquier momento durante el tratamiento, esténen proceso de suspensión brusca del alcohol o de cualquier medicamento que esté asociado conriesgo de convulsiones (en particular, benzodiazepinas y fármacos del tipo de lasbenzodiazepinas).

MINISTERIOElontril está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática grave.

Elontril está contraindicado en pacientes con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexianerviosa.

Está contraindicado el uso concomitante de Elontril e inhibidores de la monoaminoxidasa(IMAOs). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración deIMAOs irreversibles y el inicio del tratamiento con Elontril. En cuanto a IMAOs reversibles, seconsidera suficiente un periodo de 24 horas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

ConvulsionesNo deberá excederse la dosis recomendada de bupropión comprimidos de liberación modificada,ya que la administración de bupropión está relacionada con riesgo de convulsiones en función dela dosis. En los ensayos clínicos con bupropión comprimidos de liberación modificada, a dosis dehasta 450 mg al día, la incidencia global de convulsiones fue aproximadamente de un 0,1%.

Existe un riesgo aumentado de aparición de convulsiones con el uso de Elontril en pacientes confactores de riesgo que predispongan a un umbral de convulsiones más bajo. Elontril debe usarsecon precaución en aquellos pacientes que tengan uno o más factores de riesgo que predispongan aun umbral de convulsiones más bajo.

Debe evaluarse en todos los pacientes la presencia de factores de riesgo que predispongan a laaparición de convulsiones, que incluyen:· administración concomitante de otros medicamentos de los que se conoce que disminuyenel umbral de convulsiones (p.ej. antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol,teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos con efecto sedante).· uso abusivo de alcohol (ver también sección 4.3)· historia de traumatismo craneal· diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina· uso de estimulantes o productos anorexígenos.

La administración de Elontril deberá interrumpirse, y no reiniciarse, en pacientes que tenganconvulsiones durante el tratamiento.

Interacciones (ver sección 4.5)Debido a interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de bupropión o sus metabolitospueden alterarse, lo que puede aumentar la posibilidad de aparición de reacciones adversas (p. ej.sequedad de boca, insomnio, convulsiones). Por consiguiente, se tendrá precaución cuando seadministre concomitantemente bupropión con fármacos que pueden inducir o inhibir elmetabolismo de bupropión.

Bupropión inhibe el metabolismo a través del citocromo P450 2D6. Se aconseja tener precaucióncuando se administren concomitantemente fármacos que se metabolicen por esta enzima.

Neuropsiquiatría

Suicidio/ideas suicidasLa depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones ysuicido. Este riesgo persiste hasta que la depresión remite de forma significativa. Dado que lamejoría puede no producirse en las primeras semanas, o más, de tratamiento, se debe de realizarun estrecho seguimiento de los pacientes hasta que se produzca su mejoría, particularmente alinicio del tratamiento o cuando se realicen aumentos o disminuciones en la dosis. La experienciaclínica con todos los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio puede aumentaren las primeras fases de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de conducta o pensamientos suicidas, adultos jóvenes, o aquellosque muestren un grado significativo de ideación suicida antes del comienzo del tratamiento,tienen un mayor riesgo de intento de suicidio o pensamientos suicidas y deben ser objeto de unamayor vigilancia durante el tratamiento.

Se debe de alertar, tanto a los pacientes como a las personas que los tienen a su cargo, de lanecesidad de vigilar la aparición de ideas/conductas suicidas o pensamientos de autolesión y debuscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Se debe tener en cuenta que laaparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos puede estar relacionada tanto con la enfermedadsubyacente como con el tratamiento farmacológico (ver Síntomas neuropsiquiátricos incluyendomanía y trastorno bipolar, ver sección 4.8).

Se debe considerar un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de unainterrupción de la medicación, en pacientes que sufran la aparición de ideación o conductasuicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma brusca o no son los que elpaciente presentaba inicialmente.

Síntomas neuropsiquiátricos incluyendo manía y trastorno bipolarSe han comunicado casos de síntomas neuropsiquiátricos (ver sección 4.8). En particular, se hanobservado casos de sintomatología psicótica y maniaca, principalmente en pacientes conantecedentes de enfermedad psiquiátrica. Además, un episodio de depresión mayor puede ser laprimera manifestación de un trastorno bipolar. Generalmente, y aunque no se haya demostrado enensayos clínicos controlados, se cree que el tratamiento de estos episodios sólo con unmedicamento antidepresivo puede incrementar el riesgo de precipitar un episodio mixto/maníacoen pacientes con riego de padecer trastorno bipolar. Hay datos clínicos limitados sobre el uso debupropión en combinación con eutimizantes en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar,que sugieren una menor frecuencia de viraje a manía. Antes de iniciar el tratamiento con unantidepresivo, los pacientes deben ser adecuadamente evaluados para determinar si tienen riesgode padecer trastorno bipolar. Dicha evaluación debe incluir una historia psiquiátrica detallada, quecomprenda antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Los datos obtenidos en animales sugieren un potencial abuso del fármaco. No obstante, losestudios sobre el potencial de abuso realizados con personas y una extensa experiencia clínicademuestran que el potencial abuso de bupropión es bajo.

Existe poca experiencia clínica sobre la administración de bupropión en pacientes con terapiaeletroconvulsiva (TEC). Se debe ejercer especial atención en aquellos pacientes que reciban TECde forma concomitante con el tratamiento con bupropión.

HipersensibilidadDeberá interrumpirse rápidamente la administración de Elontril si los pacientes experimentanreacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. Los médicos deben saber que los síntomaspueden progresar o recidivar tras la interrupción de la administración de Elontril y debenasegurarse de que se administre el tratamiento sintomático durante un periodo de tiempo adecuado(al menos de una semana). Los síntomas habitualmente incluyen erupción cutánea, prurito,urticaria o dolor torácico; no obstante reacciones más graves pueden dar lugar a angioedema,disnea/broncoespasmo, shock anafiláctico, eritema multiforme o Síndrome de Stevens-Johnson.También se ha comunicado la aparición de artralgia, mialgia y fiebre junto con erupción cutánea yotros síntomas indicativos de una hipersensibilidad retardada (ver sección 4.8). En la mayoría delos pacientes, los síntomas mejoraron tras interrumpir la administración de bupropión e iniciartratamiento con antihistamínicos o corticosteroides y se resolvieron con el tiempo.

Enfermedad cardiovascularExiste poca experiencia clínica sobre el uso de bupropión en el tratamiento de la depresión enpacientes con enfermedad cardiovascular, por lo que debe prestarse especial atención al tratar aestos pacientes. Sin embargo, bupropión fue generalmente bien tolerado en estudios dedeshabituación tabáquica en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica (ver sección5.1).

Presión arterialBupropión ha demostrado no inducir incrementos significativos en la presión arterial en pacientesno deprimidos con hipertensión en estadío I. Sin embargo, en la práctica clínica, se ha notificadola aparición de hipertensión que, en algunos casos, puede ser grave (ver sección 4.8) y requieretratamiento agudo, en pacientes que recibieron bupropión. Esto se ha observado en pacientes quepodían tener hipertensión pre-existente o no.

Se debe determinar la presión arterial basal al comienzo del tratamiento y realizar un seguimientoposterior, especialmente en pacientes con hipertensión. Si se observa un aumento clínicamentesignificativo de la presión arterial, deberá considerarse la posibilidad de interrumpir laadministración de Elontril.

El uso concomitante de bupropión y un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) puede dar lugara aumentos en la presión arterial.

Grupos de pacientes específicosNiños y adolescentes (menores de 18 años) ­ El tratamiento con antidepresivos está relacionadocon un incremento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños y adolescentes condepresión mayor y otros trastornos psiquiátricos.

Insuficiencia hepática ­ Bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado formándosemetabolitos activos los cuales son, a su vez, metabolizados. No se observaron diferenciasestadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión en pacientes con cirrosishepática leve a moderada en comparación con voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos debupropión fueron más variables entre pacientes. Por consiguiente, Elontril debe usarse conprecaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (ver sección 4.2).

Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser vigilados estrechamente paradeterminar posibles efectos adversos (p. ej. insomnio, sequedad de boca, convulsiones) quepudieran indicar que los niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

Insuficiencia renal ­ Bupropión se excreta principalmente en orina en forma de sus metabolitos.Los metabolitos activos pueden acumularse en estos pacientes en un mayor grado que el habitual.El paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar posibles reacciones adversas (p. ej.insomnio, sequedad de boca, convulsiones) que pudieran indicar que los niveles del fármaco o delos metabolitos son elevados (ver sección 4.2).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónComo los inhibidores de la monoaminoxidasa A y B también potencian las víascatecolaminérgicas, mediante un mecanismo diferente al de bupropión, está contraindicado el usoconcomitante de Elontril e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) (ver sección 4.3), ya queaumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas por su administración conjunta.Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAOsirreversibles y el inicio del tratamiento con Elontril. En cuanto a IMAOs reversibles, se considerasuficiente un periodo de 24 horas.

El efecto de bupropión sobre otros medicamentos

Aunque no es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, bupropión y su principal metabolito,hidroxibupropión, inhiben la ruta CYP2D6. La administración concomitante de hidrocloruro debupropión y desipramina a voluntarios sanos, de quienes se sabía que eran metabolizadoresrápidos de la isoenzima CYP2D6, dio lugar a un gran aumento (2 a 5 veces) de la Cmáx y del AUCde desipramina. La inhibición de la CYP2D6 se mantuvo durante por lo menos 7 días trasadministrar la última dosis de bupropión.

La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos metabolizadospredominantemente por la CYP2D6 debe iniciarse en el extremo inferior del intervalo de dosis delmedicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (p. ej.desipramina, imipramina), antipsicóticos (p. ej. risperidona, tioridazina), betabloqueantes (p. ej.metoprolol), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antiarrítmicos de laclase C1 (p. ej. propafenona, flecainida). Si se añade Elontril al régimen de tratamiento de unpaciente que ya recibe tal medicamento, deberá valorarse la necesidad de disminuir la dosis delmedicamento previo. En estos casos, deberá considerarse el beneficio esperado del tratamientocon Elontril en comparación con los riesgos potenciales.

Aunque citalopram (un ISRS) no se metaboliza principalmente por la CYP2D6, en un estudioclínico se observó que bupropión incrementó la Cmáx y el AUC de citalopram en un 30% y un40%, respectivamente.

El efecto de otros medicamentos sobre bupropión

Bupropión es metabolizado a su principal metabolito activo, hidroxibupropión, principalmentepor el citocromo P450 CYP2B6 (ver sección 5.2). La co-administración de medicamentos quepueden afectar la isoenzima CYP2B6 (p. ej. sustratos de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida einhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), puede dar lugar a nivelesplasmáticos elevados de bupropión y niveles más bajos de su metabolito activo hidroxibupropión.Las consecuencias clínicas de la interacción con la enzima CYP2B6 y los cambios consecuentesen el cociente bupropión/hidroxibupropión, se desconocen en la actualidad.

Como bupropión se metaboliza ampliamente, se aconseja tener precaución cuando se administrebupropión conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que inducen el metabolismo (p.ej. carbamazepina, fenitoina) o que inhiben el metabolismo (p. ej. valproato), pues pueden afectara su eficacia y seguridad clínica.

En un estudio con voluntarios sanos, dosis de ritonavir de hasta 600 mg dos veces al día durante20 días produjeron una disminución del AUC(0-) y de la Cmáx de bupropión en aproximadamenteun 65% y un 60%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activostambién disminuyeron significativamente tras el uso prolongado de ritonavir. Este efecto se creeque se debe a la inducción del metabolismo, sin embargo, ritonavir también ha demostrado inhibirel metabolismo por la CYP2B6 in vitro. Por lo tanto, no se debe exceder la dosis recomendada debupropión. Al contrario de lo que ocurría tras una administración prolongada de ritonavir, no seobservó una interacción significativa con bupropión tras la administración a corto plazo de dosispequeñas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días). Los efectos del tratamiento condosis bajas de ritonavir durante un periodo prolongado ("dosis de potenciación") sobre elmetabolismo de bupropión, todavía no se han investigado.

Otra información sobre interacciones

La administración concomitante de Elontril a pacientes que reciben o bien levodopa o bienamantadina debe realizarse con precaución. Datos clínicos limitados señalan que hay una mayorincidencia de reacciones adversas (p. ej. náuseas, vómitos y acontecimientos neuropsiquátricos ­ver sección 4.8) en pacientes que reciben bupropión junto con levodopa o con amantadina.

Aunque los datos clínicos no han identificado la existencia de una interacción farmacocinéticaentre bupropión y alcohol, en algunas ocasiones se ha notificado la aparición de acontecimientosadversos neuropsiquiátricos o de una disminución de la tolerancia al alcohol en pacientes quebeben alcohol durante el tratamiento con bupropión. Durante el tratamiento con Elontril elconsumo de alcohol deberá evitarse o reducirse al mínimo.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con bupropión y benzodiazepinas administrados deforma concomitante. De acuerdo a las rutas metabólicas in vitro, no existen razones para talinteracción. Tras la administración concomitante de bupropión con diazepam en voluntariossanos, se produjo menos sedación que cuando se administró únicamente diazepam.

No se ha realizado una evaluación sistemática de la combinación de bupropión con antidepresivos(excepto desipramina y citalopram), benzodiazepinas (excepto diazepam), o neurolépticos. Asímismo, existe una experiencia clínica limitada del uso con la Hierba de San Juan (hipérico).

El uso concomitante de Elontril y un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) puede provocarelevaciones de la presión arterial.

4.6. Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de uso de Elontril en el embarazo en humanos.

En un estudio retrospectivo no se observó un porcentaje mayor de malformaciones congénitas ocardiovasculares entre más de 1.000 mujeres expuestas a bupropión en el primer trimestre deembarazo, en comparación con otros antidepresivos.

La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no indica que haya efectosdirectos o indirectos perjudiciales con respecto al desarrollo del embrión o del feto, el curso de lagestación o el desarrollo perinatal o postnatal.

La exposición de los animales fue similar a la exposición sistémica alcanzada en humanos a losque se administró la dosis máxima recomendada. Se desconoce el riesgo potencial en humanos.La administración de bupropión durante el embarazo sólo debe considerarse si los beneficiosesperados superan los posibles riesgos.

Como bupropión y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana, se debe aconsejar alas madres que no amamanten mientras tomen Elontril.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como con otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, bupropión puede afectar lacapacidad para realizar tareas que requieren discernimiento o habilidades motoras y capacidadescognitivas. Por consiguiente, los pacientes deben tener precaución antes de conducir o de usarmáquinas hasta que estén seguros de que Elontril no afecta negativamente su capacidad.

4.8. Reacciones adversas

La relación siguiente facilita información acerca de las reacciones adversas que se hanidentificado a partir de la experiencia clínica, clasificadas según la incidencia y sistema delorganismo.

Las reacciones adversas se ordenan por frecuencias según la escala siguiente: muy frecuentes(1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000,<1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del Frecuentes Reacciones de hipersensibilidad tales comosistema urticariainmunológico*

También se han notificado artralgia, mialgia y

Trastornos del Frecuentes Anorexiametabolismo y de lanutrición

Trastornos Muy frecuentes Insomnio (ver sección 4.2)psiquiátricos

Poco frecuentes Depresión (ver sección 4.4), confusión

Trastornos del Muy frecuentes Cefaleasistema nervioso

Trastornos oculares Frecuentes Alteraciones de la visión

Trastornos del oído Frecuentes Acúfenosy del laberinto

Trastornos cardiacos Poco frecuentes Taquicardia

Muy raras Palpitaciones

Trastornos Frecuentes Aumento de la presión arterial (a veces grave),vasculares rubor

Trastornos Muy frecuentes Sequedad de boca, trastorno gastrointestinalgastrointestinales incluyendo náuseas y vómitos

Trastornos Muy raras Aumento de enzimas hepáticas, ictericia,hepatobiliares hepatitis

Trastornos de la piel Frecuentes Erupción cutánea, prurito, sudoracióny del tejidosubcutáneo

Trastornos Muy raras Fasciculacionesmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivo

Trastornos renales y Muy raras Aumento de la frecuencia y/o retenciónurinarios urinaria

Trastornos generales Frecuentes Fiebre, dolor torácico, asteniay alteraciones en ellugar deadministración

* Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse en forma de reacciones cutáneas. Ver"Trastornos del sistema inmunológico" y "Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo".

MINISTERIO** La incidencia de convulsiones es de aproximadamente el 0,1% (1/1.000). El tipo más frecuentede crisis es el de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, un tipo de crisis que puede dar lugaren algunos casos a confusión post-ictal o a alteración de la memoria (ver sección 4.4).

4.9. Sobredosis

Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima.Además de los acontecimientos comunicados como reacciones adversas, la sobredosis ha dadoorigen a la aparición de síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de conciencia y/o cambios enel ECG tales como alteraciones en la conducción (incluyendo prolongación del QRS), arritmias ytaquicardia. También se ha comunicado la prolongación del intervalo QTc, generalmenteobservado conjuntamente con la prolongación del QRS y un aumento de la frecuencia cardiaca.Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, raramente se han notificadofallecimientos relacionados con bupropión en pacientes que ingirieron dosis masivas delmedicamento.

Tratamiento: en caso de sobredosis, se aconseja ingresar al paciente en un hospital. Se debenmonitorizar las constantes vitales y el ECG.

Asegurar una vía respiratoria, y la oxigenación y la ventilación adecuadas. Puede estar indicadoun lavado gástrico si se efectúa poco después de la ingestión. También se recomienda el uso decarbón activado. No se conoce un antídoto específico para bupropión.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidepresivo.

Bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina ydopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y que no inhibela acción de ninguna monoaminoxidasa.

Se desconoce el mecanismo de acción de bupropión como antidepresivo. No obstante, se suponeque esta acción está mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

En un estudio realizado con voluntarios sanos, no se observó un efecto clínicamente significativosobre el intervalo QTcF tras 14 días de tratamiento hasta alcanzar el equilibrio estacionario, entrelos comprimidos de bupropión de liberación modificada (450 mg/día) y el placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de 300 mg de hidrocloruro de bupropión una vez al día en forma de uncomprimido de liberación modificada a voluntarios sanos, se observaron concentracionesplasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 160 nanogramos por ml al cabo de unas 5 horas.En el estado de equilibrio estacionario, los valores de la Cmáx y del AUC de hidroxibupropión sonaproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de bupropión. La Cmáxde treohidrobupropión en estado de equilibrio estacionario es comparable a la Cmáx de bupropión,mientras que el AUC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces mayor que el debupropión, siendo las concentraciones plasmáticas de eritrohidrobupropión comparables a las debupropión. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropión se alcanzan después de unas 7horas, mientras que los de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión se alcanzan después de unas8 horas. Los valores del AUC y de la Cmáx de bupropión y de sus metabolitos activoshidroxibupropión y treohidrobupropión aumentan en proporción a la dosis a lo largo de unintervalo de dosis de 50-200 mg, tras administrar una dosis única y a lo largo de un intervalo dedosis de 300-450 mg/día en administración crónica.

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de bupropión; los datos de excreción en orina, sinembargo, señalan que al menos un 87% de la dosis de bupropión es absorbida.

La absorción de bupropión comprimidos de liberación modificada no está significativamenteafectada cuando se toma junto con alimentos.

DistribuciónBupropión se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribución aparente deaproximadamente 2.000 litros.

Bupropión, hidroxibupropión y treohidrobupropión se unen moderadamente a proteínasplasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente).

Bupropión y sus metabolitos activos se excretan en leche humana. En estudios realizados conanimales, se ha demostrado que bupropión y sus metabolitos activos atraviesan la barrerahematoencefálica y la placenta. Estudios en voluntarios sanos con tomografía de emisión depositrones, demuestran que bupropión penetra en el sistema nervioso central y se une al sistemade transporte de la recaptación de dopamina en el estriado (aproximadamente un 25% a dosis de150 mg dos veces al día).

MetabolismoBupropión se metaboliza ampliamente en humanos. Se han identificado tres metabolitosfarmacológicamente activos en plasma: hidroxibupropión y los isómeros aminoalcohólicostreohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Éstos pueden tener importancia clínica, ya que susconcentraciones en plasma son tan altas o más que las de bupropión. Los metabolitos activos sonposteriormente metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no se hancaracterizado completamente pero pueden incluir conjugados) y excretados en orina.

Estudios in vitro indican que bupropión se metaboliza a su metabolito activo principal,hidroxibupropión, principalmente por la CYP2B6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9,3A4 y 2E1. Por el contrario, la formación de treohidrobupropión implica un proceso de reduccióndel grupo carbonilo, en el cual no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver sección4.5).No se ha estudiado qué capacidad tienen treohidrobupropión y eritrohidrobupropión para inhibirla acción del citocromo P450.

Bupropión e hidroxibupropión son inhibidores de la isoenzima CYP2D6, siendo los valores de Kide 21 y 13,3M, respectivamente (ver sección 4.5).

Se ha demostrado que bupropión induce su propio metabolismo en animales, tras suadministración subcrónica. En humanos, no hay prueba de inducción enzimática de bupropión ohidroxibupropión en voluntarios o pacientes que reciben las dosis recomendadas de hidroclorurode bupropión durante 10 a 45 días.

MINISTERIOEliminaciónDespués de administrar por vía oral 200mg de 14C-bupropión en humanos, se recuperó en orina yheces un 87% y 10% de la dosis radiactiva, respectivamente. La fracción de la dosis de bupropiónque se excretó de forma inalterada fue sólo del 0,5%, un hallazgo concordante con el extensometabolismo de bupropión. Menos del 10% de esta dosis marcada con 14C fue recogida en la orinaen forma de metabolitos activos.

El aclaramiento aparente medio tras administración por vía oral de hidrocloruro de bupropión esde aproximadamente 200 l/h y la semivida media de eliminación de bupropión es deaproximadamente 20 horas.

La semivida de eliminación de hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas. Las semividasde eliminación de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas,respectivamente), y los valores de AUC en el estado estacionario son 8 y 1,6 veces superiores alos de bupropión, respectivamente. El estado estacionario para bupropión y sus metabolitos sealcanza en 8 días.

Grupos de Pacientes Especiales:

Pacientes con insuficiencia renalLa eliminación de los principales metabolitos activos de bupropión puede verse reducida enpacientes con función renal alterada. Existen datos limitados en pacientes con una función renalen estado terminal que indican que las propiedades farmacocinéticas de bupropión no se venclaramente afectadas, aunque se reduce la eliminación de los principales metabolitos activos,hidroxibupropión y treohidrobupropión, dando lugar a un aumento del AUC de aproximadamente2-3 veces (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepáticaLa farmacocinética de bupropión y sus metabolitos activos no se diferencia de formaestadísticamente significativa en pacientes con cirrosis leve a moderada respecto a los voluntariossanos, aunque se observó más variabilidad entre los pacientes (ver sección 4.4). En pacientes concirrosis hepática grave, los valores de Cmáx y AUC de bupropión aumentaron sustancialmente(diferencia media aproximadamente del 70% y 3 veces, respectivamente) y fueron más variablescuando se compararon con los valores de los voluntarios sanos; la media de la semivida fuetambién más prolongada (aproximadamente en un 40%). En cuanto a hidroxibupropión, la Cmáxmedia fue más baja (aproximadamente en un 70%), el AUC medio tendió a ser más alto(aproximadamente un 30%), la mediana de Tmáx más tardía (en aproximadamente 20 horas) y lasmedias de las semividas fueron más prolongadas (aproximadamente 4 veces) que en voluntariossanos. En cuanto a treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, la Cmáx media tendió a ser más baja(aproximadamente en un 30%), el AUC medio tendió a ser más alto (aproximadamente en un50%), la mediana de Tmáx más tardía (aproximadamente en 20 horas) y la semivida media másprolongada (aproximadamente 2 veces) que en voluntarios sanos (ver sección 4.3).

Pacientes ancianosLos estudios farmacocinéticos realizados con ancianos han demostrado resultados variables. Enun estudio con dosis única se ha demostrado que la farmacocinética de bupropión y la de susmetabolitos en ancianos no se diferencia de las correspondientes en adultos más jóvenes. En otroestudio farmacocinético, a dosis únicas y dosis repetidas, se ha señalado que bupropión y susmetabolitos pueden acumularse en mayor grado en los ancianos. En la experiencia clínica no sehan identificado diferencias en cuanto a tolerabilidad entre pacientes ancianos y más jóvenes, perono puede descartarse que los pacientes ancianos presenten una mayor sensibilidad (ver sección4.4).5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los experimentos realizados con animales, la administración de dosis de bupropión variasveces mayores que las terapéuticas para humanos han producido, entre otros, los siguientessíntomas relacionados con la dosis: ataxia y convulsiones en ratas, debilidad general, temblores yemesis en perros, y mayor índice de mortalidad en ambas especies de animales. Como enanimales, pero no en personas, existe inducción enzimática, las exposiciones sistémicas fueronsimilares a las correspondientes observadas en personas a las que se administró la dosis máximarecomendada.

En animales se observan alteraciones hepáticas pero son reflejo de la acción de un inductorenzimático hepático. A las dosis recomendadas en humanos, bupropión no induce su propiometabolismo. Esto indica que los hallazgos hepáticos en animales de laboratorio tienen unaimportancia limitada solamente, en la evaluación y determinación del riesgo del uso de bupropión.

Los datos sobre genotoxicidad indican que bupropión es un mutágeno bacteriano débil aunque noes mutágeno en células de mamíferos y, por tanto, carece de importancia como agente genotóxicohumano. Estudios realizados con ratones y ratas confirman la ausencia de carcinogenicidad enestas especies.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Núcleo del comprimidoPoli (alcohol vinílico)Dibehenato de glicerol

Película de recubrimiento

Primer recubrimiento Segundo recubrimiento

Etilcelulosa Macrogol 1450Povidona K-90 Copolímero de ácido metacrílico y acrilato deMacrogol 1450 Dióxido de silicona

Tinta de impresiónTinta de impresión negra (Opacode S-1-17823)

Opacode S-1-17823 consiste en 45% de Shellac Glaze (20% esterificado), óxido de hierro negro(E172) e hidróxido de amonio al 28%.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

MINISTERIO6.3. Periodo de validez

18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad y de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frascos blancos opacos de polietileno de alta densidad (PEAD) que contienen un recipiente conuna combinación de carbón activo/silicagel como desecante y con cierre de seguridad a prueba deniños que incluye una membrana de termosellado.

150 mg: 7, 30 y 90 (3 x 30) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, S.A.P.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 - Tres Cantos (Madrid)


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68615

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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