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ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, vial con 200 mg/40 ml

SANOFI AVENTIS, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Eloxatin 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino.20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Líquido transparente, incoloro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) estáindicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke's C) tras reseccióncompleta del tumor primario· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectalmetastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4 ).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, esdecir 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración entre 0,2

mg/ml y 0,7 mg/ml; en la práctica clínica, 0,7 mg/ml es la concentración máxima parauna dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo enregímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usó unacombinación de 5-fluorouracilo en bolo y en perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección4.3).En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosisnormalmente recomendada (ver sección 4.4). En pacientes con disfunción renal leve noes necesario un ajuste de la dosis.

· Insuficiencia hepática:Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles deinsuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos defunción hepática alterada realizados al comienzo. No se hizo ningún ajuste dedosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradasdurante el desarrollo clínico.

· Ancianos:No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizadocomo agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientesancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administraruna concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central operiférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino debe ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse eldiluyente glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión.(ver sección 6.6).

4.3. Contraindicaciones

MINISTERIOOxaliplatino está contraindicado en pacientes que:- tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.- son mujeres en período de lactancia,- tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,evidenciadapor neutrófilos < 2x109/l y/o plaquetas < 100x109/l.- tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primeraadministración del fármacotienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).-

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas deoncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínicocon experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderadainsuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de lavaloración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe sermonitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino seránobjeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipoanafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamientosintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estospacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusióny aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten unatoxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cadaadministración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8)durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguienteadministración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de ladosis de oxaliplatino recomendado se hará en función de la duración y gravedad de dichossíntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2(posología para adyuvancia).- Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2(posología para adyuvancia).- Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, seinterrumpirá el tratamiento.- Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podráconsiderarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentesde neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Lasparestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran conactividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalizacióndel tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas yvómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver sección4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico,obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x109/l o plaquetas <50x109/l), laadministración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valoreshematológicos aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo condiferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antesde cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo,de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para untratamiento adecuado.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente seretrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta queel valor de neutrófilos sea 1,5x109/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico),la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosishabitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l) otrombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l ), la dosis de oxaliplatino sereducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2(tratamiento en adyuvancia) además de la reducción necesaria de la dosis de 5-fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse eltratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartarenfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

En caso de resultados anómalos de pruebas de función hepática o de hipertensión portalque no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse laaparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por estemedicamento.Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos. Por tanto, se recomiendaa los pacientes masculinos tratados con oxaliplatino que no sean padres durante eltratamiento ni hasta 6 meses después del mismo y que se les aconseje sobre laconservación del esperma previo al tratamiento, ya que oxaliplatino podría ejercer unefecto antifertilidad que podría ser irreversible.Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino ydeben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ningunamodificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínasplasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo deoxaliplatino en las mujeres embarazadas. En consecuencia, el oxaliplatino no estárecomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizandomedidas anticonceptivas.El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada informaciónal paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de lafinalización de la misma, durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicadoen las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino podría tener un efecto antifertilidad (ver sección 4.4).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Noobstante, el aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomasneurológicos que pueden afectar la pisada y el equilibrio, producidos por el tratamientocon oxaliplatino, podrían influir de forma mínima o moderada sobre la capacidad deconducción y utilización de máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas,vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico(neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estasreacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la asociación deoxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicosrealizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en adyuvancia (que han incluidorespectivamente a 416 y a 1108 pacientes en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muyfrecuente (1/10), frecuente (1/100, 1/10), poco frecuente (1/1.000, 1/100),raro (1/10.000, 1/1.000); muy raro (1/10.000) no conocido (no se puedenestimar con los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosMedDRA órgano-sistemaInfecciones einfestaciones*

- Anemia - TrombocitopeniaTrastornos de lasangre y del sistemalinfático*Trastornos delsistemainmunológico*Trastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nervioso*Trastornos ocularesTrastornos del oídoClasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosMedDRA órgano-sistemay del laberintoTrastornosvasculares

- Disnea - Hipo - EnfermedadTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinales*Trastornos de la piely del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos,del tejido conjuntivoy de los huesosTrastornos renales yurinariosTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar de administraiónExploracionescomplementariasClasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosMedDRA órgano-sistema* Ver sección detallada más adelante** Ver sección 4.4+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria),conjuntivitis, rinitis.Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, sensación de dolor en el pecho,angioedema, hipotensión y shock anafiláctico++ Fiebre muy frecuente, rigor (temblores), ya sea de origen infeccioso (acompañada o no deneutropenia febril) o posiblemente de origen inmunitario+++ Se han descrito reacciones en el punto de aplicación incluyendo dolor local,enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor einflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones incluyendo necrosis,sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (versección 4.4).

Trastornos hepato-biliares:

Muy raros (1/10000):Síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteraciónhepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosisperisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/otransaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros (1/10000):Nefropatías agudas tubulo-intersticiales que ocasionan insuficiencia renal aguda.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasAnemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanas

MINISTERIONáuseasDiarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico,obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver sección 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante del oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatíasensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidadesacompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomasaparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, loscuales habitualmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número deciclos.

La aparición de dolores y/o deterioro funcional conlleva, según la duración de lossíntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, esposiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomaspersistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededordel 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de1.020 mg/m² (12 ciclos).En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remitentotalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamientoadyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesiaslocalizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que puedeninterferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (ver sección 5.3).Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición alfrío. Generalmente se manifiestan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia.El síndrome agudo de disestesia faringolaríngeaocurre en el 1-2% de los pacientes y secaracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de ahogo, sinninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia),laringospasmo o brocospasmo (sin estridor o sibilancia). Aunque se han administradoantihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología esrápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duraciónde la perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (versección 4.4). Ocasionalmente se observan otros síntomas que incluyen espasmo demandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/ticsmusculares/mioclonía, coordinación anómala/ marcha anómala/ataxia/alteración delequilibrio/tensión en garganta o pecho/presión/molestia/dolor. Además, puedenaparecer disfunciones del nervio craneal asociadas, o de forma aislada, tales como

MINISTERIOptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descrita como parálisis decuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, algunas veces descritacomo afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor de ojos, disminución en la agudezavisual, alteraciones en el campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomasneurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos ysigno de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasReacciones alérgicas / <1Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puedeesperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse lamonitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático paralos otros tipos de toxicidad.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Compuestos del platinoCódigo ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva decompuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.El oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN'] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividadantitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendomodelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad invitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se haelucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de labiotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra eintercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de laactividad citotóxica y antitumoral.En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)queda reflejada en 3 estudios clínicos:- EFC2962, estudio de fase III con 420 pacientes randomizados en 2 brazoscomparativos, de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210)frente a la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210) entratamiento de primera línea.

- El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres gruposde tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2,N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF.

- Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4,N=57)

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea yEFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamentemás elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo ala progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudioEFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, ladiferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación deoxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2Tasa de respuesta, % (IC 95%)Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatinoexamen radiológico independiente monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962 (16-27) (42-46)Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor p = 0,0001Pacientes tratados previamenteEFC4584(resistentes aCPT-11 + 5-FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 6 semanas Valorp < 0,0001Pacientes tratados previamenteEFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) NP* 23 NP*Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36)* NP: No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempoMediana de SLP/THP,meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAnálisis ITT con monoterapiaexamen radiológico independienteTratamiento de primera líneaEFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8)Pacientes tratados previamenteEFC4584 (THP)(resistentes aCPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP* 5,1 NP*(resistentes a 5-FU/AF) (3,1-5,7)* NP: No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2Mediana de SG, meses(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAnálisis ITT monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)Pacientes tratados previamenteEFC4584 8,8 9,9 8,1(resistentes a (7,3 - 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)CPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP* 10,8 NP*(resistentes a 5-FU/AF) (9,3-12,8)*NP: No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, unamayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AFexperimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, encomparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p =0,0033).En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferenciaestadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de lasdimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron engeneral mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor,y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke's y 1.347 en estadio III/C deDuke's) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario decáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C= 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) =451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4Porcentaje de supervivencia librede enfermedad a los 3 años (IC95%)Índice de riesgo (IC 95%)Prueba log-rank estratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre deenfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4)frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

MINISTERIOEFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*Prueba del log-rankestratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

Supervivencia global (análisis ITT):En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes delgrupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes setradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,un valor carente de significación estadística (índice de riesgo = 0,90).Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke's) fueron del92,2% frente al 92,4% (índice de riesgo = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre elsubgrupo en estadio III (C de la escala Duke's) (índice de riesgo = 0,87) para FOLFOX4y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todoslos no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatinode 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dossemanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino enultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m2 cada dosDOSIS Cmáx AUC0­48 AUC Vss Cl85 mg/m2Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35130mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07DELos valores medios de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5(130mg/m2).Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis nocompartimental.t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en lacirculación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o seelimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar asemividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de laalbúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmáticosiguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y elestado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter eintraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidenciade ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por elcitocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó principio activo inalterado enel ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación devarios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuoDACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un númerode conjugados inactivos en momentos posteriores.La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramientoprincipalmente en las primeras 48 horas tras administración.En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina ymenos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativoen el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado elefecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros,y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal,riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas enanimales son consistentes con las producidas por otros medicamentos que contienenplatino ymedicamentos citotóxicos perjudiciales para el ADN, utilizados en el tratamientodel cáncer en humanos, con excepción de los efectos producidos en el corazón. Losefectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteracioneselectrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se consideraespecífica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino tambiénporque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2) fueronbien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de ratasugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatinopueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidadembriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatinoes probablemente carcinógeno.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección

6.2. Incompatibilidades

Este producto no se debe mezclar con otros medicamentos, excepto los especificados enla sección 6.6. en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en lamisma vía de perfusión con otros medicamentos. Según las instrucciones descritas en lasección 6.6, oxaliplatino se puede administrar junto con ácido folínico utilizando una víaen Y.

· NO UTILIZAR en asociación con medicamentos o soluciones alcalinas (en particular5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínicoconteniendo trometamol como excipiente, y sales de trometamol de otrosmedicamentos). Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente laestabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6)· NO DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan ionescloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico)· NO MEZCLAR con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía deperfusión (ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultáneacon ácido folínico)· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

3 años.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física yquímica es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a+25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe serutilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservaciónprevios a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente nodeberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menosque haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.No congelar.Para condiciones de conservación del medicamento diluido, ver 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial (Tipo I cristal transparente) con 10 ml ó 20 ml, con tapón de elastómero debromobutilo.1 vial con 10 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero debromobutilo.1 vial con 20 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero debromobutilo.Tamaño del envase: 1 vial por caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precaucionescuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requieretomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área detrabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse porpersonal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen laprotección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estosfármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibidofumar, comer o beber en esta área.El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos,mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área detrabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideracionesque los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse enapropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante el capítulo"Eliminación".Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con la piel,lavar inmediatamente y abundantemente con agua.Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con lasmembranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar dispositivos de inyección que contenga aluminio.· NUNCA administrar sin diluir.· Como disolvente sólo se puede utilizar una solución de glucosa al 5% paraperfusión. NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengancloruro

MINISTERIO· NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión niadministrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con otros medicamentos· NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5-fluorouracilo,productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamolde otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectaran negativamente laestabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico)La solución de oxaliplatino 85 mg/m2 en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5 %para perfusión intravenosa, se administra al mismo tiempo que el ácido folínico ensolución de glucosa al 5% para perfusión intravenosa, de 2 a 6 horas, utilizando unavía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección.Estos dos medicamentos no se deben combinar en la misma bolsa de perfusión. Elácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluidoutilizando una solución isotónica de glucosa al 5%, y nunca en soluciones alcalinas osoluciones de cloruro sódico o soluciones conteniendo cloruro.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, porejemplo 5-fluorouracilo.Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5-fluorouracilo.

Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, verla correspondiente ficha técnica.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debedesecharse.

Dilución para la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria del concentrado del vial(es) y entonces diluir con 250 a500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración deoxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml, intervalo de concentraciónpara el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física yquímica es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a +25ºC.Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizadainmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previoa su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sersuperiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menos que haya tenidolugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para perfusión no utilizada debedesecharse (ver más adelante el capítulo "Eliminación").

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros para ladilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas deadministración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administraruna concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosacentral, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, laperfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución yadministración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospitalpara agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminaciónde residuos peligrosos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI­AVENTIS, S.A.Josep Pla, 208019-Barcelona.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.390

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

MINISTERIODiciembre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2007

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