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ELOXATIN 5 mg/ml polvo para solucion para perfusion; 20 mg en vial de 24 ml

SANOFI AVENTIS, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Eloxatin 5 mg/ml polvo para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Oxaliplatino 20 mg en viales de vidrio de 24 mlOxaliplatino 50 mg en viales de vidrio de 36 mlOxaliplatino 100 mg en viales de vidrio de 50 ml

1 ml de solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino.

Para excipientes, ver apartado 6.1 "Lista de excipientes".


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo liofilizado de aspecto aglomerado o no, blanco a blanquecino, para solución paraperfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) estáindicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke's C) tras reseccióncompleta del tumor primario· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectalmetastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa y repetida cada dos semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (véase 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo enregímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usa 5-fluorouracilo en bolus y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 4.3"Contraindicaciones").En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosisnormalmente recomendada (ver 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo").No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

· Insuficiencia hepática:Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles deinsuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos defunción hepática alterada realizados al comienzo.No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas defunción hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

· Ancianos:No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizadocomo agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientesancianos.

Forma de administración

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.El oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administraruna concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central,bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debepreceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso :

Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo.Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir yposteriormente diluir el producto liofilizado. (Ver sección 6.6 "Instrucciones deuso/manipulación").

4.3. Contraindicaciones

MINISTERIOOxaliplatino está contraindicado en pacientes que:- tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino,- son mujeres en período de lactancia,- tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,evidenciadapor neutrófilos < 2x109 /l y/o plaquetas < 100x109 /l,- tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primeraadministración del fármaco,tienen insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).-

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas deoncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínicocon experiencia.

Para la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas ver apartado 4.6.

No se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a lainformación limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal,la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgopara el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente yla dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino seránobjeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones detipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá untratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino estácontraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusióny aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten unatoxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cadaadministración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver 4.8 "Reaccionesadversas") durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, lasiguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de ladosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).- Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis deoxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).

MINISTERIO- Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, seinterrumpirá el tratamiento.- Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podráconsiderarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de sufrir síntomas persistentes deneuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesiasmoderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividadesfuncionales pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamientoadyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas yvómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (véase 4.8"Reacciones adversas").

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar ileo paralítico, obstruccióngastrointestinal, deshidratación, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x109/l o plaquetas <50x109/l) laadministración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valoresaceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatinoy antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo,de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para unadecuado tratamiento.

Si aparece mucositis/ estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente seretrasará hasta recuperación de la mucositis /estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta queel valor de neutrófilos sea 1,5 x 109/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico),la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosishabitualmente recomendados para este producto.Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l)o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l), la dosis de oxaliplatino sereducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m2 (tratamientoadyuvante), adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse eltratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartarenfermedad pulmonar intersticial (ver apartado 4.8 "Reacciones adversas").

En caso de resultados anormales de pruebas de función hepática o de hipertensión portalque no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse laposible aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas poreste medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEn aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ningunamodificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínasplasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo deoxaliplatino en las mujeres embarazadas.

Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal oteratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente norecomendado durante el embarazo y debe considerarse únicamente después de laapropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento delpaciente.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna.El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas,vómitos y mucositis), hematológico (neutrocitopenia, trombocitopenia) yneurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). Engeneral, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves con laasociación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicosrealizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que hanincluido a 416 y 1.108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento deoxaliplatino + 5-FU/AF) y de los datos postcomercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muyfrecuente (>1/10), frecuente (>1/100, 1/10), poco frecuente (>1/1.000, 1/100),raro (>1/10.000, 1/1.000); muy raro (1/10.000) incluyendo casos aislados.

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por órganos y sistemas de la OMSMuy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosReacción en el punto deinyección++ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, sobretodo cuando el oxaliplatino es infundido a través de una vena periférica (véase 4.4 "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo").Fiebre +++, fatiga, Dolor torácico Trombocitopeniaalergia/ reacción alérgica ++ Pérdida de peso inmunoalérgica,astenia, (tratamiento del cáncer anemia hemolíticadolor metastásico)Aumento de peso (tratamientoadyuvante)++ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis.Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico+++ Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutrocitopenia febril) o fiebre aislada deorigen inmunitario.Neuropatía sensorial periférica, Mareos, Disartriacefalea, neuritis motora,alteración sensorial meningismoDiarrea, náuseas, vómitos, Dispepsia, Íleo paralítico, Colitis, incluyendo diarreaestomatitis/mucositis, dolor reflujo gastroesofágico, obstrucción intestinal debida a Clostridium difficileabdominal, estreñimiento, hipoanorexia* Véase la sección detallada que figura más adelante

Reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas de la OMS (continuación)Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosRaquialgia ArtralgiaEpistaxis Hemorragia sin especificar,InfecciónDisnea, Rinitis, Neumopatía intersticial,tos infección de las vías fibrosis pulmonar**Trastorno cutáneo, alopecia Exfoliación cutánea (p. ej.Disgeusia Ototoxicidad Sordera** Véase la sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"

Reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas de la OMS (continuación)Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarosHematológicas* Hematológicas*Anemia, neutropenia, Neutropenia febril /trombocitopenia sepsis neutropénica (p. ej.leucopenia, linfopenia neutropenia grado 3,4 e

Bioquímica Bioquímica sanguíneaAumento de fosfatasa alcalina, Aumento de creatininaaumento de bilirrubina,anomalías glucémicas,aumento de la LDH,hipopotasemia,aumento de enzimashepáticas (SGPT/ALAT,SGOT/ASAT),aumento de fosfatasa alcalinaanomalías de la natriemia

* Véase la sección detallada que figura más adelante

Alteraciones hepato-biliares

Muy raras (<0,01%)Síndrome de obstrucción sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusivahepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática,incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Lasmanifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Toxicidad hematológica

Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasAnemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva :

Incidencia por paciente (%) y por gradoOxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasNáuseasDiarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, ileo paralítico,obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insufiencia renal,particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Sistema nervioso:

Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia, de una neuropatía periféricasensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadaso no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta enun 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el númerode ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclosde tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de lossíntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (véase 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, esposiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomaspersistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededordel 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de1.020 mg/m² (12 ciclos).En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remitentotalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamientoadyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesiaslocalizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que puedeninterferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (véase 5.3."Datospreclínicos de seguridad"). Empiezan tras varias horas de administración y a menudoocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesiatransitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudode disestesia faringolaríngea, cuya incidencia es del 1 - 2%, se caracteriza por lassensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrésrespiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor osibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en lalengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han admnistradoantihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la síntomatología esrápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duraciónde perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (véase4.4."Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicostales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermittes. Sehan comunicado casos aíslados de neuritis óptica.Reacciones alérgicas:Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante85 mg/m² metastásicoCada 2 semanasReacciones alérgicas / <1Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puedeesperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse lamonitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático paralos otros tipos de toxicidad.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

AGENTE CITOSTÁTICO(L: Fármacos anticancerosos - agentes inmunosupresores - platino).

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva decompuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómeroúnico, el Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platino].

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividadantitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendomodelos de cáncer colorectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneasresistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se haelucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de labiotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra eintercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de laactividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)queda reflejada en 3 estudios clínicos:- EFC2962, estudio de fase III randomizado con 2 brazos comparativos, de 5-fluorouracilo / ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a lacombinación de oxaliplatino con (5-FU/AF) (FOLFOX4, N=210) en tratamiento deprimera línea.

- El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres gruposde tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2,N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF.

- Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4,N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea yEFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamentemás elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo ala progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudioEFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, ladiferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación deoxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2Tasa de respuesta, % (IC 95%)Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatinoexamen radiológico independiente monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962 (16-27) (42-46)Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor p = 0,0001Pacientes tratados previamenteEFC4584(resistentes aCPT-11 + 5-FU/AF)Evaluación de la respuesta cada 6 semanas Valor p < 0,0001Pacientes tratados previamenteEFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) NP* 23 NP*Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36)* NP : No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempoMediana de SLP/THP,meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAnálisis ITT con monoterapiaexamen radiológico independienteTratamiento de primera líneaEFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8)Pacientes tratados previamenteEFC4584 (THP)(resistentes aCPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP* 5,1 NP*(resistentes a 5-FU/AF) (3,1-5,7)* NP : No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2Mediana de SG, meses(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAnálisis ITT monoterapiaTratamiento de primera líneaEFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)Pacientes tratados previamenteEFC4584 8,8 9,9 8,1(resistentes a (7,3 - 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)CPT-11 + 5-FU/AF)Pacientes tratados previamenteEFC2964 NP* 10,8 NP*(resistentes a 5-FU/AF) (9,3-12,8)*NP : No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, unamayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AFexperimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, encomparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% frente a 14,6%, p =0,0033).En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferenciaestadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de lasdimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron engeneral mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor,y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke y 1.347 en estadio III/C de Duke)que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer decolon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C =448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) =451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4Porcentaje de supervivencia librede enfermedad a los 3 años (IC95%)Razón de riesgos (IC 95%)Prueba log-rank estratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre deenfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4)frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

MINISTERIOEFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*Estadio del paciente Estadio II Estadio IIIGrupo de tratamientoPorcentaje desupervivencia libre deenfermedad a los 3 añosRazón de riesgos (IC95%)Prueba del log-rankestratificada* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3años)

Supervivencia global (análisis ITT):En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes delgrupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes setradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke) fueron del92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre elsubgrupo en estadio III (C de la escala Duke) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 yLV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todoslos no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatinode 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dossemanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino enultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dossemanas o a 130 mg/ m2 cada tres semanasDOSIS Cmax AUC0­48 AUC Vss Clg/ml g h/ml L/h85 mg/m2Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35130mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07DELos valores medios de AUC0-48, y Cmax se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5(130mg/m2).Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.Los valores de Cend, Cmax,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis nocompartimental.t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en lacirculación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o seelimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar asemividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de laalbúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmáticosiguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y elestado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.

La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidenciade ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por elcitocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en elultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.

La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies delmonocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en lacirculación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentosposteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramientoprincipalmente en las primeras 48 horas tras administración.En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina ymenos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumende distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de lainsuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros,y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal,riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas enanimales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino yperjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer enhumanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre elcorazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas confibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro nosólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similaresproduciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/ m2) fueron bien toleradas enhumanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que lossíntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar unainteracción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidadembriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatinoes probablemente carcinógeno.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2. Incompatibilidades

· NO UTILIZAR en asociación con fármacos alcalinos o soluciones (en particular 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínicoconteniendo trometamol como excipiente).· NO RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con suero fisiológico.· NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión(ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácidofolínico).· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 3 años.

Solución reconstituida en el vial original:Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debeser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:Se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2-8 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugaren condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe serutilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservaciónprevios a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberíaser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC a menos que hayatenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Producto farmacéutico acondicionado para la venta : no se rotula.

Solución reconstituida: debe ser diluida inmediatamente.Preparación de la perfusión: conservar a 2-8 ºC durante no más de 24 horas.Inspección visual antes de su uso: únicamente deben utilizarse soluciones transparentessin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debedesecharse.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de 24 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 20 mg deoxaliplatino.

Viales de vidrio de 36 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 50 mg deoxaliplatino.

Viales de vidrio de 50 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 100 mg deoxaliplatino.Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precaucionescuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requieretomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área detrabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse porpersonal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen laprotección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estosfármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibidofumar, comer o beber en esta área. El personal debe proveerse con materiales apropiadospara la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso,traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos. Lasheces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienenque evitar la manipulación de agentes citotóxicos. Cualquier contenedor roto debe sertratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Losresiduos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidosconvenientemente rotulados. Ver más adelante la sección "Eliminación de residuos".Si el oxaliplatino concentrado, la solución reconstituida o la solución para la perfusión,entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua. Si eloxaliplatino concentrado, la solución premezclada o la solución para la perfusión, entran encontacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.· NUNCA administrar sin diluir.· NUNCA RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con el suero fisiológico.· NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión niadministrar simultáneamente en la misma vía de perfusión otros medicamentos (enparticular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácidofolínico conteniendo trometamol como excipiente).

Oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una perfusión de ácidofolínico utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto deinyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa deperfusión. El ácido folínico debe ser diluido utilizando soluciones de perfusiónisotónicas tales como solución de glucosa al 5% pero NO utilizar soluciones decloruro de sodio o soluciones alcalinas.Limpiar la vía después de la administración de oxaliplatino.

· UTILIZAR SÓLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

· Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación no debeutilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para laeliminación de residuos peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución:

Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyeccioneso solución de glucosa al 5%.

· Para un vial de 20 mg : añadir 4 ml de disolvente para obtener una concentraciónde 5,0 mg/ml.· Para un vial de 50 mg : añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentraciónde 5,0 mg/ml.· Para un vial de 100 mg : añadir 20 ml de disolvente para obtener unaconcentración de 5,0 mg/ml.

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe serdiluida inmediatamente con solución de glucosa al 5%.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debedesecharse.

Dilución antes de la perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluircon 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar unaconcentración de oxaliplatino no inferior a 0,2 mg/ml.

Administrar por vía intravenosa.

La estabilidad física y química ha demostrado ser de 24 horas a 2-8 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugaren condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe serutilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previosa su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sersuperiores a 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC a menos que haya tenidolugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse solucionestransparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para ladilución.

Perfusión:

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administraruna concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica ovenosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos:

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para lareconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los

MINISTERIOprocedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuentalos requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 208019-Barcelona.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN62834

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN21/12/1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2007.

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