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EMEND 125MG 1 CAP DURA+80MG 2 CAPS DURAS

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EMEND 40 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 40 mg de aprepitant.

Excipiente: 40 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas son opacas con cuerpo blanco y tapa amarillo mostaza, con "464" y "40 mg" impreso enforma radial en tinta negra en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EMEND está indicado para la prevención de náuseas y vómitos posquirúrgicos.

EMEND también está disponible en cápsulas duras de 80 mg y 125 mg para la prevención de náuseasy vómitos inducidos por quimioterapia (ver otro Resumen de las Características del Producto).

4.2 Posología y forma de administración

Deben considerarse las directrices de tratamiento clínico en cuanto a la necesidad de tratamientopreventivo frente a las náuseas y vómitos posquirúrgicos.

La dosis oral recomendada de EMEND es una dosis única de 40 mg en el transcurso de las 3 horasanteriores a la inducción de la anestesia.

Información general

Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

AncianosNo es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes connefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (véase el apartado 5.2).

Insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datoslimitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes coninsuficiencia hepática grave (véanse los apartados 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de EMEND en niños menores de 18 años debido a que no hay datossuficientes sobre su seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos enpacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant debe usarse con precaución en estos pacientes(véase el apartado 5.2).

EMEND (40 mg) debe usarse con precaución en pacientes que estén recibiendo de formaconcomitante la administración de pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida o derivados de losalcaloides del cornezuelo. La inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) poraprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, loque podría provocar reacciones graves (véase el apartado 4.5).

La administración concomitante de EMEND con medicamentos que sean inductores potentes de laactividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) debe evitarseya que la combinación provoca reducciones de las concentraciones plasmáticas de aprepitant (véase elapartado 4.5). No se recomienda la administración concomitante de EMEND con hipérico (Hypericumperforatum).

La administración concomitante de EMEND con medicamentos que sean inhibidores de la actividadde CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina) debe abordarse conprecaución ya que la combinación provoca una elevación de las concentraciones plasmáticas deaprepitant (véase el apartado 4.5).

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, absorción insuficiente deglucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Para más información sobre la posible interacción de EMEND a dosis elevadas y múltiples, véase lainformación de producto para EMEND 80 mg y 125 mg.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aprepitant es un sustrato y un inhibidor dependiente de la dosis de CYP3A4. Durante el tratamiento,la dosis única de 40 mg de aprepitant recomendada para NVPQ da lugar a una inhibición débil deCYP3A4. Aprepitant se ha estudiado a dosis más elevadas. Durante el tratamiento de las náuseas y losvómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ), el tratamiento de 3 días con un régimen de125 mg/80 mg de aprepitant da lugar a una inhibición moderada de CYP3A4. Después de terminar eltratamiento con el régimen NVIQ de 3 días, EMEND produce una inducción transitoria moderada deCYP2C9, una inducción transitoria suave de CYP3A4 y glucuronidación. No se han estudiado losefectos de inducción de una dosis única de 40 mg de aprepitant, pero es poco probable que una dosisúnica de 40 mg cause una inducción clínicamente importante. Para más información sobre la posibleinteracción de EMEND a dosis elevadas y múltiples, véase la información de producto para EMEND80 mg y 125 mg.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros fármacosInhibición de CYP3A4Como inhibidor débil de CYP3A4, aprepitant (40 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticasde los medicamentos coadministrados por vía oral, que se metabolizan a través de CYP3A4. El AUCde los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente1,5 veces después de una dosis única de 40 mg de EMEND; se estima que el efecto de aprepitant sobre

las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosasea menor.

EMEND debe usarse con precaución en pacientes que estén recibiendo pimozida, terfenadina,astemizol, cisaprida o derivados de los alcaloides del cornezuelo. La inhibición de CYP3A4 poraprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, loque podría provocar reacciones graves.

EMEND no parece interactuar con el transportador de la P-glucoproteína, como queda demostrado porla ausencia de interacción de EMEND con digoxina.

Corticoesteroides:Dexametasona: Una dosis única de EMEND (40 mg), cuando se administra conjuntamente con unadosis única oral de 20 mg de dexametasona, aumenta el AUC de dexametasona en 1,45 veces. No serecomienda el ajuste de dosis.

Metilprednisolona: Aunque no se ha estudiado la administración concomitante de metilprednisolonacon una dosis única de 40 mg de aprepitant, una dosis única de 40 mg de EMEND produce unainhibición débil de CYP3A4 y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas demetilprednisolona a un nivel clínicamente significativo. Por tanto, no se recomienda el ajuste de dosis.

Midazolam: El AUC de midazolam aumentó en 1,2 veces cuando una dosis única de 40 mg deEMEND se administró conjuntamente con una dosis oral única de 2 mg de midazolam; este efecto nose consideró clínicamente importante.

Anticonceptivos orales: Se desconoce el efecto de una dosis única de 40 mg de EMEND sobre losanticonceptivos orales. Con dosis elevadas y múltiples de EMEND, la eficacia de los anticonceptivoshormonales puede disminuir durante la administración y durante 28 días después de la administración.Para la dosis única de 40 mg de aprepitant, no se consideran necesarias precauciones especiales.

Antagonistas 5-HT3: En estudios clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamenteimportantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolitoactivo de dolasetrón).

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de aprepitantLa administración concomitante de EMEND con medicamentos que inhiben la actividad de CYP3A4(por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina) debe abordarse con precaución yaque la combinación provoca una elevación de las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

La administración concomitante de EMEND con medicamentos que inducen fuertemente la actividadde CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) debe evitarse ya que lacombinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podríaprovocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administraciónconcomitante de EMEND con hipérico (Hypericum perforatum).

Ketoconazol: Al administrarse una dosis única de 125 mg de EMEND el día 5 de un régimen de10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el AUC de aprepitantaumentó aproximadamente 5 veces y la semivida terminal media de aprepitant aumentóaproximadamente 3 veces.

Rifampicina: Al administrarse una dosis única de 375 mg de EMEND el día 9 de un régimen de 14días de 600 mg/día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyóun 91% y la semivida terminal media disminuyó un 68%.

4.6 Embarazo y lactancia

4EMEND no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. En estudios enanimales, no hubo indicios de efectos nocivos directos ni indirectos en relación con el embarazo, eldesarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (véase el apartado 5.3). Se desconocenlos posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina.

Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la lechematerna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 4.900 sujetos.

Las reacciones adversas consideradascomo relacionadas con el fármaco por el investigador, senotificaron en aproximadamente un 4% de los pacientes tratados con 40 mg de aprepitant encomparación con aproximadamente un 6% de los pacientes que recibieron 4 mg de ondansetrón IV. Enensayos clínicos bien controlados en pacientes recibiendo anestesia general, se administraron 40 mg deaprepitant por vía oral a 564 pacientes y se administraron 4 mg de ondansetrón IV a 538 pacientes. Engeneral EMEND fue bien tolerado. La mayoría de las experiencias adversas en estos estudios clínicosfueron descritas con intensidad de leve a moderada.

La reacción adversa más frecuente, comunicada con mayor incidencia en pacientes tratados conaprepitant que con ondansetrón, fue: aumento de ALT (1,1%).

Las reacciones adversas siguientes se observaron en pacientes tratados con aprepitant y con unaincidencia mayor que con ondansetrón:

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10) frecuentes (>1/100, <1/10) poco frecuentes(>1/1.000, <1/100) raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), incluyendo notificacionesaisladas.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: disartria, hipoestesia, trastornos sensitivos.

Trastornos oculares:Poco frecuentes: miosis, agudeza visual reducida.

Trastornos cardiacos:Poco frecuentes: bradicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: disnea, jadeos.

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: dolor abdominal alto, ruidos hidroaéreos abdominales anómalos, boca seca, náuseas,molestias en el estómago

Exploraciones complementarias:Frecuentes: aumento de ALT

5Además, en pacientes que tomaban dosis altas de aprepitant, se comunicaron dos reacciones adversasgraves en estudios clínicos de náuseas y vómitos posquirúrgicos (NVPQ): un caso de estreñimiento yun caso de subileus.

Se observaron otras reacciones adversas en pacientes tratados con el régimen de aprepitant(125 mg/80 mg) para náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, con una incidencia mayor quecon el tratamiento estándar: dolor abdominal, reflujo ácido, acné, aumento de la fosfatasa alcalina,anemia, anorexia, ansiedad, aumento de AST, astenia/fatiga, candidiasis, molestias torácicas, trastornocognitivo, conjuntivitis, estreñimiento, tos, diarrea, desorientación, mareos, alteraciones del sueño,disgeusia, dispepsia, disuria, enterocolitis, molestias epigástricas, eructo, euforia, neutropenia febril,flatulencia, rubor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, cefalea, hipo, sofocos, hiperglucemia,hiperhidrosis, hiponatremia, letargo, hematuria microscópica, calambres musculares, mialgia,náuseas*, estreñimiento crónico, edema, piel grasa, úlcera duodenal perforante, faringitis,fotosensibilidad, polaquiuria, polidipsia, poliuria, goteo postnatal, prurito, erupción cutánea, lesión enla piel, estornudos, infección por estafilococos, estomatitis, sed, irritación de garganta, acúfenos,vómitos*, disminución del peso, aumento de peso.

* Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5 primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se comunicaron como experiencias adversas.

Se comunicó un caso de síndrome de Stevens-Johnson como acontecimiento adverso grave en unpaciente que estaba recibiendo aprepitant con quimioterapia antineoplásica.

Se comunicó como acontecimiento adverso grave un caso de angioedema y urticaria en un pacienteque estaba recibiendo aprepitant, en un estudio no-NVIQ/no-NVPQ.

4.9 Sobredosis

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con EMEND.

Se comunicó somnolencia y cefaleas en un paciente que ingirió 1.440 mg de aprepitant.

En caso de sobredosis, debe suspenderse la administración de EMEND y proporcionarse tratamientode apoyo general y vigilancia. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, es posible que la emesisinducida farmacológicamente no resulte eficaz.

Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04A D12

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina1 (NK1) humana.

En dos estudios clínicos de grupos paralelos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controladoscon un comparador activo, se comparó aprepitant con ondansetrón en la prevención de náuseas yvómitos posquirúrgicos en 1.658 pacientes sometidos a cirugía abdominal abierta. La mayoría de lospacientes eran mujeres (>90%), principalmente sometidas a cirugía ginecológica. Los pacientes fueronaleatorizados a recibir 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant o 4 mg de ondansetrón. Seadministró aprepitant por vía oral con 50 ml de agua de 1 a 3 horas antes de la anestesia. Ondansetrónse administró por vía intravenosa inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. Se evaluó laactividad entiemética de EMEND durante el periodo de 0 a 48 horas después de finalizar la operación.

Los resultados demuestran que un porcentaje mayor de pacientes posquirúrgicos experimentarán unarespuesta completa (sin emesis y sin utilizar medicación de rescate) con 40 mg de aprepitant que con4 mg de ondansetrón (el límite inferior del IC es 0,0, lo que indica significación limítrofe), como sedescribe en la Tabla 1:

Tabla 1Porcentaje de pacientes posquirúrgicos que respondieron por grupo de tratamiento

Aprepitant Ondansetrón Diferencia de puntosRespuesta completa (0-24 horas) 298/541 (55,1) 258/526 (49,0) 5,9 (0,0, 11,8)

Respuesta completa: sin emesis y sin medicación de rescate§ Diferencia (%) calculada como aprepitant 40 mg menos ondansetrón 4 mg# Diferencia (%) e IC del 95% calculado usando el método estratificado de Miettinen-Nurminen,usando los pesos de Cochran-Mantel-Haenszel

La reducción del riesgo de un episodio de vómitos en el periodo de 0 a 24 horas, con 40 mg deaprepitant en relación con 4 mg de ondansetrón fue del 53,3% (IC del 95%: 35,3 a 66,3), en un análisisque no tuvo en cuenta a los pacientes en el momento de usar la medicación de rescate.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidadabsoluta disminuyen al aumentar la dosis.

AbsorciónLa biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59%para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima media (Cmax) de aprepitant se alcanzóaproximadamente a las 4 horas (Tmax).

La ingesta concomitante de una dosis de 40 mg con un desayuno estándar, sólo disminuyó la Cmax deaprepitant en un 18% pero no afectó al AUC. Esto no se consideró clínicamente importante.

Tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de EMEND en ayunas, el AUC0-(media±DE) fue 8,0±2,1 microgramos × h/ml y la Cmax fue de 0,7±0,24 microgramos × h/ml. La Tmaxmedia fue de 3,0 h.

DistribuciónAprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97%. La media geométrica del volumenaparente de distribución en el estado equilibrio (Vdee) es aproximadamente de 66 litros en el serhumano.

MetabolismoAprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representaaproximadamente el 19% de la radiactividad plasmática durante 72 horas después de una dosis únicaintravenosa de 100 mg del profármaco aprepitant-[C14], lo que indica una importante presencia demetabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. Elmetabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y suscadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro en losque se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente através de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19.

EliminaciónAprepitant no se elimina inalterado en la orina. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través deexcreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100 mg del profármacoaprepitant-[C14] a sujetos sanos, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en lasheces.

El aclaramiento plasmático de aprepitant es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar ladosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72 ml/min en el intervalo de la dosis terapéutica. Lasemivida terminal es de aproximadamente 9 horas después de la administración de una dosis única de40 mg.

Farmacocinética en poblaciones especialesAncianos: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg unavez al día los días 2 a 5, el AUC0-24h de aprepitant fue un 21% superior el día 1 y un 36% superior eldía 5 en ancianos (65 años) respecto de los adultos más jóvenes. La Cmax fue un 10% superior el día 1y un 24% superior el día 5 en ancianos respecto de los adultos más jóvenes. Estas diferencias no seconsideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en los pacientesancianos.

Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND, la Cmax de aprepitant es un16% superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25%inferior en las mujeres en comparación con los varones y su Tmax se produce en aproximadamente elmismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiereajuste de dosis en función del sexo.

Pacientes pediátricos: No se ha evaluado la farmacocinética de EMEND en pacientes menores de 18años de edad.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5 a 6) no afecta a lafarmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis enlos pacientes con insuficiencia hepática leve. De los datos disponibles no pueden extraerseconclusiones relativas a la influencia de la insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh de7 a 8) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos depacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh >9).

Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de EMEND a pacientes con insuficienciarenal grave (CrCl<30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0- de aprepitant total (no unido y unido aproteínas) disminuyó en un 21% y la Cmax disminuyó en un 32%, respecto de los sujetos sanos. En lospacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0- de aprepitant total disminuyóen un 42% y la Cmax disminuyó en un 32%. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínasde aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC del fármaco no unidofarmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficienciarenal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de laadministración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado serecuperó menos de 0,2% de la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisisno es necesario ajustar la dosis de EMEND.

Relación entre concentración y efecto: Usando un trazador altamente específico del receptor NK1, losestudios de PET en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro yocupa los receptores NK1 de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Sepredice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas con el régimen de 3 días deEMEND proporcionarán una ocupación superior al 95% de los receptores NK1 cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de toxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para lareproducción de dosis únicas y repetidas. Deberá tenerse en cuenta que la exposición sistémica enratas macho fue inferior a la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 40 mg.Consecuentemente, no se puede hacer una evaluación adecuada de los posibles efectos sobre lafertilidad en ratas macho. Sin embargo, en un estudio de 9 meses en perros, no se observaron cambiosen el peso de los órganos, ni hallazgos macroscópicos ni histomorfológicos en órganos reproductoresmasculinos a niveles de exposición sistémica 35 veces superior a la exposición terapéutica en sereshumanos a la dosis de 40 mg. Aunque no se observaron efectos adversos en los estudios sobre lareproducción cuando animales hembra se expusieron a 3,5 a 4 veces por encima de la exposiciónterapéutica en seres humanos con 40 mg, se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción dealteraciones en la regulación de la neurocinina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulasacarosacelulosa microcristalina (E 460)hidroxipropilcelulosa (E 463)lauril sulfato de sodio

Cubierta de la cápsulagelatinadióxido de titanio (E 171)óxido férrico amarillo (E 172)pueden usarse lauril sulfato de sodio y sílice coloidal anhidro

Tinta para impresiónlacahidróxido de potasioóxido férrico negro (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio conteniendo una cápsula de 40 mg.5 blisters de aluminio conteniendo cada uno una cápsula de 40 mg.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

9Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN 11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/262/007EU/1/03/262/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

11 de noviembre de 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EMEND 80 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 80 mg de aprepitant.

Excipiente: 80 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas son opacas con cuerpo y tapa blancos y con "461" y "80 mg" impreso en forma radial entinta negra en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos que se asocian con la quimioterapiaantineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino.

Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásicamoderadamente emetógena.

EMEND se administra como parte de un tratamiento de combinación (véase el apartado 4.2).

EMEND también está disponible en cápsulas duras de 40 mg para la prevención de náuseas y vómitosposquirúrgicos (ver otro Resumen de las Características del Producto).

4.2 Posología y forma de administración

EMEND se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticoesteroide y unantagonista 5-HT3. La dosis recomendada de EMEND es de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg unavez al día los días 2 y 3.

En estudios clínicos, se usaron los siguientes regímenes de administración para la prevención de lasnáuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica emetógena:

Régimen de quimioterapia altamente emetógenaEMEND 125 mg 80 mg 80 mg nadaDexametasona 12 mg vía oral 8 mg vía oral 8 mg vía oral 8 mg vía oralOndansetrón 32 mg IV nada nada nadaEMEND se administró por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana losdías 2 y 3.Dexametasona se administró 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana losdías 2 a 4. La dosis de dexametasona se eligió en función de las interacciones medicamentosas.Ondansetrón se administró por vía intravenosa 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1.

Régimen de quimioterapia moderadamente emetógenaEMEND 125 mg 80 mg 80 mgDexametasona 12 mg vía oral nada nadaOndansetrón 2 x 8 mg vía nada nadaEMEND se administró por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana losdías 2 y 3.Dexametasona se administró 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasonase eligió en función de las interacciones medicamentosas.Se administró una cápsula de 8 mg de ondansetrón de 30 a 60 minutos antes de la quimioterapia y seadministró una cápsula de 8 mg 8 horas después de la primera dosis el día 1.

Información general

Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5-HT3 son limitados.Para información adicional sobre la administración de EMEND con corticoesteroides, véase elapartado 4.5.

Consulte la información de producto completa en relación con la coadministración de fármacosantieméticos.

EMEND puede tomarse con o sin alimentos.

Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

AncianosNo es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes connefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (véase el apartado 5.2).

Insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datoslimitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes coninsuficiencia hepática grave (véanse los apartados 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentesNo se recomienda el uso de EMEND en niños menores de 18 años, debido a que no hay datossuficientes sobre su seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

EMEND no debe administrarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. Lainhibición de la isoenzima 3A4 del citrocromo P450 (CYP3A4) por aprepitant podría dar lugar a unaelevación de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que podría provocarreacciones graves o potencialmente mortales (véase el apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos enpacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant debe usarse con precaución en estos pacientes(véase el apartado 5.2).

EMEND debe usarse con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitantemedicamentos, administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 (véaseel apartado 4.5). Adicionalmente, la administración concomitante con irinotecano debe abordarse conespecial prudencia ya que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad.

La administración conjunta de EMEND con derivados de los alcaloides del cornezuelo, que sonsustratos de CYP3A4, puede dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estosmedicamentos. Por lo tanto, se aconseja precaución debido al riesgo potencial de toxicidad relacionadacon el cornezuelo del centeno.

La administración conjunta de EMEND con warfarina da lugar a una disminución del tiempo deprotrombina, comunicado como coeficiente internacional normalizado (INR, International NormalisedRatio). En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el INR debe vigilarse estrechamentedurante el tratamiento con EMEND y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de EMENDen el caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (véase el apartado 4.5).

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMENDy durante 28 días después de la administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2 mesessiguientes a la última dosis de EMEND, deben usarse métodos anticonceptivos alternativos o derefuerzo (véase el apartado 4.5).

La administración concomitante de EMEND con medicamentos que sean inductores potentes de laactividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) debe evitarseya que la combinación provoca reducciones de las concentraciones plasmáticas de aprepitant (véase elapartado 4.5). No se recomienda la administración concomitante de EMEND con hipérico (Hypericumperforatum).

La administración concomitante de EMEND con medicamentos que sean inhibidores de la actividadde CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina) debe abordarse conprecaución ya que la combinación provoca una elevación de las concentraciones plasmáticas deaprepitant (véase el apartado 4.5).

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, absorción insuficiente deglucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aprepitant (125 mg/80 mg) es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4.Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento con EMEND, CYP3A4 seinhibe. Después de terminar el tratamiento, EMEND produce una inducción transitoria moderada deCYP2C9 y una inducción transitoria suave de CYP3A4 y glucuronidación.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros fármacosInhibición de CYP3A4Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) puede aumentar lasconcentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando seadministran conjuntamente. El AUC de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oralpuede aumentar hasta aproximadamente tres veces durante el tratamiento de 3 días con EMEND; seestima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4que se administran por vía intravenosa sea menor. Se aconseja precaución durante la administraciónconcomitante de EMEND y sustratos de CYP3A4.

EMEND no debe usarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. Lainhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentracionesplasmáticas de estos medicamentos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmentemortales.

InducciónComo inductor moderado de CYP2C9 e inductor suave de CYP3A4 y de la glucuronidación,aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías.Este efecto puede hacerse evidente únicamente después de finalizar el tratamiento con EMEND. Paralos sustratos de CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado a los3-5 días después de finalizar el tratamiento de 3 días con EMEND. El efecto se mantiene durante unospocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a las 2 semanas después definalizar el tratamiento con EMEND. La inducción suave de la glucuronidación también se observacon 80 mg de aprepitant oral administrado durante 7 días. Se carece de datos relativos a los efectossobre CYP2C8 y CYP2C19. Se aconseja precaución al administrar durante este periodo de tiempowarfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros medicamentos que se sabe que sonmetabolizados por CYP2C9.

EMEND no parece interactuar con el transportador de la P-glucoproteína, como queda demostrado porla ausencia de interacción de EMEND con digoxina.

Corticoesteroides:Dexametasona: La dosis habitual de dexametasona oral debe reducirse aproximadamente en un 50%cuando se administra conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg de EMEND. La dosis dedexametasona utilizada en los ensayos clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, seeligió en función de las interacciones medicamentosas (véase el apartado 4.2). EMEND, administradoen un régimen de 125 mg conjuntamente con 20 mg de dexametasona oral el día 1, y EMEND,administrado en un régimen de 80 mg/día conjuntamente con 8 mg de dexametasona oral los días 2 a5, aumentó el AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, 2,2 veces los días 1 y 5.

Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa debe reducirseaproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirseaproximadamente un 50% al administrarse conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg deEMEND. EMEND, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3,aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3,al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125 mg el día 1, y por vía oral,40 mg los días 2 y 3.

Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuiren puntos de tiempo posteriores en el transcurso de las 2 semanas siguientes al inicio de laadministración de EMEND, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que esteefecto sea más pronunciado para prednisolona administrada oralmente.

Antineoplásicos: En estudios farmacocinéticos, EMEND, administrado en un régimen de 125 mg eldía 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel administrado por víaintravenosa el día 1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1 o el día 8. Debidoa que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por víaoral es mayor que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4administrados por vía intravenosa, no puede excluirse una interacción con antineoplásicosadministrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej.etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben estos medicamentos por vía oral se aconsejaprecaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional (véase el apartado 4.4).

Midazolam: Los posibles efectos de aumentos en las concentraciones plasmáticas de midazolam uotras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam) deben tenerse encuenta al administrar estos fármacos conjuntamente con EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND aumentó el AUC de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, 2,3 veces el día 1 y 3,3veces el día 5, al administrarse conjuntamente una dosis oral única de midazolam 2 mg los días 1 y 5de un régimen de EMEND 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 a 5.

14En otro estudio con administración intravenosa de midazolam, EMEND se administró como 125 mg eldía 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, y midazolam 2 mg se administró por vía intravenosa antes de laadministración del régimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15. EMEND aumentó el AUC demidazolam un 25% el día 4 y disminuyó el AUC de midazolam un 19% el día 8 y un 4% el día 15.Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.

En un tercer estudio con administración intravenosa y oral de midazolam, se administraron 125 mg deEMEND en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, junto con 32 mg de ondansetrón el día 1, 12 mg dedexametasona el día 1 y 8 mg los días 2-4. Esta combinación (esto es, EMEND, ondansetrón ydexametasona) disminuyó el AUC de midazolam oral un 16 % el día 6, un 9 % el día 8, un 7 % el día15 y un 17 % el día 22. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.

Se finalizó otro estudio con administración intravenosa de midazolam y EMEND. Una hora despuésde la administración oral de una dosis única de EMEND 125 mg, se administraron por vía intravenosa2 mg de midazolam. El AUC plasmático de midazolam aumentó en 1,5 veces. Este efecto no seconsideró clínicamente importante.

Warfarina: En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) debevigilarse estrechamente durante el tratamiento con EMEND y durante 2 semanas después de cada ciclode 3 días de EMEND en el caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (véase el apartado4.4). Al administrarse una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 asujetos sanos estabilizados en un tratamiento crónico con warfarina, no se observó ningún efecto deEMEND sobre el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado el día 3; sin embargo, seobservó un descenso del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina (un sustrato de CYP2C9)acompañado de un descenso del 14% en el INR 5 días después de finalizar la administración deEMEND.

Tolbutamida: EMEND, administrado como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, disminuyó elAUC de tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el día 4, un 28% el día 8 y un 15% el día 15,al administrarse una dosis única de tolbutamida 500 mg por vía oral antes de la administración de unrégimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos orales: La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante laadministración de EMEND y durante 28 días después de la administración. Durante el tratamiento conEMEND y en los 2 meses siguientes a la última dosis de EMEND, deben usarse métodosanticonceptivos alternativos o de refuerzo. Aprepitant, administrado una vez al día durante 14 días enforma de cápsula de 100 mg junto con un anticonceptivo oral que contiene 35 g de etinil estradiol y1 mg de noretindrona, disminuyó el AUC del etinil estradiol en un 43% y disminuyó el AUC denoretindrona en un 8%.

En otro estudio, dosis únicas de un anticonceptivo oral que contenía etinil estradiol y noretindrona seadministraron en los días 1 hasta el 21 con EMEND, administrado con una pauta posológica de125 mg en el día 8 y 80 mg/día en los días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg IV en el día 8 ydexametasona oral administrada como 12 mg en el día 8 y 8 mg/día los Días 9, 10 y 11. Durante losdías 9 hasta el 21 en este estudio, hubo un descenso hasta del 64% en las concentraciones mínimas deetinil estradiol y hasta del 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona.

Antagonistas 5-HT3: En estudios clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamenteimportantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolitoactivo de dolasetrón).

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de aprepitantLa administración concomitante de EMEND con medicamentos que inhiben la actividad de CYP3A4(por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, claritromicina, telitromicina) debe abordarse con precaución yaque la combinación provoca una elevación de las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

15La administración concomitante de EMEND con medicamentos que inducen fuertemente la actividadde CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) debe evitarse ya que lacombinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podríaprovocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administraciónconcomitante de EMEND con hipérico (Hypericum perforatum).

Ketoconazol: Al administrarse una dosis única de 125 mg de EMEND el día 5 de un régimen de10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el AUC de aprepitantaumentó aproximadamente 5 veces y la semivida terminal media de aprepitant aumentóaproximadamente 3 veces.

Rifampicina: Al administrarse una dosis única de 375 mg de EMEND el día 9 de un régimen de 14días de 600 mg/día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyóun 91% y la semivida terminal media disminuyó un 68%.

4.6 Embarazo y lactancia

EMEND no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. La capacidad deaprepitant para provocar toxicidad sobre la reproducción no se ha caracterizado completamente, yaque en los estudios animales no se alcanzaron niveles de exposición por encima de la exposiciónterapéutica en seres humanos a la dosis de 125 mg/80 mg. Estos estudios no indicaron efectos nocivosdirectos ni indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o eldesarrollo posnatal (véase el apartado 5.3). Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducciónde alteraciones en la regulación de la neurocinina.

Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la lechematerna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 4.900 sujetos.

Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco por el investigador, senotificaron en aproximadamente un 17% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant encomparación con aproximadamente un 13% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar enpacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena. La administración de aprepitantse suspendió debido a reacciones adversas en un 0,6% de los pacientes tratados con el régimen deaprepitant en comparación con un 0,4% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. En unestudio clínico de pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena, secomunicaron reacciones adversas clínicas en aproximadamente el 21% de los pacientes tratados con elrégimen de aprepitant en comparación con aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron eltratamiento estándar. La administración de aprepitant se suspendió debido a reacciones adversas en un1,1% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con un 0,5% de lospacientes que recibieron el tratamiento estándar.

Las reacciones adversas más frecuentes que se comunicaron con una mayor incidencia en pacientestratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estabanrecibiendo quimioterapia altamente emetógena fueron: hipo (4,6%), astenia/cansancio (2,9%),aumento de ALT (2,8%), estreñimiento (2,2%), cefaleas (2,2%) y anorexia (2,0%). La reacciónadversa más frecuente comunicada con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen deaprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapiamoderadamente emetógena fue fatiga (2,5 %).

Las reacciones adversas siguientes se observaron en pacientes tratados con el régimen de aprepitantcon una incidencia mayor que con el tratamiento estándar:

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10) frecuentes (>1/100, <1/10) poco frecuentes(>1/1.000, <1/100) raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), incluyendo notificacionesaisladas.

Infecciones e infestaciones:Poco frecuentes: candidiasis, infección por estafilococos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Poco frecuentes: anemia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: anorexiaPoco frecuentes: aumento de peso, polidipsia.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: desorientación, euforia, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefaleas, mareosPoco frecuentes: sueños anormales, trastorno cognitivo.

Trastornos oculares:Poco frecuentes: conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes: acúfenos.

Trastornos cardiacos:Poco frecuentes: bradicardia.

Trastornos vasculares:Poco frecuentes: sofocos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: hipoPoco frecuentes: faringitis, estornudos, tos, goteo postnatal, irritación de garganta.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: estreñimiento, diarrea, dispepsia, eructoPoco frecuentes: náuseas*, vómitos*, reflujo ácido, disgeusia, molestias epigástricas, estreñimientocrónico, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, dolor abdominal, bocaseca, enterocolitis, flatulencia, estomatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: exantema, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, piel grasa, prurito, lesión en la piel.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Poco frecuentes: calambres musculares, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: poliuria, disuria, polaquiuria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:Frecuentes: astenia/cansancio

17Poco frecuentes: dolor abdominal, edema, rubor, molestias torácicas, letargo, sed.

Exploraciones complementarias:Frecuentes: aumento de ALT, aumento de ASTPoco frecuentes: aumento de fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia,disminución del peso.

* Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5 primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se comunicaron como experiencias adversas.

Los perfiles de reacciones adversas en la extensión de Ciclos Múltiples que se prolongó durante 5ciclos adicionales de quimioterapia fueron por lo general similares a los observados en el Ciclo 1.

Se comunicó un caso de síndrome de Stevens-Johnson como acontecimiento adverso grave en unpaciente que estaba recibiendo aprepitant con quimioterapia antineoplásica.

Se observaron otras reacciones adversas en pacientes tratados con aprepitant (40 mg) para las náuseasy los vómitos posquirúrgicos, con una incidencia mayor que con ondansetrón: dolor abdominal alto,ruidos hidroaéreos abdominales anómalos, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas,trastornos sensitivos, molestias abdominales, agudeza visual disminuida, jadeos.

Además, en los estudios clínicos de náuseas y vómitos posquirúrgicos (NVPQ), en pacientes quetomaban dosis altas de aprepitant, se comunicaron dos reacciones adversas graves: un caso deestreñimiento y un caso de subileus.

Se comunicó como acontecimiento adverso grave un caso de angioedema y urticaria en un pacienteque estaba recibiendo aprepitant, en un estudio no-NVIQ/no-NVPQ.

4.9 Sobredosis

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con EMEND.

Se comunicó somnolencia y cefaleas en un paciente que ingirió 1.440 mg de aprepitant.

En caso de sobredosis, debe suspenderse la administración de EMEND y proporcionarse tratamientode apoyo general y vigilancia. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, es posible que la emesisinducida farmacológicamente no resulte eficaz.

Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04A D12

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina1 (NK1) humana.

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, en los que se incluyó un total de 1.094 pacientes querecibían quimioterapia que incluía cisplatino 70 mg/m2, aprepitant en combinación con un régimende ondansetrón/dexametasona (véase el apartado 4.2) se comparó con un régimen estándar (placebomás ondansetrón 32 mg administrados por vía intravenosa el día 1 más dexametasona 20 mg por víaoral el día 1 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 4).

La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes medidas compuestas: respuesta completa(definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmentedurante el Ciclo 1. Los resultados se evaluaron para cada estudio individual y para los 2 estudioscombinados.

En la Tabla 1 se muestra un resumen de los resultados clave del estudio obtenidos del análisiscombinado.

Tabla 1

MEDIDAS COMPUESTAS (N= 521) (N= 524)Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)Global (0-120 horas) 67,7 47,8 19,9 (14,0, 25,8)0-24 horas 86,0 73,2 12,7 (7,9, 17,6)25-120 horas 71,5 51,2 20,3 (14,5, 26,1)

MEDIDAS INDIVIDUALESSin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate)Global (0-120 horas) 71,9 49,7 22,2 (16,4, 28,0)0-24 horas 86,8 74,0 12,7 (8,0, 17,5)25-120 horas 76,2 53,5 22,6 (17,0, 28,2)Sin náuseas significativas (EAV máxima <25 mm en una escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas) 72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8)25-120 horas 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6)*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni quimioterapia concomitante,los cuales fueron incluidos en el análisis primario de cociente de posibilidades y modeloslogísticos.

El tiempo estimado hasta la primera emesis en el análisis combinado se representa en el gráficoKaplan-Meier de la Figura 1.

Figura 1Porcentaje de pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que

100% Régimen de aprepitant (N=520)Porcentaje de pacientes

70%

60%

50%

40%

19También se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia en cada uno de los 2estudios individuales.

En los mismos 2 estudios clínicos, 851 pacientes continuaron en la extensión de Ciclos Múltiplesdurante 5 ciclos adicionales de quimioterapia. La eficacia del régimen de aprepitant se mantuvoaparentemente durante todos los ciclos.

En un estudio aleatorizado, doble ciego con un total de 866 pacientes (864 mujeres, 2 varones) queestaban recibiendo quimioterapia, que incluía ciclofosfamida 750-1500 mg/m2; o ciclofosfamida 500-1500 mg/m2 y doxorrubicina (60 mg/m2) o epirubicina (100 mg/m2), se comparó aprepitant encombinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (véase el apartado 4.2) con el tratamientoestándar (placebo más ondansetrón 8 mg por vía oral (dos veces en el día 1 y cada 12 horas en losdías 2 y 3) más dexametasona 20 mg por vía oral en el día 1).

La eficacia se basó en la evaluación de las medidas compuestas: respuesta completa (definida comoausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente durante el Ciclo 1.

En la Tabla 2 se muestra un resumen de los resultados clave del estudio.

Tabla 2Porcentaje de pacientes que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1

Régimen Tratamiento Diferencias*MEDIDAS COMPUESTAS aprepitant (N= 424)

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)Global (0-120 horas) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0)0-24 horas 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7)25-120 horas 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0)

MEDIDAS INDIVIDUALESSin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate)Global (0-120 horas) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2)0-24 horas 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3)25-120 horas 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5)Sin náuseas significativas (EAV máxima <25 mm en una escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9)0-24 horas 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8)25-120 horas 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3)

*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por categoría de edad (<55 años, 55años) ni por grupo del investigador, los cuales fueron incluidos en el análisis primario decociente de posibilidades y modelos logísticos.

El tiempo estimado hasta la primera emesis se representa en el gráfico Kaplan-Meier de laFigura 2.

Figura 2Porcentaje de pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamenteemetógena que siguieron sin padecer emesis con el tiempo ­ Ciclo 1

100%

Régimen de aprepitant (N=432)90%

80%

70%

60%

50%

40%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

En el mismo estudio clínico, 744 pacientes continuaron en la extensión de Ciclos Múltiples durante 3ciclos adicionales de quimioterapia. La eficacia del régimen de aprepitant se mantuvo aparentementedurante todos los ciclos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidadabsoluta disminuyen al aumentar la dosis.

AbsorciónLa biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59%para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima media (Cmax) de aprepitant se alcanzóaproximadamente a las 4 horas (Tmax). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándarde aproximadamente 800 Kcal ocasionó un aumento de hasta el 40% en el AUC de aprepitant. Esteaumento no se consideró clínicamente de interés.

La farmacocinética de aprepitant es no lineal en el intervalo de la dosis clínica. En adultos jóvenessanos, el aumento en el AUC0- fue un 26% mayor que proporcional a la dosis entre las dosis únicasde 80 mg y 125 mg administradas en estado posprandial.

Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg una vez al díalos días 2 y 3, el AUC0-24h (media±DE) fue 19,6±2,5 microgramos × h/ml y 21,2±6,3 microgramos ×h/ml los días 1 y 3, respectivamente. La Cmax fue 1,6±0,36 microgramos/ml y1,4±0,22 microgramos/ml los días 1 y 3, respectivamente.

DistribuciónAprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97%. La media geométrica del volumenaparente de distribución en el estado equilibrio (Vdee) es aproximadamente de 66 litros en el serhumano.

21MetabolismoAprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representaaproximadamente el 19% de la radiactividad plasmática durante 72 horas después de una dosis únicaintravenosa de 100 mg del profármaco aprepitant-[C14], lo que indica una importante presencia demetabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. Elmetabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y suscadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro en losque se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente através de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19.

EliminaciónAprepitant no se elimina inalterado en la orina. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través deexcreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100 mg del profármacoaprepitant-[C14] a sujetos sanos, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en lasheces.

El aclaramiento plasmático de aprepitant es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar ladosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72 ml/min en el intervalo de la dosis terapéutica. Lasemivida terminal osciló entre aproximadamente 9 a 13 horas.

Farmacocinética en poblaciones especialesAncianos: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg unavez al día los días 2 a 5, el AUC0-24h de aprepitant fue un 21% superior el día 1 y un 36% superior eldía 5 en ancianos (65 años) respecto de los adultos más jóvenes. La Cmax fue un 10% superior el día 1y un 24% superior el día 5 en ancianos respecto de los adultos más jóvenes. Estas diferencias no seconsideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en los pacientesancianos.

Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND, la Cmax de aprepitant es un16% superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25%inferior en las mujeres en comparación con los varones y su Tmax se produce en aproximadamente elmismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiereajuste de dosis en función del sexo.

Pacientes pediátricos: No se ha evaluado la farmacocinética de EMEND en pacientes menores de 18años de edad.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5 a 6) no afecta a lafarmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis enlos pacientes con insuficiencia hepática leve. De los datos disponibles no pueden extraerseconclusiones relativas a la influencia de la insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh de7 a 8) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos depacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh >9).

Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de EMEND a pacientes con insuficienciarenal grave (CrCl<30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0- del aprepitant total (no unido y unido aproteínas) disminuyó en un 21% y la Cmax disminuyó en un 32%, respecto de los sujetos sanos. En lospacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0- del aprepitant total disminuyóen un 42% y la Cmax disminuyó en un 32%. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínasde aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC del fármaco no unidofarmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficienciarenal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de laadministración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado serecuperó menos de 0,2% de la dosis.

22En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisisno es necesario ajustar la dosis de EMEND.

Relación entre concentración y efecto: Usando un trazador altamente específico del receptor NK1, losestudios de PET en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro yocupa los receptores NK1 de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Sepredice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas con el régimen de 3 días deEMEND proporcionarán una ocupación superior al 95% de los receptores NK1 cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de toxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para lareproducción de dosis únicas y repetidas. Sin embargo, deberá tenerse en cuenta que la exposiciónsistémica en roedores fue similar o incluso inferior a la exposición terapéutica en seres humanos a ladosis de 125 mg/80 mg. En especial, aunque no se observaron efectos adversos en los estudios sobre lareproducción a los niveles de exposición en seres humanos, las exposiciones en animales no sonsuficientes para hacer una valoración de riesgo adecuada en el hombre.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsulasacarosacelulosa microcristalina (E 460)hidroxipropilcelulosa (E 463)lauril sulfato de sodio

Cubierta de la cápsulagelatinapueden usarse lauril sulfato de sodio y sílice coloidal anhidrodióxido de titanio (E 171)

Tinta para impresiónlacahidróxido de potasioóxido férrico negro (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Están disponibles diferentes tamaños de envase con concentraciones diferentes.

Blister de aluminio conteniendo una cápsula de 80 mg.Blister de aluminio conteniendo dos cápsulas de 80 mg.5 blisters de aluminio conteniendo cada uno una cápsula de 80 mg.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

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