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ENBREL 25MG 4 INYECTABLES 1ML

WYETH EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Enbrel 25 mg polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 25 mg de etanercept.

Etanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y laporción Fc de la IgG1 humana, obtenida por tecnología del ADN recombinante a partir de un cultivode células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construidagenéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosistumoral humano (TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contienela región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CH1 de la IgG1. Etanercept contiene934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La potenciase determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición del crecimiento de lascélulas A375 mediado por el TNF. La actividad específica de etanercept es 1.7 x 106 unidades/mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco. El disolvente es un líquido incoloro y transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide

Enbrel, en combinación con metotrexato, está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoideactiva de moderada a grave en adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modificanla enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente.

Enbrel puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia a metotrexato o cuando eltratamiento continuo con metotrexato no sea apropiado.

Enbrel también está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide progresiva, activa y grave enadultos que no han sido tratados previamente con metotrexato.

Enbrel, solo o en combinación con metotrexato, ha demostrado reducir la tasa de progresión del dañode las articulaciones, medido a través de análisis radiológico, así como mejorar la función física.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en niños y adolescentes de 4 a 17 añosque han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato.Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

Artritis psoriásica

Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a una terapiaprevia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ha sido insuficiente. Se hademostrado que Enbrel mejora la función física en pacientes con artritis psoriásica, y que reduce latasa de progresión del daño de las articulaciones periféricas, medido a través de análisis radiológico,en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad.

Espondilitis anquilosante

Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuestaadecuada a la terapia convencional.

Psoriasis en placa

Tratamiento de adultos con psoriasis en placa de moderada a grave que no han respondido o quetienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato oPUVA (ver sección 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Enbrel debe iniciarse y supervisarse por un médico especialista experimentado enel diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante opsoriasis. A los pacientes tratados con Enbrel se les debe dar la Tarjeta de Alerta para el Paciente.

Enbrel se encuentra disponible en dosis de 25 mg y de 50 mg.

En la sección 7, "Instrucciones para la preparación y administración de una inyección de Enbrel", delprospecto, se incluyen instrucciones detalladas para la preparación y administración del vial de Enbrelreconstituido.

Adultos (18-64 años)

Artritis reumatoide

25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana es la dosis recomendada. Alternativamente, unadosis de 50 mg administrada una vez a la semana ha demostrado ser segura y efectiva (ver la sección5.1).

Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante

La dosis recomendada de Enbrel es de 25 mg administrados dos veces a la semana o de 50 mgadministrados una vez a la semana.

Psoriasis en placas

La dosis recomendada de Enbrel es de 25 mg administrados dos veces a la semana o 50 mgadministrados una vez a la semana. Alternativamente, pueden ser administrados 50 mg dos veces a lasemana durante un periodo máximo de 12 semanas, seguidos, si es necesario, de una dosis de 25 mgdos veces a la semana o 50 mg una vez a la semana. El tratamiento con Enbrel debe continuar hastaconseguir la remisión, durante un periodo máximo de 24 semanas. El tratamiento debe serdiscontinuado en pacientes en los que no se observe respuesta después de 12 semanas.

Si una repetición del tratamiento con Enbrel está indicada, deben seguirse las pautas sobre la duracióndel mismo anteriormente indicadas. La dosis debe ser 25 mg dos veces a la semana o 50 mg una vez ala semana.

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)

No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de18-64 años de edad.

Niños y adolescentes ( 4 a < 18 años)

Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de disolvente, administrar como inyecciónsubcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervaloentre dosis de 3-4 días.

Insuficiencia renal y hepática

No se requiere ajuste de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Sepsis o riesgo de sepsis.

En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarseel tratamiento con Enbrel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

Se debe evaluar la posibilidad de infección en el paciente antes, durante y después del tratamiento conEnbrel, teniendo en cuenta que la media de la semivida de eliminación de etanercept esaproximadamente 70 horas (rango 7 a 300 horas).

Se han notificado infecciones graves, sepsis, tuberculosis, y otras infecciones oportunistas, con el usode Enbrel (ver sección 4.8). Algunas de estas infecciones han sido mortales. Debe monitorizarseestrechamente a los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras están en tratamiento conEnbrel. Debe suspenderse la administración de Enbrel si un paciente desarrolla una infeccióngrave. Los médicos deben extremar las precauciones cuando consideren el uso de Enbrel en pacientescon historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieranpredisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada.

Tuberculosis

Se han notificado casos de tuberculosis activa, incluyendo tuberculosis miliar, y tuberculosis conlocalización extra-pulmonar en pacientes en tratamiento con Enbrel.Se debe evaluar a los pacientes para un posible diagnóstico de tuberculosis activa o inactiva ("latente")antes de empezar el tratamiento con Enbrel.Esta evaluación debe incluir una historia médica detallada con una historia personal de tuberculosis oun posible contacto previo con la tuberculosis y previas y/ o actuales terapias inmunosupresivas. Losestudios de detección adecuados, por ejemplo análisis de tuberculina en piel y radiografía de pecho,deben realizarse a todos los pacientes (deben aplicarse las recomendaciones locales). Se recomiendaque se registre en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de estas pruebas. Se recuerda a losprescriptores del riesgo de un resultado falso negativo en la prueba de tuberculina en piel,especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

No se debe iniciar la terapia con Enbrel si se diagnostica una tuberculosis activa. Si se diagnostica unatuberculosis inactiva ("latente"), debe iniciarse un tratamiento para la tuberculosis latente con una

4terapia anti-tuberculosis antes del inicio del tratamiento con Enbrel, y de acuerdo a lasrecomendaciones locales. En esta situación, el balance riesgo/ beneficio de la terapia con Enbrel debeser considerado cuidadosamente.

Se debe informar a todos los pacientes de los posibles signos o síntomas que sugieran tuberculosis (porejemplo tos persistente, pérdida de peso, febrícula) aparece durante o después del tratamiento conEnbrel.

Reactivación del virus de la Hepatitis B

Se ha notificado la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes crónicos portadores deéste virus, que están en tratamiento con antagonistas TNF incluido Enbrel. Los pacientes con factoresde riesgo para la infección por VHB, deben someterse a una evaluación que detecte la infección previapor VHB antes del inicio del tratamiento con Enbrel. Si se utiliza Enbrel en pacientes portadores delVHB, se debe monitorizar a estos pacientes para detectar síntomas y signos de una infección activacon VHB y, si es necesario, se debe iniciar un tratamiento apropiado.

Empeoramiento de la hepatitis C

Se han notificado casos de empeoramiento de la hepatitis C en pacientes en tratamiento con Enbrel.

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra

La administración concomitante de Enbrel y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado deinfecciones graves y neutropenia en comparación con la administración sola de Enbrel. Estacombinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el usocombinado de Enbrel y anakinra (ver las secciones 4.5 y 4.8).

Tratamiento concomitante con Enbrel y abatacept

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de abatacept y Enbrel dio como resultado unincremento de las incidencias de las reacciones adversas graves. Esta combinación no ha demostradoun beneficio clínico incrementado; tal uso no se recomienda (ver sección 4.5).

Reacciones alérgicas

El capuchón de la aguja de la jeringa de diluyente contiene látex (goma seca natural) y puede causarreacciones de hipersensibilidad cuando es manejado por o administrado a personas con sensibilidadconocida o posibles antecedentes de sensibilidad al látex.

Se ha observado con frecuencia, reacciones alérgicas asociadas a la administración de Enbrel. Lasreacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria: se han producido reacciones graves. Si seproduce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debe interrumpirseinmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

Inmunosupresión

Existe la posibilidad de que los antagonistas TNF, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas delhuésped frente a infecciones y neoplasias, ya que el TNF es un mediador de la inflamación y modulala respuesta inmune celular. En un estudio con 49 pacientes adultos con artritis reumatoide tratadoscon Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de losniveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras.

Dos pacientes con artritis idiopática juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas demeningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa alvirus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse eltratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zoster.

5La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no hansido evaluadas.

Neoplasias y procesos linfoproliferativos

Se han notificado varias neoplasias (incluyendo cáncer de mama y pulmón y linfoma) en el periodo depost comercialización (ver sección 4.8).En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado máscasos de linfomas entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF en comparación con elgrupo control. Sin embargo, la incidencia fue rara, y el periodo de seguimiento de los pacientes conplacebo fue más corto que el de los pacientes que recibían el tratamiento con el antagonista del TNF.Además, existe un mayor riesgo basal de linfomas en pacientes con artritis reumatoide conenfermedad inflamatoria, de larga evolución y de alta actividad, que complica la estimación del riesgo.Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otrasneoplasias en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Vacunas

No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre latransmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Serecomienda que los pacientes con artritis idiopática juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdocon los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel. En un ensayoclínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, 184 pacientes adultos con artritis psoriásicatambién recibieron una vacuna polisacárida neumocócica multivalente en la semana 4. En este estudiola mayoría de los pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron capaces de generar unarespuesta inmune efectiva de células B a la vacuna polisacárida neumocócica, pero los títulos enconjunto fueron moderadamente inferiores y pocos pacientes duplicaron los títulos en comparacióncon pacientes que no recibieron Enbrel, de lo cual se desconoce el significado clínico.

Formación de anticuerpos

El tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (ver sección 4.8).

Reacciones hematológicas

En pacientes tratados con Enbrel se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramentecasos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratadoscon Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes ypadres/cuidadores deben ser advertidos de que si el paciente desarrolla signos y síntomas que sugierenla existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia,hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informar inmediatamente asu médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de célulassanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento conEnbrel.

Trastornos del SNC

Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes adultostratados con Enbrel (ver sección 4.8). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar eltratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistasdel TNF en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de laenfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinizantepreexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementadode desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgobeneficio, incluyendo una evaluación neurológica.

Terapia combinada

En un ensayo clínico controlado de dos años de duración en pacientes adultos con artritis reumatoide,la combinación de Enbrel y metotrexato, no evidenció hallazgos inesperados sobre la seguridad, y elperfil de seguridad de Enbrel cuando se administra con metotrexato fue similar a los perfilesnotificados en los estudios de Enbrel y metotrexato solos. Están en marcha estudios a largo plazo paraevaluar la seguridad de la combinación. La seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra encombinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMES), no hasido establecida.

No se ha estudiado el uso de Enbrel en combinación con otras terapias sistémicas o fototerapia para eltratamiento de la psoriasis.

Insuficiencia renal y hepática

Basado en datos farmacocinéticos (ver sección 5.2), en pacientes con insuficiencia renal o hepática, nose requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Los médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficienciacardíaca congestiva (ICC).Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores deprecipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos enlos que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempodebido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de uno de estos ensayos sugieren unaposible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento conEnbrel.

Granulomatosis de Wegener

En un ensayo controlado con placebo, en el que 89 pacientes adultos fueron tratados con Enbrel enadición a la terapia estándar (incluyendo ciclofosfamida o metrotrexato y glucocorticoides) para unaduración media de 25 meses, no se ha demostrado que Enbrel sea un tratamiento eficaz para lagranulomatosis de Wegener. La incidencia de neoplasias no cutáneas de diferentes tipos fuesignificativamente más elevada en pacientes tratados con Enbrel que en pacientes del grupo de control.No se recomienda Enbrel para el tratamiento de la granulomatosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra

Se ha observado que los pacientes adultos en tratamiento con Enbrel y anakinra tienen una tasasuperior de infecciones graves en comparación con los pacientes en tratamiento sólo con Enbrel o sólocon anakinra (datos históricos).

Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes adultos que estabanen tratamiento con metotrexato, se ha observado que en los pacientes en tratamiento con Enbrel yanakinra la tasa de infecciones graves (7%) y neutropenia fue superior a la de los pacientes entratamiento con Enbrel (ver secciones 4.4 y 4.8). La combinación Enbrel y anakinra no ha demostradoun mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso.

Tratamiento concomitante con Enbrel y abatacept

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de abatacept y Enbrel dio como resultado unincremento de las incidencias de las reacciones adversas graves. Esta combinación no ha demostradoun beneficio clínico incrementado; tal uso no se recomienda (ver sección 4.4).

7Tratamiento concomitante de Enbrel y sulfasalazina

En un ensayo clínico con pacientes adultos que estaban recibiendo una dosis establecida desulfasalazina, a la cual se le añadió Enbrel, los pacientes en el grupo de combinación experimentaronuna disminución estadísticamente significativa en el recuento medio de glóbulos blancos encomparación con los grupos tratados con Enbrel o sulfasalazina solos. El significado clínico de estainteracción es desconocido.

Sin interacción

En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró conglucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), antiinflamatorios no esteroideos (AINEs),analgésicos o metotrexato. Para recomendaciones de vacunación, ver sección 4.4.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre medicamentos,en estudios con digoxina o warfarina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han llevado a caboestudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rataneonatal debido a Etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal deetanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Portanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil debenser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel.

Uso durante la lactancia

No se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Después de la administración subcutánea aratas lactantes, etanercept se excretó a través de la leche y se detectó en el suero de las crías. Debido aque las inmunoglobulinas, como muchos otros fármacos, pueden ser excretadas en la leche humana,debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones adversas en adultos

Enbrel se ha estudiado en 2.680 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y adoble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados (349 pacientes que recibieronEnbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y 2 ensayos controlados, un ensayo activo controladoen el que se comparan Enbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes querecibieron metotrexato) y otro ensayo controlado comparando Enbrel (223 pacientes), metotrexato(228 pacientes) y Enbrel en combinación con metotrexato (231 pacientes). La proporción de pacientesque abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos detratamiento, Enbrel y placebo; en el primer ensayo activo controlado con metotrexato, la tasa deabandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Enbrel (5%). En elsegundo ensayo controlado, la proporción de discontinuación por acontecimientos adversos, despuésde 2 años de tratamiento, fue similar entre los tres grupos de tratamiento, Enbrel (16%), metotrexato(21%) y Enbrel en combinación con metotrexato (17%). Adicionalmente, Enbrel se ha estudiado en

8240 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios placebo controlados y a dobleciego y en un estudio de extensión abierto. Quinientos ocho (508) pacientes con espondilitisanquilosante fueron tratados con Enbrel en 4 estudios doble-ciego controlados con placebo. Enbreltambién ha sido estudiado en 1.180 pacientes con psoriasis en placa hasta 6 meses en 4 estudios dobleciego controlados con placebo.

En ensayos clínicos doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones en ellugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados conEnbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, lafrecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratadoscon Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el primer ensayoactivo controlado con metotrexato, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidosfue del 6% en 415 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratadoscon metotrexato. En el segundo ensayo controlado la tasa de acontecimientos adversos graves, despuésde 2 años de tratamiento, fue similar entre los tres grupos de tratamiento (Enbrel 16%, metotrexato15% y Enbrel en combinación con metotrexato 17%). Entre los pacientes con psoriasis en placatratados en los ensayos controlados con placebo, la frecuencia de efectos adversos graves fue deaproximadamente un 1,2% de 1.029 pacientes tratados con Enbrel en comparación con un 1,5% de460 pacientes tratados con placebo.

El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultosy en la experiencia post-comercialización.

En la clasificación por órganos, las reacciones adversas están numeradas por orden de frecuencia(número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías:muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras(>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: Infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis,cistitis, infecciones en la piel)*Poco frecuentes: Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)*Raras: Tuberculosis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: TrombocitopeniaRaras: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia *Muy raras: Anemia aplásica *

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: Reacciones alérgicas (ver trastornos de la piel y del tejido subcutáneo), formaciónde autoanticuerpos*Raros: Reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo)

Trastornos del sistema nervioso:

Raros: ConvulsionesCuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectacióndesmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversa (ver sección 4.4)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Neumopatía intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar)*

Trastornos hepatobiliares:

Raros: Elevación de los niveles de enzimas hepáticas

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Frecuentes: PruritoPoco frecuentes: Angioedema, urticaria, erupciónRaros: Vasculitis cutánea (incluyendo vasculitis leucocitoclástica)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido subcutáneo:

Raros: Lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, síndrome lupus-like.

Trastornos generales y en el lugar de inyección:

Muy frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma superficial,eritema, picor, dolor, edema)*

Frecuentes: Fiebre

Trastornos cardíacos:

Ha habido notificaciones relativas a empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección4.4).

* Ver la información adicional que figura a continuación.

Información adicional

Reacciones adversas graves notificadas en los ensayos clínicos

Entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis enplaca en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y abiertos de Enbrel, las reaccionesadversas graves incluyeron neoplasias (ver más adelante), asma, infecciones (ver más adelante),cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral,hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, confusión,depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimiositis tromboflebitis, dañohepático, leucopenia, paresia, parestesia, vértigo, alveolitis alérgica, angioedema, escleritis, fracturasóseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal, eosinofilia, hematuria y sarcoidosis.

Neoplasias

Se observaron ciento veintinueve neoplasias de nueva aparición y de distintos tipos en 4.114 pacientescon artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 6 años aproximadamente,incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el estudiocontrolado de 2 años. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a losesperados para la población estudiada. Se notificaron un total de dos casos de neoplasias en losestudios clínicos de aproximadamente 2 años de duración que se llevaron a cabo implicando a 240pacientes con artritis psoriásica, tratados con Enbrel. En los estudios clínicos llevados a cabo durantemás de dos años con 351 pacientes con espondilitis anquilosante, se notificaron 6 casos de neoplasiasen pacientes tratados con Enbrel. Se registraron 23 neoplasias en los pacientes con psoriasis en placatratados con Enbrel en los estudios de 15 meses de duración doble ciego y abiertos en los que seincluyeron 1.261 pacientes tratados con Enbrel.

Hubo un total de 15 casos de linfomas notificados en 5.966 pacientes tratados con Enbrel en ensayosclínicos de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis.

En el periodo post-comercialización, se han recibido informes sobre neoplasias (incluyendo linfoma,cáncer de mama y pulmón) (ver sección 4.4).

Reacciones en el sitio de inyección

Los pacientes con enfermedades reumáticas tratados con Enbrel, en comparación con el placebo,tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duraciónmedia fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de lasreacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de lospacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales comocorticosteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaronreacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio deinyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos.Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento.

En los ensayos controlados de pacientes con psoriasis en placa, aproximadamente el 14,5% de lospacientes tratados con Enbrel desarrollaron reacciones en el sitio de inyección comparados con el5,2% de los pacientes tratados con placebo durante las primeras 12 semanas de tratamiento.

Infecciones graves

En los ensayos clínicos controlados con placebo no se observó aumento alguno en la incidencia deinfecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticosintravenosos). Las infecciones graves ocurrieron en un 6,3% de los pacientes con artritis reumatoidetratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, Estas incluyeron abscesos (endiferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis,endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, úlcera en piernas, infección bucal,osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infeccióncutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el estudiocontrolado de 2 años, donde los pacientes eran tratados con Enbrel en monoterapia, con metotrexatoen monoterapia o con Enbrel combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueronsimilares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación deEnbrel con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento de la tasa de infecciones.

No hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel y pacientes tratadoscon placebo para la psoriasis en placa en ensayos controlados con placebo de hasta 24 semanas deduración. Se notificaron infecciones graves en pacientes tratados con Enbrel incluyendo celulitis,gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, fascitis por estreptococos,miositis, shock séptico, diverticulitis y abcesos. En los ensayos de artritis psoriásica, doble ciego yabiertos, se notificó un caso de 1 paciente que presentó una infección grave (neumonía).

Se han notificado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias,micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanasdespués de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide,presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historialde infecciones activas o crónicas). (ver sección 4.4). El tratamiento con Enbrel puede incrementar lamortalidad en pacientes con sepsis demostrada.

Autoanticuerpos

En pacientes adultos, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para ladeterminación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto aanticuerpos antinucleares (ANA), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos ANA positivos

11( 1:40) fue superior en los tratados con Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). Elporcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fuetambién superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparacióncon el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de lospacientes tratados con Enbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). Laproporción de pacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó deforma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto deltratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otrosanticuerpos junto a un síndrome lupus-like o a erupciones compatibles, clínicamente y tras larealización de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

Pancitopenia y anemia aplásica

Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cualestuvieron consecuencias fatales (ver sección 4.4).

Neumopatía intersticial

Ha habido informes postcomercialización de neumopatía intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosispulmonar), algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales.

Evaluaciones de laboratorio

En base a los resultados de los ensayos clínicos, normalmente no fueron necesarias evaluaciones delaboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes.

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra

En los estudios clínicos, se observó que los pacientes adultos que recibieron un tratamientoconcomitante con Enbrel y anakinra presentaron una tasa superior de infecciones graves encomparación con los que recibieron sólo Enbrel y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaronneutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1000 mm3). Durante la fase neutropénica, un pacientedesarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (ver secciones 4.4 y 4.5).

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular

En general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipoa los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entreadultos y otras consideraciones especiales.

Los tipos de infecciones observados en los ensayos clínicos realizados en pacientes de edadescomprendidas entre 2 y 18 años, con artritis idiopática juvenil, fueron generalmente de leves amoderados y concordaban con los comúnmente observados en la población pediátrica ambulatoria.Entre las reacciones adversas graves notificadas se incluyen varicela con signos y síntomas demeningitis aséptica, que se resolvió sin secuelas (ver además la sección 4.4), apendicitis,gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shockséptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y enheridas post-operatorias.

En un estudio realizado en niños, de edades comprendidas entre 4 y 17 años, con artritis idiopáticajuvenil, 43 de 69 (62%) niños experimentaron una infección mientras recibían Enbrel durante 3 mesesde estudio (Parte I abierto), y la frecuencia y gravedad de las infecciones fue similar en los 58pacientes que completaron 12 meses del periodo de extensión del tratamiento de carácter abierto. Lostipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis idiopática juvenil fueronsimilares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la

12mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en69 pacientes con artritis idiopática juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolorabdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos porpaciente año).

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de ladosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguidade dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritisreumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel subcutáneo dos veces a la semana durante3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-).Código ATC: L04AB01

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de laartritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de TNF en la membrana sinovial yplacas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes conespondilitis anquilosante. En psoriasis en placa, la infiltración por células inflamatorias incluyendo lascélulas T conduce al incremento de los niveles de TNF en lesiones psoriásicas comparadas con losniveles en la piel no involucrada. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del TNF a susreceptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del TNF. El TNF y lalinfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: losreceptores del factor de necrosis tumoral (RTNF) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). AmbosRTNF existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RTNFsolubles regulan la actividad biológica del TNF.

El TNF y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividadbiológica del entrecruzamiento de los RTNF de la superficie celular. Los receptores solublesdiméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el TNF que los receptores monoméricos yson inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del TNF a sus receptorescelulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en laconstrucción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga.

Mecanismo de acción

Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide y espondilitis anquilosante y de lapatología cutánea en psoriasis en placa, está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una redcontrolada por el TNF. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibicióncompetitiva de la unión del TNF al RTNF de la superficie celular impidiendo la respuesta celularmediada por el TNF provocando que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puedemodular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (porejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF.

Ensayos clínicos

Esta sección presenta datos de cuatro ensayos controlados aleatorizados en pacientes adultos conartritis reumatoide, 1 estudio en artritis idiopática juvenil poliarticular, 1 estudio en pacientes adultoscon artritis psoriásica, 1 estudio en pacientes adultos con espondilitis anquilosante y 4 estudios enadultos con psoriasis en placa.

13Pacientes adultos con artritis reumatoide

La eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo.El estudio evaluó 234 pacientes adultos con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado altratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadoresde la enfermedad (FARMES). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel oplacebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayocontrolado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios derespuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR).

La respuesta ACR20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel que en lospacientes tratados con placebo (ACR20: Enbrel 62% y 59%, placebo 23% y 11% a los 3 y 6 mesesrespectivamente; ACR50: Enbrel 41% y 40%, placebo 8% y 5% a los 3 y 6 meses respectivamente;p<0,01 Enbrel vs placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR20 y ACR50.

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre lospacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera ysegunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Seobservó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y ladosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de loscriterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidasen los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses seadministró un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) que incluye parámetros de discapacidad,vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a laartritis. Todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel alos 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control.

Después de la interrupción de Enbrel, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes.La reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en lamisma magnitud de respuesta que los pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamientoen base a los resultados de los estudios abiertos. Se han observado respuestas duraderas continuadas dehasta 48 meses en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes recibieronEnbrel sin interrupción. No se dispone de experiencia a largo plazo.

La eficacia de Enbrel se comparó con el metotrexato en un ensayo, randomizado, activo y controlado,con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario en 632 pacientes adultos con artritisreumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo conmetotrexato. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. Lamejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Enbrel fuesimilar a la observada en los ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses. En la línea base, lospacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44%aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5). Estebeneficio se mantuvo en el segundo año del estudio.

En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándosecomo cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación dela erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías demanos/muñecas y pies se leyeron a un nivel base y a los 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel25 mg. Los resultados se muestran en la figura que aparece a continuación.

14PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATOEN PACIENTES CON AR DE < 3 AÑOS DE DURACIÓN

Change from Baseline

TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN

*p < 0.05

En otro estudio controlado doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con AR tratados con Enbrel solo(25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanalmente, dosis media 20 mg), o lacombinación de Enbrel y metotrexato iniciada concomitantemente, se compararon la eficacia clínica,la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta no satisfactoria a al menos 1fármaco modificador de la enfermedad (FARMES) distinto del metotrexato.

Los pacientes en el grupo de Enbrel en combinación con metotrexato tuvieron respuestas ACR20,ACR50 y ACR70 significativamente mayores y mejora de las escalas DAS y HAQ a las 24 y a las 52semanas que los pacientes de cualquiera de los grupos de terapia individual (los resultados se muestranen la tabla a continuación). Después de 24 meses de tratamiento, se observaron también ventajassignificativas con la administración de Enbrel en combinación con metotrexato, al compararla con laadministración de ambos, Enbrel y metotrexato, como monoterapia.

RESULTADOS DE EFICACIA CLÍNICA A LOS 12 MESES: COMPARACIÓN DE ENBREL vsMETOTREXATO vs ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTESCON AR DE 6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN

Variable Metotrexato Enbrel Enbrel+Metotrexato

Respuestas ACRaACR20 58,8% 65,5%ACR50 36,4% 43,0%ACR70 16,7% 22,0%

DAS

15HAQBasal 1,7 1,7 1,8Semana 52 1,1 1,0

a: Los pacientes que no completaron los 12 meses en el estudio fueron considerados como pacientesque no respondían al tratamiento.b: Los valores para DAS (escala de actividad de la enfermedad) son mediasc: La remisión se define como DAS < 1,6Valores p de comparación de pares: = p <0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vsmetotrexato y = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel

La progresión radiográfica a los 12 meses fue significativamente menor en el grupo de Enbrel que enel grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquiergrupo de monoterapia en el enlentecimiento de la progresión radiográfica (ver la figura siguiente).

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL FRENTE A METOTREXATOFRENTE A ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN (RESULTADOS A LOS 12 MESES)

2.0Change from Baseline

1.5

0.52*

0.0

-0.23,

Valores p de comparación de pares: * = p <0,05 para comparaciones de Enbrel vs metotrexato,= p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs metotrexato y = p < 0,05 para

comparaciones de Enbrel + metotrexato vs Enbrel

Después de 24 meses de tratamiento, se observaron también ventajas significativas con laadministración de Enbrel en combinación con metotrexato, al compararla con la administración deambos fármacos, Enbrel y metotrexato, como monoterapia. De forma similar, también se observaron,después de 24 meses de tratamiento, ventajas significativas del tratamiento de Enbrel comomonoterapia, con respecto a la administración de metotrexato como monoterapia.

En un análisis, en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio porcualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes sin progresión (cambio TSS 0,5) alos 24 meses era mayor en los grupos de Enbrel en combinación con metotrexato, comparados con losgrupos de Enbrel solo y de metotrexato solo (62%, 50% y 36%, respectivamente; p< 0,05). Ladiferencia entre los grupos de Enbrel solo y de metotrexato solo también fue significativa (p< 0,05).Las tasas de ausencia de progresión, entre los pacientes del estudio que completaron el periodo total de24 meses de tratamiento, fueron de un 78%, 70% y 61%, respectivamente.

Se evaluó la seguridad y efectividad de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg)administradas una vez a la semana en un estudio doble ciego controlado con placebo con 420pacientes con artritis reumatoide activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbreldos veces a la semana. Los perfiles de seguridad y efectividad de los dos regímenes de tratamiento deEnbrel fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a signos y síntomas de artritisreumatoide; los datos a 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dosregímenes.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

La eficacia y seguridad de Enbrel en artritis idiopática juvenil poliarticular fueron evaluadas en unestudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis idiopática juvenil.Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular moderadao grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis únicaestable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día ó10 mg). En la parte 1, todos los pacientes 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrelsubcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2, los pacientes con respuesta clínica el día 90fueron raleatorizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y paraevaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría deARJC, definida como 30 % de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento 30 % enno más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulacionesactivas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluaciónfuncional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento 30 % en 3 de los 6criterios de la ARCJ y mejoría 30 % en no más de uno de los 6 criterios y un mínimo de 2articulaciones activas.

En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en laparte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron unbrote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieronplacebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fuea 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieronplacebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 delestudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7,mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.

En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar losefectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato.

Adultos con artritis psoriásica

Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio placebo controlado, doble ciego, randomizado con 205pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritispsoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos unade las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia denódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o(5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesióncualificada a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINES (86%),

17FARMES (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes que en ese momento se estaban tratando conmetotrexato (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a25 mg/semana de metotrexato. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Enbrel (enbase a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses. Unavez finalizado el estudio doble ciego, los pacientes pudieron participar en un estudio de extensión,abierto, a largo plazo, durante un periodo máximo de 2 años.

Las respuestas clínicas se expresaron como porcentajes de pacientes que consiguieron la respuestaACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC).La tabla siguiente resume los resultados.

RESPUESTAS DE PACIENTES CON ARTRITIS PSORIÁSICA

Porcentaje de pacientesRespuesta artritis (n=104) (n=101)psoriásica

ACR 20

59b

ACR 50

38b

ACR 70

11b

PsARC

72b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana.b: p < 0,001, Enbrel vs. Placeboc: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles enla primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Enbrel resultósignificativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p <0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó lacalidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice dediscapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado entodo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratadoscon placebo (p< 0,001).

En el estudio de artritis psoriásica se evaluaron las alteraciones radiográficas. Se obtuvieronradiografías de las manos y de las muñecas al comienzo del estudio, y a los 6, 12 y 24 meses. En la

18Tabla que se incluye a continuación, se presenta la TSS modificada a los 12 meses. En un análisis, enel que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio, por cualquier motivo,habían progresado, el porcentaje de pacientes que no experimentó una progresión (alteración de la TSS0,5) a los 12 meses fue más elevado en el grupo de Enbrel, en comparación con el grupo de placebo(73% frente al 47%, respectivamente, p 0,001). El efecto de Enbrel sobre la progresión radiográficase mantuvo en los pacientes que continuaron el tratamiento durante el segundo año. En los pacientescon afectación poliarticular simétrica de las articulaciones, se observó un enlentecimiento deldesarrollo del daño de las articulaciones periféricas.

ALTERACIÓN ANUAL MEDIA (SE), OBTENIDA A PARTIR DEL VALOR INICIAL, SEGÚN LA

Periodo (n = 104) (n = 101)Mes 12 1,00 (0,29)

SE = error estándar.

a. p = 0,0001.

Durante el tratamiento con Enbrel se produjo, a lo largo del periodo doble ciego, una mejora de lafunción física, manteniéndose dicho beneficio durante el periodo máximo de exposición a largo plazode hasta 2 años.

No existen datos suficientes sobre la eficacia de Enbrel, en los pacientes que presentan artropatías tipoartritis psoriásica mutilante y artropatías tipo espondilitis anquilosante, debido al reducido número depacientes estudiados.

No se ha realizado ningún estudio en pacientes con artritis psoriásica, utilizando el régimen dedosificación de 50 mg una vez a la semana. La evidencia sobre la eficacia del régimen de dosificaciónde una vez a la semana en esta población de pacientes se ha basado en los datos procedentes delestudio llevado a cabo en pacientes con espondilitis anquilosante.

Adultos con espondilitis anquilosante

Se evaluó la eficacia de Enbrel en la espondilitis anquilosante en 3 estudios doble ciego, aleatorizados,en los que se comparó la administración de 25 mg de Enbrel dos veces a la semana con laadministración de placebo. Un total de 401 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 203fueron tratados con Enbrel. El mayor de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edadescomprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según losmarcadores de la escala analógica visual (EAV) de 30 para un promedio de duración e intensidad derigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual 30 para al menos 2 de los siguientes 3parámetros: evaluación global del paciente; la media de la escala analógica visual para dolor deespalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional deespondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron FARMES, AINES o corticosteroidespudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosiscompleta de la columna. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de Enbrel (en base a loshallazgos de los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces porsemana durante 6 meses en 138 pacientes.

La determinación primaria de eficacia (ASAS 20) supuso una mejora 20% en al menos 3 de los 4parámetros (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) en laevaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) y en ausencia de deterioro del parámetro restante. Lasrespuestas ASAS 50 y ASAS 70 utilizaron los mismos criterios con mejoras del 50% y del 70%,respectivamente.

19Comparado con placebo, el tratamiento con Enbrel resultó en mejoras significativas en la respuestaASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, a las dos semanas de iniciar la terapia.

Respuestaespondilitisanquilosante

ASAS 202 semanas 22 46ª3 meses 27 60ª6 meses 23 58ª

ASAS 502 semanas 7 24ª3 meses 13 45ª6 meses 10 42ª

ASAS 702 semanas 23 meses 76 meses 5

ª: p < 0,001, Enbrel vs. Placebob: P = 0,002, Enbrel vs. Placebo

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas fueronevidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses detratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapiasconcomitantes al comienzo.

En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares.

En un cuarto estudio, fueron evaluadas la seguridad y la eficacia de Enbrel 50 mg (dos inyeccionessubcutáneas de 25 mg), administrado una vez a la semana frente a Enbrel 25 mg administrado dosveces a la semana, en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 356 pacientes que padecíanespondilitis anquilosante activa. Los perfiles de seguridad y de eficacia de los regímenes de 50 mg unavez a la semana y de 25 mg dos veces a la semana fueron similares.

Adultos con psoriasis en placas

Se recomienda el uso de Enbrel para pacientes tal como se ha definido en la sección 4.1. Pacientes que"presentan fracaso a la respuesta a" en la población diana viene definido por una respuesta insuficiente(PASI < 50 o PGA menos que bueno), o un empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento, ypara aquellos que han recibido una dosis adecuada durante un periodo de tiempo lo suficientementelargo como para evaluar la respuesta con al menos cada una de las 3 terapias sistémicas principalesdisponibles.

No se ha evaluado la eficacia de Enbrel frente a otras terapias sistémicas en pacientes con psoriasis demoderada a grave (que responden a otras terapias sistémicas) en estudios que comparen directamenteEnbrel con otras terapias sistémicas. En cambio, se evaluó la eficacia y seguridad de Enbrel en cuatro

20estudios randomizados, doble ciego y controlados con placebo. El criterio de valoración de eficaciaprimaria en los cuatro estudios fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento queconsiguieron un PASI 75 (esto es, al menos un 75% de mejoría en el área de psoriasis y un marcadordel índice de gravedad desde la visita basal) a las 12 semanas.

El estudio 1 fue un estudio Fase 2 en pacientes con psoriasis en placa estable activa pero clínicamentecontrolada en los que la superficie corporal afectada era igual o superior al 10% con 18 o más años deedad. Se randomizaron ciento doce pacientes (112) que recibieron una dosis de 25 mg de Enbrel (n =57) o placebo (n = 55) dos veces a la semana durante 24 semanas.

El estudio 2 evaluó 652 pacientes con psoriasis en placa crónica utilizando los mismos criterios deinclusión que el estudio 1 con la adición de un área de psoriasis mínima y un índice de gravedad(PASI) de 10 en la visita de reclutamiento. Se administró Enbrel a dosis de 25 mg una vez a la semana,25 mg dos veces a la semana o 50 mg dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Durantelas primeras 12 semanas del periodo de tratamiento doble ciego, los pacientes recibieron placebo o unade las tres dosis de Enbrel antes mencionadas. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientesdel grupo placebo comenzaron el tratamiento ciego con Enbrel (25 mg dos veces a la semana); lospacientes de los grupos de tratamiento activos continuaron hasta la semana 24 con la dosis con la queinicialmente fueron randomizados.

El estudio 3 evaluó 583 pacientes y tuvo los mismos criterios de inclusión que el estudio 2. Lospacientes en este estudio recibieron una dosis de 25 mg o 50 mg de Enbrel, o placebo dos veces a lasemana durante 12 semanas y después todos los pacientes del estudio abierto recibieron 25 mg deEnbrel dos veces a la semana durante 24 semanas adicionales.

Durante el ensayo 4 se evaluaron 142 pacientes y los criterios de inclusión fueron similares a losempleados en los ensayos 2 y 3. Durante este ensayo los pacientes recibieron una dosis de 50 mg deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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