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ENISON 5MG , 1 vial

LABORATORIO STADA, S.L.

FT270598

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ENISON®

PARA USO EXCLUSIVAMENTE INTRAVENOSOLA ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRATECAL ES LETAL


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de ENISON contiene 5 mg de vindesina (DCI), sulfato.

Ver excipientes en el epígrafe 6.1 Lista de excipientes.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ENISON, sulfato de vindesina, está indicado para el tratamiento paliativo de los siguientesprocesos :

Leucemias agudas infantiles resistente a otras terapias.

Crisis blásticas de leucemia mieloide crónica.

Carcinoma de mama avanzado y melanoma maligno que no responden a otras formas de terapia.

Otros tumores en los que se ha apreciado actividad terapéutica.

4.2 Posología y forma de administración

Este medicamento se administra exclusivamente por vía intravenosa. Sólo puedenadministrarlo profesionales con experiencia en el empleo de sulfato de vindesina. Laadministración intratecal del sulfato de vindesina puede ser letal. Las jeringas, o cualquierotro recipiente que contenga este producto, deben estar claramente marcadas con lasiguiente leyenda: "ADVERTENCIA: SULFATO DE VINDESINA. ESTAESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRA POR VÍA INTRATECAL. PARA USOINTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE".

El medicamento se administra (exclusivamente por vía intravenosa) según uno de los dosregímenes siguientes:

A) La dosis usual de sulfato de vindesina es 4 mg/m² para niños y 3 mg/m² para adultos,administrados en bolo intravenoso en intervalos de siete a diez días. La inyección debecompletarse entre uno y tres minutos.

B) El otro régimen utilizado en niños con leucemia consiste en la administración de 2 mg/m² aldía mediante bolo intravenoso durante dos días consecutivos, con un descanso de cinco a sietedías sin recibir el medicamento. Después se repite el ciclo.

La dosis óptima del sulfato de vindesina es aquella que sólo produzca una leucopenia de leve amoderada. La dosis usual para pacientes adultos con función normal de la médula ósea es 3 mg/m²de superficie corporal, administrados por inyección intravenosa rápida una vez a la semana. Ladisminución máxima en el número de leucocitos, generalmente tiene lugar entre tres y cinco díasdespués de la inyección, y se normaliza del séptimo al décimo día. Deben evitarse los recuentosleucocitarios que se mantengan por debajo de 2.500 por mm3 (2,5 x 109 por litro), debidos alsulfato de vindesina. En los pacientes adultos con leucemia, tal vez sea necesario aumentar ladosis para obtener el efecto deseado. La dosis total semanal máxima acerca de la cual se disponede datos es 4 mg /m². Los adultos con afectación de la medula ósea como resultado de otrostratamientos anteriores necesitarán dosis más bajas de sulfato de vindesina.

Quienes presenten una disminución de la función de la médula ósea inducida por trasplante oinfiltración leucémica, requerirán dosis completas, a fin de tratar de restablecer la función de lamédula ósea. Es necesario que esta actuación se haga bajo estricta vigilancia médica. Por logeneral, los niños toleran 4 mg/m² una vez a la semana por inyección intravenosa rápida.

No es aconsejable el uso diario de pequeñas cantidades de sulfato de vindesina en niños, duranteperiodos prolongados, para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, aunque la dosis totalsemanal resultante sea similar a la recomendada. Cuando se han utilizado estos regímenes, elefecto terapéutico observado ha sido leve o nulo y, sin embargo, han aumentado las reaccionesadversas. Es muy importante cumplir estrictamente al plan posológico recomendado.

Ver también 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación y 6.4 Precauciones especialesde conservación.

Se debe tener especial cuidado para evitar inyectar el sulfato de vindesina fuera de la vena. Vermás información en 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al sulfato de vindesina o a su excipiente (ver 6.1 Lista de excipientes).

El sulfato de vindesina está contraindicado en los pacientes que presentan granulocitopeniasevera o trombocitopenia severa inducidas por medicamentos. Este medicamento no se debeutilizar en pacientes con una infección bacteriana seria; tales infecciones se deben controlar antesde iniciar el tratamiento con vindesina.

No se debe administrar sulfato de vindesina a pacientes con la variedad desmielinizante delsíndrome de Charcot-Marie-Tooth.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias:

MINISTERIOEste medicamento se administra exclusivamente por vía intravenosa. Sólo puedenadministrarlo profesionales con experiencia en el empleo de sulfato de vindesina. Laadministración intratecal del sulfato de vindesina puede ser letal. Las jeringas quecontengan este producto se deben marcar claramente con la siguiente leyenda: "ESTAESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRA POR VÍA INTRATECAL. ES PARAUSO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE".

Las jeringas preparadas de forma extemporánea que contengan este producto deben estaretiquetadas con la leyenda: "NO RETIRAR LA CUBIERTA HASTA EL MOMENTO DE LAINYECCIÓN. ESTA ESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRA POR VÍAINTRATECAL. ES PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE".

Si por error se administraran por vía intratecal alcaloides de la vinca de forma accidental, esnecesario realizar una intervención quirúrgica neurológica para evitar una parálisis ascendenteletal. En un número muy reducido de pacientes, se consiguió soslayar la parálisis y muertesubsiguiente, pero no se evitaron las devastadoras secuelas neurológicas y posteriormente larecuperación fue limitada.

Cuando, de forma accidental, se administre sulfato de vindesina por vía intratecal,inmediatamente después de la inyección se debe aplicar el siguiente tratamiento, que sefundamenta en publicaciones sobre casos con supervivientes, relacionados con este alcaloide de lavinca:

1. Extraer la mayor cantidad posible de líquido cefalorraquídeo a través del acceso lumbar, sincomprometer la seguridad.

2. Insertar un catéter epidural en el espacio subaracnoideo, a través del espacio intervertebral quese encuentra por encima del acceso lumbar, e irrigar el líquido cefalorraquídeo con solución deRinger lactato. Se deberá disponer de plasma congelado y, si fuese posible, se añadirán 25 mlpor cada litro de solución de Ringer lactato.

3. Insertar un drenaje o catéter intraventricular mediante neurocirugía y continuar con lairrigación del líquido cefalorraquídeo, con extracción de líquido a través del acceso lumbarconectado a un sistema de drenaje cerrado. La solución de Ringer lactato puede administrarsepor infusión continua a 150 ml/hora o, si se ha añadido plasma congelado (tal como serecomienda en el punto 2.), a 75 ml/hora.

Se deberá ajustar la tasa de infusión para mantener un nivel de proteínas del líquido medular de150 mg/dl.

Además, también se han empleado las siguientes medidas, aunque puede que no seanimprescindibles:

· Se administraron 10 g de ácido glutámico por vía intravenosa durante 24 horas, seguidos detres dosis de 500 mg al día (1,5 g/día) por vía oral durante un mes.

· Se administró ácido folínico, por vía intravenosa, de la siguiente manera: 1) 100 mg en bolo, 2)después, en infusión de 25 mg/hora, durante 24 horas, y 3) por último, 25 mg cada seis horasen bolo, durante una semana.

· Se administró piridoxina a una dosis de 50 mg cada ocho horas, por infusión intravenosadurante 30 minutos.No está claro el efecto de estas medidas sobre la reducción de la neurotoxicidad.

Precauciones:

Es de suma importancia escoger la vena mayor accesible y asegurarse de que la aguja está biencolocada en la vena antes de inyectar ENISON. Si durante la administración intravenosa devindesina se produce extravasación la solución puede causar considerable irritación. En este caso,la inyección debe suspenderse inmediatamente, inyectando el resto de la dosis en otra vena. Lainyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado en el sitio de extravasaciónayudan a dispersar el medicamento y se cree que minimizan el malestar y la posibilidad decelulitis.

Se recomienda un estricto seguimiento de las recomendaciones posológicas. En las evaluacionespreliminares, la neurotoxicidad inducida por el sulfato de vindesina generalmente ha sido menossevera y menos progresiva que los efectos observados con la vincristina. Se han observadovariaciones individuales dependiendo de cada paciente con respecto a la gravedad de lasreacciones secundarias, incluyendo neurotoxicidad, granulocitopenia, alopecia y disminución dela motilidad intestinal. Se deben tomar medidas preventivas para evitar la constipación comoresultado de una disminución de la motilidad intestinal.

Se ha informado de casos en los cuales la neurotoxicidad impuso la reducción de la dosis o lasuspensión temporal de la administración de sulfato de vindesina.

Se debe prestar especial atención a la posología y a los efectos colaterales neurológicos si seadministra sulfato de vindesina a pacientes con enfermedades neuromusculares preexistentes ycuando se empleen otros medicamentos con neurotoxicidad potencial.

Se debe proceder cuidadosamente para evitar que ENISON sea inyectado fuera de la vena. Laextravasación durante la inyección intravenosa producirá celulitis y flebitis. Si la extravasación esexcesiva, ésta producirá esfacelación. Tales heridas pueden tardar varias semanas en sanar e iracompañadas de dolor intenso. El malestar puede persistir después de haber sanado la úlcera.

Debe evitarse la contaminación de los ojos con sulfato de vindesina. En caso de contaminaciónaccidental, puede producirse irritación intensa e incluso ulceración de la córnea. Los ojos debenlavarse inmediata y cuidadosamente con abundante agua o suero salino, evitando la presión sobreel globo ocular.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha comunicado que la administración de alcaloides de la vinca, especialmente cuando seutilizan en combinación de mitomicina C ha producido dificultad respiratoria aguda ybroncoespasmo grave. Esta situación puede producirse a los pocos minutos o varias horas despuésde la inyección del alcaloide de la vinca y puede darse hasta dos semanas después de laadministración de una dosis de mitomicina C. No se debe volver a administrar sulfato devindesina.

Hay que controlar especialmente a los pacientes que estén tomando de forma concomitantemedicamentos que inhiban el mecanismo del fármaco por isoenzimas hepáticas del citocromoP450 de la subfamilia CYP 3A y a los pacientes con disfunción hepática. Se ha comunicado que laadministración concomitante de sulfato de vindesina con un inhibidor del proceso metabólicopuede precipitar la aparición y/o aumentar la gravedad de las reacciones adversas (ver 4.8Reacciones adversas).

Aunque no referido específicamente al sulfato de vindesina, se ha comunicado que laadministración simultánea, oral o intravenosa, de fenitoína y combinaciones de quimioterápicosantineoplásicos (incluyendo otros alcaloides de la vinca) reduce los niveles sanguíneos deanticonvulsivante e incrementa la actividad convulsivante. Esta interacción puede producir desdeuna reducción en la absorción de fenitoína hasta un aumento en el nivel de metabolismo yeliminación de la misma. Cuando se utilice sulfato de vindesina en combinación con fenitoína,podría hacerse necesario un ajuste en la dosis de fenitoína. Aun no se ha definido la participaciónde los alcaloides de la vinca en esta interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la inocuidad de este medicamento durante el embarazo; por tanto, se debevalorar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de administrar este producto a unaembarazada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dadas las posibles reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso, la capacidad dereacción y concentración de los pacientes tratados con sulfato de vindesina puede verse afectada.Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta comoconducir automóviles o manejar maquinaria. Se considerará la conveniencia de conducir en estascircunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Antes de administrar el medicamento se debe informar a los pacientes y sus familiares de laposible aparición de reacciones adversas.

En general, la incidencia de reacciones adversas ocasionadas por sulfato de vindesina parece estarrelacionada con la dosis empleada. Por lo general, la leucopenia es el factor que limita la dosis.La neurotoxicidad es frecuente; la mayoría de los pacientes presentan distintos grados de alopecia,que (cuando se presenta) puede no ser total. Por lo general el pelo vuelve a crecer mientras secontinua con el tratamiento de mantenimiento.

Habitualmente no se ha observado trombocitopenia con la administración de una inyecciónintravenosa a la semana, pero sí se ha observado con otros regímenes posológicos en pacientesque tenían la función medular comprometida.

Se ha informado de las siguientes reacciones adversas:

Gastrointestinales: nauseas, vómitos (por lo general, las nauseas y los vómitos puedencontrolarse con antieméticos), estreñimiento, mucositis oral, íleo, diarrea y dolor abdominal.

Neurológicas: parestesia y disestesia, neuritis periférica, dolor mandíbular, depresión, arreflexiatendinosa profunda, cefalea y convulsiones.

Se ha comunicado ceguera cortical en pacientes que reciben tratamientos de quimioterapia encombinación, entre los que se incluye el sulfato de vindesina. No hay certeza de la relación delsulfato de vindesina con este síndrome.El tratamiento con alcaloides de la vinca ha producido en raras ocasiones daño vestibular yauditivo en el octavo nervio craneal. Se manifiesta como sordera total o parcial que puede sertemporal o permanente y dificultades de equilibrio con mareo, nistagmos y vértigo. Hay queprestar particular atención cuando se usa el sulfato de vindesina en combinación con otros agentesototóxicos, como los oncolíticos que contienen platino.

Hematológicas: leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia.

Pulmonares: broncoespasmo y disnea (en tratamientos de quimioterapia en combinación conmitomicina C); ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Piel y anejos: alopecia, erupción macular y reacción en el lugar de la inyección.

Otras: dolor osteomuscular generalizado, malestar, dolor localizado a nivel de la tumoración,escalofríos, fiebre, anorexia y astenia.

4.9 Sobredosis

Síntomas: las reacciones adversas subsiguientes al uso de vindesina están relacionados con ladosis. En consecuencia, después de la administración de una sobredosis es de esperar que lospacientes experimenten reacciones adversas de una forma exagerada.

Tratamiento: El tratamiento de apoyo debe incluir 1) Prevención de las reacciones adversas queresulten del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (como restricción de laingesta de líquidos y la posible administración de un diurético que afecte la función del asa deHenle y el túbulo distal); 2) administración de un anticonvulsivo; 3) prevención y tratamiento delíleo, 4) vigilancia del sistema cardiovascular y 5) realizar diariamente recuentos sanguíneos.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

ENISON, sulfato de vindesina (sulfato de la amida de desacetilvinblastina) es la sal de underivado semisintético de la vinblastina, un alcaloide extraído de la planta vincapervinca. Laevidencia química y física indica que el sulfato de vindesina tiene la fórmula empíricaC43H55N5O7.H2SO4.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción: No se conoce por completo el mecanismo de acción del sulfato devindesina. Al igual que los otros alcaloides de la vinca (sulfato de vinblastina y sulfato devincristina), el sulfato de vindesina causa la detención de las células en la metafase de la mitosis.Además, la investigación in vitro ha demostrado que el sulfato de vindesina evita la invasión deltejido normal por las células malignas. Sin embargo, estudios comparativos realizados con estostres alcaloides, demostraron notables diferencias en su efecto a nivel molecular. El sulfato devindesina ha demostrado ser tres veces más potente que la vincristina y casi diez veces máspotente que la vinblastina para producir la detención mitótica en estudios con cultivos de tejidosdiseñados para detener del 10 al 15% de las células en mitosis. A los niveles posológicos quedetienen de un 40 a un 50% de células en mitosis, el sulfato de vindesina y la vincristina tienenaproximadamente la misma potencia y ambos tienen tres veces la potencia de vinblastina.Asimismo, se observan diferencias cualitativas entre los tres alcaloides. A la dosis más baja, convinblastina predominaron las células posmetafásicas en las que el cuerpo medio y los cromosomaseran sorprendentemente evidentes. En contraste, las células expuestas a vincristina mostraron unametafase tipo "bola" con cromosomas compactos dentro de un huso contraído. A diferencia de lavinblastina, la vindesina produjo muy pocas células posmetafásicas. Los husos en las célulasexpuestas a vindesina estaban hinchados de cromosomas dispersos, en acentuado contraste con loscromosomas apilados observados con vincristina.

El sulfato de vindesina ha mostrado actividad oncolítica en pacientes que han experimentadorecaídas con tratamientos poliquimioterápicos que incluían la vincristina.

Efectos hematológicos: en clínica, la leucopenia temporal es un efecto esperado del sulfato devindesina y el recuento de leucocitos es una guía importante en el tratamiento con estemedicamento. En general, cuanto más alta sea la dosis de sulfato de vindesina, más intensa y másprolongada será la leucopenia. Después de la administración con sulfato de vindesina la cifra deleucocitos puede alcanzar el nadir entre los tres y cinco días después de la administración delmedicamento. A partir de entonces, la recuperación del recuento de leucocitos normalmenteocurre entre siete y 10 días después de administrar una dosis.

Los pacientes cuya médula ósea se haya visto recientemente afectada, a causa de tratamientosanteriores con radiación o con otros medicamentos oncolíticos, pueden presentar trombocitopenia(menos de 200.000 plaquetas por mm3). La trombocitopenia no es frecuente cuando se administraen bolo una vez a la semana. Se ha observado un aumento en el recuento de plaquetas cuando elsulfato de vindesina ha producido granulocitopenia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la vindesina es semejante a la de los otros alcaloides de la vinca. Tras suadministración intravenosa, la eliminación de la sangre es trifásica; el medicamento se distribuyerápidamente por los tejidos corporales. Se metaboliza principalmente en el hígado y la víaprincipal de excreción es el sistema biliar.

Se ha demostrado que las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 de la subfamilia CYP 3Amedian en el metabolismo de los alcaloides de la vinca. Esta ruta metabólica puede resultardañada en pacientes con trastornos hepáticos o que estén recibiendo medicación concomitante conpotentes inhibidores de estas isoenzimas (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios con vindesina en animales sugieren que pueden ocurrir efectos teratogénicos. Ladosis letal media intravenosa del sulfato de vindesina es de 6,3 ± 0,6 mg/kg en ratones y 2,0 ± 0,2mg/kg en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ENISON contiene 5 mg de vindesina (DCI) sulfato y 25 mg de manitol como excipiente. Durantela fabricación de ENISON se puede haber utilizado ácido sulfúrico y/o hidróxido sódico paraajustar el pH de la solución.

6.2 Incompatibilidades

El sulfato de vindesina no se debe mezclar en el mismo recipiente con ningún otro medicamentoni agente antineoplásico.

6.3 Periodo de validez

Producto en estado seco: tres años.Polvo reconstituido: después de hacer una solución de acuerdo con lo que se indica en el epígrafe4.2. Posología y forma de administración y de haber extraído del vial una porción de la misma, elresto de la solución se puede conservar en un frigorífico (entre 2ºC y 8ºC) durante 30 días sinpérdida significativa de potencia. Si los viales se van a utilizar varias veces, los disolvente debencontener un agente bacteriostático. Ver también epígrafe 6.4 Precauciones especiales deconservación.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Los viales de ENISON 5 mg se deben conservar en frigorífico entre 2ºC y 8ºC.

Tiempo de validez de la preparación extemporánea: después de preparar una solución, de acuerdocon lo indicado en el epígrafe 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación, y de haberextraído del vial una porción de la misma, el resto de la solución podrá conservarse en unfrigorífico (entre 2ºC y 8ºC) durante 30 días, sin pérdida significativa de potencia.

Los viales que se vayan a utilizar varias veces se deben reconstituir con disolventes que contenganun agente bacteriostático (ver también 6.2 Incompatibilidades).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

ENISON se presenta en un vial de vidrio que contiene 5 mg de sulfato de vindesina, con tapón degoma y cápsula de aluminio, protegida por una cubierta de plástico.

Se facilita un prospecto dirigido al paciente, en el que no se reflejan las indicaciones de estemedicamento.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Cuando el sulfato de vindesina se dispense en un envase distinto del original, p.ej. en unajeringuilla que contenga una dosis específica, es imprescindible que lleve una etiqueta en la que seexprese claramente la siguiente leyenda: "NO RETIRAR LA CUBIERTA HASTA ELMOMENTO DE LA INYECCIÓN. ESTA ESPECIALIDAD ES LETAL SI SE ADMINISTRAPOR VÍA INTRATECAL. PARA USO INTRAVENOSO EXCLUSIVAMENTE". Ver también4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

ENISON 5 mg se debe diluir a una concentración de 1 mg/ml. Los disolventes adecuados sonagua para inyección, glucosa estéril en agua al 5% o solución salina fisiológica al 9%.

La solución se puede inyectar directamente de la jeringa en una vena o, si se está administrandouna venoclisis, en el tubo del equipo.

Ver también los epígrafes 4.2 Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo, 6.3 Periodo de validez y 6.4 Precauciones especiales deconservación.

MINISTERIOSe deben seguir procedimientos adecuados para manipular y desechar los medicamentosanticancerosos. Se han publicado varias pautas al respecto. No hay acuerdo sobre la adecuación onecesidad de todos los procedimientos recomendados en las pautas.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: abril 2004

LABORATORIO STADA S.L.

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