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ENTOCORD 3 MG CAPSULAS DE LIBERACIoN MODIFICADA, 50 capsulas

ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Entocord® 3 mg cápsulas de liberación modificada


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula de Entocord contiene 3,0 mg de budesónida (DOE).

Para excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Cápsulas de liberación modificada.

Las cápsulas de 3 mg de Entocord son cápsulas de gelatina dura con un cuerpo opaco, de colorgris claro y una tapa opaca, de color rosa. La tapa está impresa de forma radial en color negro conCIR .mg


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn leve o moderada que afecte alíleon y/o al colon ascendente.

4.2 Posología y forma de administración

Las cápsulas deberán ingerirse enteras con agua. Para niños y adultos con dificultad para tragar, sepueden abrir las cápsulas e ingerir su contenido después de mezclarlo con una cucharada decompota de manzana. Es importante que el contenido de las cápsulas no sea triturado nimasticado.

Adultos:Enfermedad activa: La dosis diaria recomendada para la inducción de la remisión es de 9 mg,administrados una vez al día por la mañana, durante un periodo de hasta 8 semanas. El efectocompleto se alcanza habitualmente en el plazo de 2-4 semanas.

Niños:La experiencia con Entocord cápsulas en niños es limitada. Ver apartado 5.1 "Propiedadesfarmacodinámicas".La dosis diaria recomendada en niños de 8 años de edad en adelante, con un peso corporal de másde 25 kg, en la enfermedad activa leve a moderada es de 9 mg administrados una vez al día por lamañana, durante un periodo de hasta 8 semanas. Una vez que se ha obtenido el control de lossíntomas, el tratamiento deberá ajustarse a la dosis efectiva más baja.

Ancianos: La misma dosis que para los adultos. Sin embargo, la experiencia con Entocordcápsulas en ancianos es limitada.

Nota: El tratamiento con Entocord cápsulas deberá reducirse gradualmente antes de sususpensión.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe tenerse precaución en pacientes con infecciones, hipertensión, diabetes mellitus,osteoporosis, úlcera péptica, glaucoma o cataratas, o con antecedentes familiares de diabetes oglaucoma o con cualquier otra condición en la que los glucocorticosteroides puedan causar efectossecundarios.

Cuando se sustituye un tratamiento glucocorticosteroide sistémico con un mayor efecto sistémicopor Entocord cápsulas, los pacientes podrían presentar supresión adrenocortical. Por tanto, sepodría considerar la monitorización de la función adrenocortical en estos pacientes y se debereducir cuidadosamente la dosis de esteroide sistémico.

Durante la fase de interrupción del tratamiento, algunos pacientes se sienten mal de modoinespecífico, por ejemplo, dolor en músculos y articulaciones. Se debe sospechar un efectoglucocorticosteroide general insuficiente si, en raros casos, aparecen síntomas tales comocansancio, cefalea, náuseas y vómitos. En estos casos es necesario a veces un incrementotemporal de la dosis de glucocorticosteroides sistémicos.

Los glucocorticosteroides pueden reducir la respuesta del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal(HHS) al estrés. En situaciones en las que los pacientes deban ser sometidos a cirugía u otrassituaciones de estrés, se recomienda suplementar con un glucocorticosteroide sistémico.

A veces, la sustitución del tratamiento glucocorticosteroide sistémico con un mayor efectosistémico por Entocord cápsulas desenmascara alergias, por ejemplo, rinitis y eczema que estabancontroladas previamente por el fármaco sistémico.

La varicela y el sarampión pueden tener un desarrollo más grave en pacientes bajo tratamientooral con glucocorticosteroides. En pacientes que no hayan padecido dichas enfermedades, deberátenerse especial precaución para evitar la exposición. En caso de haber estado expuestos a unposible contagio, podría estar indicada una terapia con inmunoglobulina varicela zoster (IGVZ) ouna mezcla de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), según convenga. En caso de presentarvaricela, puede considerarse la posibilidad de un tratamiento con agentes antivirales.

La función hepática reducida podría afectar a la eliminación de glucocorticosteroides. La funciónhepática comprometida afectó a la farmacocinética tras la ingestión oral de budesónida como seevidenció por el incremento de la disponibilidad sistémica. Sin embargo, la farmacocinética debudesónida por vía intravenosa fue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos.

En estudios "in vivo" se ha demostrado que la administración oral de ketoconazol (un conocidoinhibidor de la actividad de CYP3A4 en el hígado y en la mucosa intestinal, ver también apartado4.5, Interacciones) incrementó en varias veces la exposición sistémica a budesónida oral. Si estáindicado un tratamiento concomitante de ketoconazol y budesónida, se debe considerar lareducción de la dosis de budesónida si se producen los efectos secundarios típicos de losglucocorticosteroides sistémicos. Tras la ingesta abundante de zumo de pomelo (el cual inhibe laactividad de CYP3A4 especialmente en la mucosa intestinal), la exposición sistémica parabudesónida oral aumentó aproximadamente al doble. Como con otros fármacos que semetabolizan principalmente a través de CYP3A4, debe evitarse la ingestión regular de pomelo ode su zumo junto con la administración de budesónida (otros zumos tales como el zumo denaranja o de manzana no inhiben CYP3A4). Ver también el apartado 4.5, Interacciones.

Cuando Entocord cápsulas se utiliza de forma crónica en dosis excesivas, podrían aparecer efectosglucocorticosteroides sistémicos tales como hipercorticalismo y supresión suprarrenal.

Deberá informarse a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puedeestablecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha notificado elevación de los niveles plasmáticos y aumento de los efectos de loscorticosteroides en mujeres en tratamiento también con estrógenos o anticonceptivos orales. Sinembargo, una combinación de bajas dosis de anticonceptivos orales que ocasionó una elevaciónpor encima del doble de la concentración plasmática de prednisolona oral, no tuvo efectosignificativo sobre la concentración plasmática de budesónida administrada por vía oral.

A las dosis recomendadas, omeprazol no afectó a la farmacocinética de budesónida administradapor vía oral, mientras que cimetidina tuvo un ligero efecto, aunque clínicamente no significativo.

El metabolismo de budesónida está mediado principalmente por CYP3A4, un subgrupo delcitocromo 450. Es improbable que budesónida inhiba el metabolismo de otros fármacos medianteCYP3A4, ya que budesónida presenta una baja afinidad por este enzima. La inhibición deCYP3A4 mediada, por ejemplo, por el ketoconazol y el zumo de pomelo puede, sin embargo,incrementar la exposición sistémica a budesónida. Ver apartado 4.4, Advertencias y precaucionesespeciales de empleo.

4.6 Embarazo y lactancia

En animales gestantes, la administración de budesónida, como otros glucocorticosteroides, estáasociada con anomalías en el desarrollo fetal. No se han establecido las implicaciones que estoshallazgos puedan tener en humanos. Al igual que con otros fármacos, la administración deEntocord cápsulas durante el embarazo requiere que se consideren los beneficios para la madrefrente a los riesgos para el feto.

No se dispone de información sobre el paso de budesónida a la leche materna.

MINISTERIO4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Entocord cápsulas no afecta a la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En los estudios clínicos, la mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve amoderada y de carácter no grave.

Se podrían producir efectos secundarios típicos de los glucocorticosteriodes sistémicos(características cushingoides y reducción en la velocidad de crecimiento). Estos efectossecundarios son dependientes de la dosis, del tiempo de tratamiento, de la ingesta concomitante yprevia de glucocorticosteroides y de la sensibilidad individual. Otras reacciones adversascomunicadas en los ensayos clínicos con Entocord cápsulas incluyen dispepsia, calambresmusculares, temblor, palpitaciones, visión borrosa, reacciones cutáneas (urticaria, exantema),trastornos menstruales, hipopotasemia y cambios en el comportamiento tales como nerviosismo,insomnio y cambios de humor.

En los estudios clínicos se ha demostrado que la frecuencia de los efectos secundarios asociados alos glucocorticosteroides se reduce sustancialmente (aproximadamente a la mitad) con Entocordcápsulas en comparación con prednisolona a dosis terapéuticamente equivalentes.

4.9 Sobredosis

Los informes de toxicidad aguda y/o fallecimiento tras la sobredosis con glucocorticosteroidesson raros. Por tanto, no cabe esperar que la sobredosis aguda con Entocord cápsulas, incluso condosis excesivas, ocasione problemas de carácter clínico. En el caso de sobredosis aguda, no sedispone de antídoto específico. El tratamiento consiste en un lavado gástrico inmediato o emesisseguido de terapia de soporte y sintomática.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Budesónida es un glucocorticosteroide dotado de un elevado efecto antiinflamatorio local.Entocord cápsulas se presenta como cápsulas de gelatina rellenas con gránulos gastrorresistentesde liberación prolongada para uso oral. Los gránulos son prácticamente insolubles en el jugogástrico y poseen propiedades de liberación prolongada ajustadas para liberar budesónida desde elintestino delgado y a través del colon.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: A07E A06

Efecto antiinflamatorio tópicoNo se conoce completamente el mecanismo exacto de acción de los glucocorticosteroides en eltratamiento de la enfermedad de Crohn. Probablemente tengan importancia las accionesantiinflamatorias, tales como la inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación y lainhibición de las respuestas inmunes mediadas por las citoquinas.

MINISTERIODatos obtenidos en estudios de farmacología clínica y en ensayos clínicos controlados indican queEntocord cápsulas actúa de forma tópica. Esto está apoyado por una eficacia similar, pero con unimpacto significativamente menor sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y los marcadoressistémicos de la inflamación, en comparación con la prednisolona.

Efectos en niñosEn un estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas en 48 niños de 6 a 16 años de edad, conenfermedad de Crohn activa leve a moderada, se administraron 9 mg de Entocord cápsulas, unavez al día, durante 8 semanas, seguidos de 6 mg, una vez al día, durante 4 semanas; obteniéndoseresultados similares al tratamiento con prednisolona 1 mg/kg durante 4 semanas seguidas de unperiodo de disminución gradual de la dosis de 8 semanas.

Función del eje HHS (hipotálamo-hipófiso-suprarrenal)A las dosis recomendadas, Entocord cápsulas causa un efecto significativamente menor queprednisolona a dosis diarias de 20-40 mg sobre el cortisol plasmático matutino, sobre el cortisolplasmático de 24 horas (AUC 0-24 h) y sobre el cortisol en orina de 24 horas. Asimismo, losanálisis de la ACTH han demostrado que Entocord cápsulas, en comparación con prednisolona,ejerce un impacto significativamente menor sobre la función suprarrenal. Los niños conenfermedad de Crohn presentan una exposición sistémica y una supresión de cortisol ligeramentemás elevadas que los adultos con enfermedad de Crohn.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de budesónida micronizada pura, la absorción es rápida y parece sercompleta. Tras la administración de Entocord cápsulas, se absorbe una fracción importante delfármaco en el íleo y en el colon ascendente. La media de la disponibilidad sistémica tras dosisúnicas oscila entre aproximadamente el 10 al 20%.

DistribuciónBudesónida presenta un volumen de distribución de aproximadamente 3 L/kg. La unión a lasproteínas plasmáticas es, por término medio, del 85-90%. Tras la administración oral de 9 mg deEntocord cápsulas, la media de la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 5-10nmol/L, alcanzándose en el plazo de 3 a 5 horas.

BiotransformaciónBudesónida sufre un amplio grado de biotransformación en el primer paso por el hígadooriginando metabolitos de baja actividad glucocorticosteroide. La actividad glucocorticosteroidede los metabolitos principales, 6-hidroxibudesónida y 16-hidroxiprednisolona, es inferior al 1%de la de budesónida. El metabolismo de budesónida es mediado principalmente por CYP3A4, unsubgrupo del citocromo 450.

EliminaciónLa tasa de eliminación de budesónida administrada en forma de Entocord cápsulas está limitadapor su absorción y la semivida plasmática es, por término medio, de 4 horas. Los metabolitos seexcretan como tales o en forma conjugada, principalmente por el riñón. No se ha detectadobudesónida intacta en la orina. Budesónida presenta un alto aclaramiento sistémico(aproximadamente 1,2 L/min) y la semivida plasmática tras la administración i.v. es, por términomedio, de 2 a 3 horas.

MINISTERIOLinealidadLa cinética de budesónida es proporcional a la dosis en las dosis clínicamente pertinentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los resultados de los estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica demuestran que los efectossistémicos de budesónida, por ejemplo, descenso en el aumento del peso corporal y atrofia de lostejidos linfoides y de la corteza suprarrenal, son menos severos o similares a los observados tras laadministración de otros glucocorticosteroides.

Budesónida, evaluada en seis sistemas de ensayo diferentes, no presentó ningún efectomutagénico ni clastogénico.

En un estudio de carcinogénesis en ratas macho se observó una mayor incidencia de gliomascerebrales, resultado que no pudo verificarse en un estudio repetido, en el que no hubo diferenciaen la incidencia de gliomas entre ninguno de los grupos con tratamiento activo (budesónida,prednisolona, acetónido de triamcinolona) y los grupos de control.

Los cambios hepáticos (neoplasias hepatocelulares primarias) observados en el estudio original decarcinogénesis en ratas macho aparecieron también en un estudio repetido, tanto con budesónidacomo con los glucocorticosteroides de referencia. Estos efectos están muy probablementerelacionados con un efecto de receptores, representando, por lo tanto, un efecto de este grupofarmacológico.

La experiencia clínica disponible demuestra que no existen indicios de que budesónida u otrosglucocorticosteroides induzcan la aparición de gliomas cerebrales o neoplasias hepatocelularesprimarias en el hombre.

Se ha estudiado la toxicidad de Entocord cápsulas, centrada en el tracto gastrointestinal, en elmono cynomolgus en dosis de hasta 5 mg/kg (aproximadamente 25 veces la dosis diariarecomendada en el hombre) tras la administración oral repetida durante un periodo de hasta 6meses. No se observaron efectos en el tracto gastrointestinal, ni en la anatomía patológicamacroscópica ni en el examen histopatológico.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientes

· Etilcelulosa· Citrato de acetiltributilo· Copolímero del ácido metacrílico tipo C· Citrato de trietilo (E 1505)· Antiespumante M· Polisorbato 80 (E 433)· Talco (E 553b)· Esferas de azúcar (formadas por sacarosa y almidón de maíz)

Cápsula

· Gelatina· Dióxido de titanio (E 171)· Oxido de hierro negro (E 172)· Laurilsulfato de sodio· Sílice coloidal· Aceite calidad para alimento· Oxido de hierro rojo (E 172)· Oxido de hierro amarillo (E 172)

Tinta de impresión:

· Laca· Oxido de hierro negro (E 172)· Lecitina de soja· Antiespumante de silicio· Amoníaco calidad para alimento· Hidróxido de potasio

6.2 Incompatibilidades

No se conocen incompatibilidades.

6.3 Periodo de validez

El periodo de validez de la especialidad es de 36 meses, sin condiciones especiales deconservación.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Las cápsulas deben conservarse en su envase original. Cerrar bien el frasco después de su empleo.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Las cápsulas se acondicionan en envases para comprimidos de polietileno de alta densidad quecontienen 50 cápsulas. Los envases están provistos de un tapón de rosca de polipropileno queincluye un desecante.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

No precisa requisitos especiales. Ver apartado 4.2.


7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE

COMERCIALIZACION

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.C/ Serrano Galvache, 56 - Edificio Roble28033 Madrid


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

61.728

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

15 de Diciembre de 1997 / Diciembre de 2002

10. FECHA DE LA REVISION (PARCIAL) DEL TEXTO

Agosto de 2004

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