PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

AGRASTAT 0,05 mg/ml solucion para perfusion, 3 BOLSAS 250ML

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

®*AGRASTAT 0,05 mg/ml solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución para perfusión contiene 56 microgramos de tirofibán hidrocloruro monohidratoque equivalen a 50 microgramos de tirofibán.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión .

Solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AGRASTAT está indicado en la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes conangina inestable o infarto de miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor torácico se haproducido en las últimas 12 horas y que presentan cambios en el ECG y/o aumento de las enzimascardiacas.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con AGRASTAT son losque presentan riesgo elevado de desarrollar un infarto de miocardio en los 3-4 días siguientes alinicio de los síntomas de angina aguda, incluidos, por ejemplo, los que tienen probabilidades deser sometidos a una ACTP precoz (véase también 4.2. Posología y forma de administración y 5.1.Propiedades farmacodinámicas).

AGRASTAT está destinado a ser utilizado con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

4.2 Posología y forma de administración

Este producto está destinado únicamente al uso hospitalario por médicos especialistas conexperiencia en el tratamiento de síndromes coronarios agudos.

AGRASTAT se administra por vía intravenosa a una velocidad inicial de perfusión de0,4 microgramos/kg/min durante 30 minutos. Al terminar la perfusión inicial, AGRASTAT debecontinuarse a una velocidad de perfusión de mantenimiento de 0,1 microgramos/kg/min.

*en lo sucesivo, AGRASTAT significa AGRASTAT solución para perfusión intravenosa.

AGRASTAT debe administrarse con heparina no fraccionada (generalmente en bolus intravenosode 5.000 unidades (U) simultáneamente con el inicio del tratamiento con AGRASTAT, seguida dealrededor de 1.000 U/h, con ajuste en función del tiempo parcial de tromboplastina activada(TTPA), que debe ser alrededor del doble del valor normal) y AAS (véase 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas, Estudio PRISM-PLUS) a menos que esté contraindicado.

No es necesario ajustar la dosis en los ancianos (véase también 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Pacientes con insuficiencia renal graveEn caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), hay que reducir ladosis de AGRASTAT en un 50 % (véase también 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Se proporciona la siguiente tabla como guía para el ajuste de la dosis en función del peso.

Peso del Velocidad de Velocidad de Velocidad de Velocidad depaciente perfusión de la perfusión de perfusión de la perfusión de(kg) carga de 30 mantenimiento carga de 30 mantenimientominutos (ml/h) (ml/h) minutos (ml/h) (ml/h)30-37 16 4 8 238-45 20 5 10 346-54 24 6 12 355-62 28 7 14 463-70 32 8 16 471-79 36 9 18 580-87 40 10 20 588-95 44 11 22 696-104 48 12 24 6105-112 52 13 26 7113-120 56 14 28 7121-128 60 15 30 8129-137 64 16 32 8138-145 68 17 34 9146-153 72 18 36 9

Comienzo y duración del tratamiento con AGRASTATEl tratamiento con AGRASTAT debe iniciarse de modo óptimo en las 12 horas siguientes alúltimo episodio de angina. La duración recomendada debe ser de al menos 48 horas. Puedecontinuarse la perfusión de AGRASTAT y de heparina no fraccionada durante la angiografíacoronaria, y debe mantenerse al menos durante 12 horas, y no más de 24 horas, después de laangioplastia/aterectomía. Una vez que el paciente esté clínicamente estable y el médico a cargo notenga programado ningún procedimiento de intervención coronaria, debe suspenderse laperfusión. La duración completa del tratamiento no debe exceder de 108 horas.

Tratamiento concomitante (heparina no fraccionada y AAS)El tratamiento con heparina no fraccionada se inicia con un bolus intravenoso de 5.000 U, ycontinúa con una perfusión de mantenimiento de 1.000 U/h. La dosis de heparina se titula paramantener un TTPA de alrededor del doble del valor normal.

A menos que esté contraindicado, todos los pacientes deben recibir AAS por vía oral antes decomenzar el tratamiento con AGRASTAT (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas, EstudioPRISM-PLUS). Esta medicación debe continuarse al menos mientras dure la perfusión deAGRASTAT.

Si fuera preciso realizar una angioplastia (ACTP), debe interrumpirse la administración deheparina después de ella, y deben retirarse las cánulas una vez que la coagulación se hayanormalizado, p. ej., cuando el tiempo de coagulación activada (TCA) sea menor de 180 segundos(generalmente 2-6 horas después de interrumpir el tratamiento con heparina).

Instrucciones de usoNo extraer la solución directamente del recipiente con una jeringa.

Indicaciones para el uso de los recipientes IntraVia**

Para abrir: Rasgar la bolsa laminada externa o la cubierta de plástico antipolvo de la parte inferioren la hendidura y extraer el recipiente IntraVia**. Puede observarse cierta opacidad del plástico acausa de la absorción de humedad durante el proceso de esterilización. Esto es normal, y noinfluye en la calidad ni en la seguridad de la solución. La opacidad disminuirá gradualmente.Comprobar si existen microfugas comprimiendo firmemente la bolsa interior. Si se aprecianfugas, desechar la solución, ya que puede estar alterada la esterilidad.

No utilizar a menos que la solución esté transparente y el cierre intacto.

No añadir medicación suplementaria ni extraer directamente la solución de la bolsa con unajeringa.

PRECAUCIÓN: No utilizar recipientes de plástico en conexiones en serie, ya que puede causarseuna embolia aérea a causa de la extracción de aire residual del recipiente primario antes de que secomplete la administración del líquido del recipiente secundario.

Preparación para la administración

1. Colgar el recipiente en el soporte.

2. Retirar el protector de plástico de la vía de salida en la parte inferior del recipiente.

3. Acoplar el equipo de administración. Consultar las instrucciones completas que acompañan alequipo.

Usar de acuerdo con la tabla de dosificación anterior.

**Marca registrada de Baxter International, Inc.

MINISTERIOSiempre que la solución y el envase lo permitan, los fármacos parenterales deben inspeccionarsepara identificar la presencia de partículas visibles o de coloración antes de su uso.

AGRASTAT sólo debe administrarse por vía intravenosa y puede administrarse con heparina nofraccionada a través del mismo tubo de perfusión.

Se recomienda administrar AGRASTAT con un equipo de perfusión calibrado utilizando materialestéril.

Debe tenerse cuidado de no prolongar la perfusión de la dosis inicial y de evitar errores de cálculode las velocidades de perfusión para la dosis de mantenimiento basándose en el peso del paciente.

4.3 Contraindicaciones

AGRASTAT está contraindicado en pacientes que sean hipersensibles al principio activo o acualquiera de los excipientes del preparado, o que hayan desarrollado trombocitopenia durante laadministración anterior de antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa.

Dado que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia,AGRASTAT está contraindicado en los pacientes con:

· Antecedente de ictus en los 30 días previos o cualquier antecedente de ictus hemorrágico.

· Enfermedad intracraneal conocida (p ej., neoplasias, malformaciones arteriovenosas,aneurismas).

· Hemorragia activa o reciente (dentro de los 30 días previos al tratamiento) clínicamenterelevante (p. ej., hemorragia gastrointestinal).

· Hipertensión maligna.

· Traumatismo importante o intervención de cirugía mayor en las últimas seis semanas.

· Trombocitopenia (recuento plaquetario < 100.000/mm3) o alteraciones de la funciónplaquetaria.

· Alteraciones de la coagulación (p. ej., tiempo de protrombina > 1,3 veces de lo normal, o CIN(Cociente Internacional Normalizado) > 1,5).

· Insuficiencia hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda la administración de AGRASTAT solo sin heparina no fraccionada.

Hay limitada experiencia sobre la administración concomitante de AGRASTAT con enoxaparina(véase también 5.1 Propiedades farmacodinámicas y 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Laadministración concomitante de AGRASTAT con enoxaparina se asocia con una mayor

MINISTERIOfrecuencia de acontecimientos hemorrágicos cutáneos y bucales, pero no de hemorragias TIMI***,cuando se compara con la administración concomitante de AGRASTAT y heparina nofraccionada. No se puede excluir un elevado riesgo de acontecimientos hemorrágicos gravesasociado con la administración concomitante de AGRASTAT y enoxaparina, especialmente enpacientes a los que se administró heparina no fraccionada adicional junto a arteriografía y/ointervenciones coronarias percutáneas. No se ha establecido la eficacia de AGRASTAT encombinación con enoxaparina. No se ha investigado la seguridad y eficacia de AGRASTAT conotras heparinas de bajo peso molecular.

No existe experiencia suficiente con el uso del tirofibán hidrocloruro en las enfermedades yprocesos siguientes, pero se sospecha un aumento del riesgo de hemorragia. Por consiguiente, nose recomienda el tirofibán hidrocloruro en caso de:

· Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada, biopsia de órganos o litotricia en las 2últimas semanas.· Traumatismo grave o cirugía mayor > 6 semanas pero < 3 meses antes.· Ulcera péptica activa en los 3 últimos meses.· Hipertensión no controlada (> 180/110 mm Hg).· Pericarditis aguda.· Vasculitis activa o antecedentes de ella.· Sospecha de disección aórtica.· Retinopatía hemorrágica.· Sangre oculta en heces o hematuria.· Tratamiento trombolítico (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).· Utilización simultánea de fármacos que aumenten el riesgo de hemorragia en gradoimportante (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

No existe experiencia terapéutica con tirofibán hidrocloruro en pacientes en los que está indicadotratamiento trombolítico (p. ej., infarto de miocardio transmural agudo con ondas Q patológicasnuevas o segmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG). En consecuencia, no serecomienda el uso de tirofibán hidrocloruro en estas circunstancias.

La perfusión de AGRASTAT debe interrumpirse inmediatamente si surgen circunstancias queexijan un tratamiento trombolítico (incluida una oclusión aguda durante la ACTP), o si el pacientedebe someterse a una operación de injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) urgente oprecisa una bomba de balón intraaórtica.

Se dispone de datos limitados sobre la eficacia en pacientes sometidos inmediatamente a ACTP.

***Las hemorragias TIMI importantes se definen como una reducción de la hemoglobina > 50 g/l con o sin origenidentificado, hemorragia intracraneal o taponamiento cardiaco. Las hemorragias TIMI menores se definen como unareducción de la hemoglobina > 30 g/l pero 50 g/l con hemorragia de origen conocido o hematuria macroscópicaespontánea, hematémesis o hemoptisis. Se define TIMI "pérdida sin origen" como una reducción de la hemoglobina >40 g/l pero < 50 g/l sin origen de hemorragia identificado.No existe experiencia terapéutica con AGRASTAT en niños, por lo que no se recomienda su usopediátrico.

Otras notas y medidas precautoriasNo existen datos suficientes respecto a la readministración de AGRASTAT.

Durante el tratamiento con AGRASTAT, hay que vigilar cuidadosamente a los pacientes en buscade posibles hemorragias. Si fuera necesario tratar una hemorragia, debe considerarse lasuspensión de AGRASTAT (véase también 4.9 Sobredosis). En casos de hemorragia importante oincontrolable, debe suspenderse de inmediato la administración de tirofibán hidrocloruro.

AGRASTAT debe utilizarse con especial precaución en los procesos y grupos de pacientessiguientes:

· Hemorragias recientes clínicamente relevantes (menos de un año).· Punción de un vaso no compresible en las 24 horas anteriores a la administración deAGRASTAT.· Intervención epidural reciente (incluyendo punción lumbar y anestesia raquídea).· Insuficiencia cardíaca aguda o crónica grave.· Shock cardiogénico.· Insuficiencia hepática leve o moderada.· Recuento de plaquetas < 150.000/mm3, antecedentes de coagulopatía o alteración de lafunción plaquetaria o trombocitopenia.· Concentración de hemoglobina inferior a 11 g/dl o hematocrito < 34 %.

Hay que tener una especial precaución durante la administración concomitante de ticlopidina,clopidrogel, adenosina, dipiridamol, sulfinpirazona y prostaciclina.

Pacientes ancianos, mujeres y pacientes de bajo peso corporalLos pacientes ancianos y las mujeres mostraron una mayor incidencia de complicacioneshemorrágicas que los más jóvenes o los varones, respectivamente. Los pacientes con bajo pesocorporal presentaron una mayor incidencia de hemorragia que los de mayor peso corporal. Porestas razones, AGRASTAT debe administrarse con precaución en estos pacientes, y hay quevigilar cuidadosamente el efecto de la heparina.

Insuficiencia renalHay pruebas procedentes de ensayos clínicos de que el riesgo de sangrado aumenta con eldescenso del aclaramiento de creatinina, con la consiguiente reducción del aclaramientoplasmático de tirofibán. Por lo tanto, hay que controlar cuidadosamente la aparición dehemorragias en los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min)durante el tratamiento con AGRASTAT, así como el efecto de la heparina. En los casos deinsuficiencia renal grave, debe reducirse la dosis de AGRASTAT (véase 4.2 Posología y forma deadministración).

Vía en la arteria femoralDurante el tratamiento con AGRASTAT, hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia,especialmente en la zona de la arteria femoral, donde se introduce la cánula del catéter. Hay quetener cuidado para asegurarse de que solamente se ha atravesado la pared anterior de la arteriafemoral. Las cánulas arteriales pueden retirarse cuando la coagulación haya regresado a valoresnormales, p. ej., cuando el tiempo de coagulación activada (TCA) sea menor de 180 segundos(generalmente 2-6 horas después de interrumpir el tratamiento con heparina).

Después de retirar la cánula introductora, es preciso garantizar una hemostasia cuidadosa bajoobservación estrecha.

Cuidados generales de enfermeríaDebe limitarse el número de punciones vasculares y de inyecciones intramusculares durante eltratamiento con AGRASTAT. Sólo debe establecerse un acceso intravenoso en zonascompresibles del cuerpo. Deben anotarse y vigilarse estrechamente todas las zonas de punciónvascular. Es preciso considerar la idoneidad del uso de sondas urinarias, intubación nasotraqueal ysondas nasogástricas.

Vigilancia de los valores de laboratorioDeben determinarse el recuento plaquetario y los niveles de hemoglobina y hematocrito antes deltratamiento con AGRASTAT, así como en las 2-6 horas siguientes al inicio del tratamiento con ély al menos una vez al día después mientras dure dicho tratamiento (o más a menudo si hay signosde un descenso importante). En pacientes que han recibido previamente antagonistas del receptorGP IIb/IIIa (se puede producir reactividad cruzada), se debe monitorizar inmediatamente elrecuento plaquetario, p. ej., dentro de la primera hora de administración después de lareexposición (véase también 4.8 Reacciones adversas). Si el recuento plaquetario cae por debajode 90.000/mm3, se realizarán más recuentos plaquetarios para excluir una pseudotrombocitopenia.Si se confirma una trombocitopenia, debe interrumpirse el tratamiento con AGRASTAT yheparina. Hay que vigilar a los pacientes por si aparecen hemorragias, y tratarlas en casonecesario (véase también 4.9 Sobredosis).

Además, el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPA) debe ser determinado antes deltratamiento y los efectos anticoagulantes de la heparina deben ser cuidadosamente monitorizadosmediante repetidas determinaciones y en consecuencia la dosis debe ajustarse (véase también 4.2Posología y forma de administración). Potencialmente pueden producirse hemorragias queamenacen la vida, especialmente cuando la heparina se administra con otros productos queafectan a la hemostasia, tales como los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso de varios inhibidores de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, lomismo que su combinación con heparina, warfarina y trombolíticos. Los parámetros clínicos ybiológicos de la hemostasia deben vigilarse regularmente.

La administración concomitante de AGRASTAT y AAS (ácido acetilsalicílico o aspirina)aumenta la inhibición de la agregación plaquetaria en mayor grado que la aspirina sola,determinada por la prueba de agregación plaquetaria inducida por el adenosín difosfato (ADP) exvivo. La administración concomitante de AGRASTAT y heparina no fraccionada aumenta laprolongación del tiempo de hemorragia en mayor medida que la heparina no fraccionada por sísola.

Con el uso concomitante de AGRASTAT, heparina no fraccionada y AAS se observó una mayorincidencia de hemorragia que cuando se administraron heparina no fraccionada y AAS juntas(véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, y 4.8 Reacciones adversas).

AGRASTAT prolongó el tiempo de hemorragia, pero la administración conjunta de AGRASTATy ticlopidina no afectó adicionalmente al tiempo de hemorragia.El uso concomitante de warfarina con AGRASTAT más heparina se asoció a un aumento delriesgo de hemorragia.

No se recomienda AGRASTAT en el tratamiento trombolítico - concomitante o menos de 48horas antes de la administración de tirofibán hidrocloruro o el uso concomitante de fármacos queaumenten el riesgo de hemorragia en grado importante (p. ej., anticoagulantes orales, otrosinhibidores de la GP IIb/IIIa administrados por vía parenteral, soluciones de dextrano). No haysuficiente experiencia con el uso de tirofibán hidrocloruro en estos trastornos; sin embargo, sesospecha un aumento del riesgo de hemorragia.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos al tirofibán hidrocloruro. Los estudiosen animales proporcionan una información limitada con respecto a los efectos sobre el embarazo,el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posnatal. AGRASTAT no debe utilizarsedurante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

LactanciaNo se conoce si AGRASTAT se excreta en la leche materna, pero se sabe que se excreta en laleche de la rata. Debido a los posibles efectos adversos sobre el niño lactante, se debe tomar ladecisión de interrumpir la lactancia o la administración del fármaco, teniendo en cuenta laimportancia de éste para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se dispone de datos sobre si AGRASTAT deteriora la capacidad para conducir o manejarmaquinaria.

4.8 Reacciones adversas

SangradoEl sangrado es el acontecimiento adverso más frecuente relacionado causalmente conAGRASTAT (utilizado conjuntamente con heparina no fraccionada y AAS), generalmente deintensidad leve.

En el estudio PRISM-PLUS, la incidencia global de hemorragia mayor según los criterios TIMI(definida como una reducción de la hemoglobina > 50 g/l con o sin origen identificado,hemorragia intracraneal o taponamiento cardiaco) en los pacientes tratados con AGRASTAT encombinación con heparina no fue estadísticamente superior que en el grupo control. La incidenciade hemorragia mayor según los criterios TIMI fue del 1,4 % en el grupo de AGRASTAT encombinación con heparina y del 0,8 % en el grupo control (que recibió heparina). La incidencia dehemorragia menor según los criterios TIMI (definida como una reducción de la hemoglobina > 30g/l con origen identificado, hematuria macroscópica espontánea, hematemesis o hemoptisis) fuedel 10,5 % en el grupo de AGRASTAT en combinación con heparina y del 8,0 % en el grupocontrol. No hubo comunicaciones de hemorragia intracraneal en el grupo de AGRASTAT encombinación con heparina ni en el grupo control. La incidencia de hemorragia retroperitonealcomunicada en el grupo de AGRASTAT en combinación con heparina fue del 0,0 %, y del 0,1 %en el grupo control. El porcentaje de pacientes que recibieron una transfusión (concentrado de

MINISTERIOhematíes, plasma fresco congelado, crioprecipitados en sangre entera o plaquetas) fue del 4,0 %en el grupo de AGRASTAT y del 2,8 % en el grupo control.

La administración de AGRASTAT con heparina no fraccionada y AAS se asoció con sangradogastrointestinal, hemorroidal y postoperatorio, epistaxis, encías sangrantes o dermatorragiasuperficial, así como hemorragia por rebosamiento (hematoma) en las zonas de punción vascular(como en el caso de pruebas con catéter cardiaco), significativamente más a menudo que laadministración de heparina no fraccionada y AAS solamente.

Reacciones adversas asociadas no hemorrágicasLas reacciones adversas más frecuentes (con una incidencia mayor del 1 %) asociadas con laadministración concomitante de AGRASTAT y heparina, además del sangrado, fueron lasnáuseas (1,7 %), fiebre (1,5 %) y cefalea (1,1 %); la incidencia de estos tres acontecimientos en elgrupo control fue del 1,4 %, 1,1 % y 1,2 %, respectivamente.

La incidencia de reacciones adversas no hemorrágicas fue mayor en las mujeres (en comparacióncon los varones) y los pacientes ancianos (en comparación con los pacientes más jóvenes). Sinembargo, las incidencias de reacciones adversas de tipo no hemorrágico en estos pacientes fueroncomparables entre los grupos tratados con AGRASTAT más heparina y con heparina solamente.

[Frecuentes: (>1/100,<1/10)]

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico:Frecuentes: cefalea

Trastornos digestivos:Frecuentes: nauseas

Trastornos generales y en el lugar de administración:Frecuentes: fiebre

Pruebas complementariasLos cambios analíticos asociados más frecuentemente con AGRASTAT se relacionaron con elsangrado: disminución de la hemoglobina y hematocrito y una mayor ocurrencia de sangre ocultaen orina y heces.

Ocasionalmente, se observó una caída aguda del recuento de plaquetas o trombocitopenia duranteel tratamiento con AGRASTAT. El porcentaje de pacientes en los cuales el recuento de plaquetasdescendió por debajo de 90.000/mm3 fue del 1,5 %, mientras que el porcentaje de casos en los queel recuento de plaquetas cayó por debajo de 50.000/mm3 fue del 0,3 %. Estos descensos fueronreversibles al interrumpir el tratamiento con AGRASTAT. Se han observado descensosplaquetarios agudos y graves en pacientes sin historia previa de trombocitopenia después de lareadministración de antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.

Se han comunicado de modo poco frecuente las siguientes reacciones adversas adicionales en laexperiencia tras la comercialización; éstas proceden de informes espontáneos, por lo que lasincidencias precisas no se pueden determinar:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Sangrado intracraneal, sangrado retroperitoneal, hemopericárdico, hemorragia pulmonar(alveolar) y hematoma epidural en la región medular. Raramente se han comunicado hemorragiasfatales.

Descensos agudos y/o graves (<20.000/mm3) en el recuento plaquetario que pueden asociarse aescalofríos, fiebre en grado bajo o complicaciones hemorrágicas (véase Pruebas complementariasarriba).

Trastornos del sistema inmune:

Reacciones alérgicas graves (p. ej. broncoespasmo, urticaria) incluyendo reacciones anafilácticas.Los casos comunicados han ocurrido durante el tratamiento inicial (también en el primer día) ydurante la readministración de tirofibán. Algunos casos se han asociado con severatrombocitopenia (recuentos plaquetarios < 10.000mm3).

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos se produjeron algunos casos de sobredosis inadvertida con tirofibánhidrocloruro, con dosis de hasta 50 microgramos/kg en un bolus de 3 minutos o de1,2 microgramos/kg/min como perfusión inicial. También se ha producido sobredosis con dosishasta 1,47 microgramos/kg/min como velocidad de perfusión de mantenimiento.

a) Síntomas de sobredosis

El síntoma de sobredosis comunicado con mayor frecuencia fue el sangrado, generalmente demucosas o localizado en la zona de punción arterial para cateterismos cardiacos, aunque tambiénse comunicaron casos aislados de hemorragias intracraneales y sangrados retroperitoneales (véase4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacocinéticas,Estudio PRISM-PLUS).

b) Medidas

La sobredosis con tirofibán hidrocloruro se debería tratar de acuerdo con la situación del pacientey la valoración del médico responsable. Si es preciso tratar la hemorragia, se debe interrumpir laperfusión de AGRASTAT. También se deben tomar en consideración las transfusiones de sangrey/o trombocitos. AGRASTAT se puede eliminar mediante hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: B01A C17El tirofibán hidrocloruro es un antagonista no peptídico del receptor GP IIb/IIIa, un importantereceptor de superficie plaquetario implicado en la agregación plaquetaria. Tirofibán hidrocloruroevita que el fibrinógeno se una a los receptores GP IIb/IIIa, bloqueando con ello la agregaciónplaquetaria.

El tirofibán hidrocloruro produce la inhibición de la función plaquetaria, lo cual se pone demanifiesto por su capacidad de inhibir ex vivo la agregación plaquetaria inducida por ADP y porun mayor tiempo de hemorragia (TH). La función plaquetaria regresa a sus valores basales en las8 horas siguientes a la interrupción del tratamiento.

MINISTERIOEl grado de inhibición es paralelo a la concentración plasmática de tirofibán hidrocloruro.

En la población diana, la dosis recomendada de AGRASTAT en presencia de heparina nofraccionada y AAS produjo una inhibición mayor del 70 % (mediana del 89 %) de la agregaciónplaquetaria ex vivo inducida por ADP en el 93 % de los pacientes y una prolongación del tiempode hemorragia, que se multiplicó por un factor de 2,9 durante la perfusión. La inhibición seconsiguió rápidamente con la perfusión de carga de 30 minutos y se mantuvo durante todo elperiodo de perfusión.

Estudio PRISM-PLUSEl estudio doble ciego, multicéntrico, controlado PRISM PLUS comparó la eficacia de tirofibán yde la heparina no fraccionada (n=773) frente a la heparina no fraccionada (n=797) en pacientescon angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q (IM sin onda Q).

Los pacientes tenían que haber presentado dolor anginoso repetido y prolongado, o anginapostinfarto en las 12 horas previas a la aleatorización, acompañados por nuevos cambiospersistentes o transitorios de la onda ST-T (depresión o elevación de ST 0,1 mV; inversiones dela onda T 0,3 mV) o elevación de las enzimas cardiacas (CPK total 2 veces por encima dellímite superior del valor normal, o fracción CK-MB elevada en el momento de la inclusión [> 5 %o mayor que el límite superior del valor normal]).

En este estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente- al tratamiento con AGRASTAT (perfusión de carga durante 30 minutos de 0,4microgramos/kg/min seguida de una perfusión de mantenimiento de 0,10microgramos/kg/min) y heparina (bolus de 5.000 U seguida de una perfusión de 1.000 U/hque se iba aumentando hasta mantener un tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPA)aproximadamente 2 veces el control),- o con heparina sola (bolus de 5.000 U seguida de una perfusión de mantenimiento de 1.000U/h que se iba aumentando hasta mantener un tiempo parcial de tromboplastina activada(TTPA) aproximadamente 2 veces el control).

Todos los pacientes recibieron AAS a menos que estuviese contraindicado; se recomendó 300-325 mg diarios por vía oral en las primeras 48 horas y posteriormente 80-325 mg diarios por víaoral (según determinara el médico). El tratamiento con el fármaco en estudio comenzó dentro delas 12 horas siguientes al último episodio de angina, y los pacientes fueron tratados durante48 horas, después de las cuales se realizó una angiografía y, si estaba indicado, una angioplastia /aterectomía, mientras se continuaba con el tratamiento con tirofibán hidrocloruro. El tiempomedio de perfusión de tirofibán hidrocloruro fue de 71,3 horas.

El objetivo primario combinado del estudio fue la incidencia de isquemia refractaria, infarto demiocardio o muerte en los 7 días siguientes al comienzo del tratamiento con tirofibánhidrocloruro.

La media de edad de la población fue de 63 años; el 32 % de los pacientes eran mujeres.Aproximadamente el 58 % de los pacientes a nivel basal tenían depresión del segmento ST; el 53% tenían inversión de la onda T; el 46 % de los pacientes tenían elevadas las enzimas cardiacas.Durante el estudio, el 90 % aproximadamente fueron sometidos a angiografía coronaria; el 30 %fueron sometidos a angioplastia precoz y el 23 % a injerto de derivación de arteria coronaria concarácter precoz.

La reducción del riesgo relativo (RR) observada para el objetivo primario fue del 32 % (12,9 %frente al 17,9 %) en el grupo tratado con tirofibán hidrocloruro considerando el objetivocombinado (p=0,004): esto representa unos 50 episodios evitados por 1.000 pacientes tratados.Los resultados del criterio de valoración principal fueron atribuidos sobre todo a la aparición deinfarto de miocardio y estados isquémicos refractarios.

Después de 30 días, el RR para el objetivo combinado (muerte/infarto de miocardio/estadosisquémicos refractarios/nuevo ingreso por angina inestable) fue del 22 % (18,5 % frente al 22,3%; p=0,029).

Después de 6 meses, el riesgo del objetivo combinado (muerte/infarto de miocardio/estadosisquémicos refractarios/nuevo ingreso por angina inestable) se redujo en un 19 % (27,7 % frenteal 32,1 %; p=0,024).

Con respecto al criterio de valoración doble combinado más utilizado, muerte o infarto demiocardio, los resultados a los 7 días, a los 30 días y a los 6 meses fueron los siguientes: a los 7días, en el grupo de tirofibán hubo un RR del 43 % (4,9 % frente al 8,3 %; p=0,006); a los 30 días,el RR fue del 30 % (8,7 % frente al 11,9 %; p=0,027) y a los 6 meses el RR fue del 23 % (12,3 %frente al 15,3 %; p=0,063).

La reducción de la incidencia de infarto de miocardio en pacientes tratados con AGRASTATapareció al principio del tratamiento (en las primeras 48 horas) y esta reducción se mantuvodurante 6 meses, sin efecto significativo sobre la mortalidad.

En el 30 % de los pacientes sometidos a angioplastia/aterectomía durante la hospitalización inicial, se encontró un RR del 46 % (8,8 % frente al 15,2 %) para el objetivo primario combinado a los30 días, así como un RR del 43 % (5,9 % frente al 10,2 %) para el "infarto de miocardio omuerte".

En base al estudio de seguridad, se comparó la administración concomitante de AGRASTAT conenoxaparina (n=315) con la administración concomitante de AGRASTAT con heparina nofraccionada (n=210) en pacientes que presentaban angina inestable e IM sin onda Q. Una dosis decarga de tirofibán (0,4 microgramos/kg/min) de 30 minutos fue seguida de una perfusión demantenimiento de 0,1 microgramos/kg/min hasta durante 108 horas. Los pacientes asignadosaleatoriamente al grupo de enoxaparina recibieron una inyección subcutánea de 1,0 mg/kg deenoxaparina cada 12 horas durante un periodo de por lo menos 24 horas y una duración máximade 96 horas. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de la heparina no fraccionadarecibieron un bolus intravenoso de 5.000 unidades de heparina no fraccionada seguida de unaperfusión de mantenimiento de 1.000 unidades por hora durante al menos 24 horas y una duraciónmáxima de 108 horas. El índice de hemorragia TIMI total fue de 3,5% para el grupo detirofibán/enoxaparina y de 4,8% para el grupo de tirofibán/heparina no fraccionada. Lashemorragias cutáneas y las hemorragias bucales ocurrieron significativamente con más frecuenciaen los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de enoxaparina que en los del grupo de laheparina no fraccionada. Las hemorragias en el lugar del catéter fueron más frecuentes en el grupode enoxaparina en comparación con el grupo de la heparina no fraccionada. Los pacientesasignados aleatoriamente al grupo de enoxaparina que más tarde requirieron intervencionescoronarias percutáneas (ICP) fueron cambiados a heparina no fraccionada periprocesalmente conla dosis ajustada para mantener un tiempo de coagulación activado de 250 segundos o más.Aunque hubo una diferencia significativa en los índices de hemorragias cutáneas entre los dosgrupos (29,2 % en el grupo de enoxaparina convertido en el grupo de heparina no fraccionada y15,2% en el grupo de solo heparina no fraccionada), no hubo hemorragias TIMI importantes(véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo) en ambos grupos. No se haestablecido la eficacia de AGRASTAT en combinación con enoxaparina.

MINISTERIOLos pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con AGRASTAT son losque presentan riesgo elevado de desarrollar un infarto de miocardio en los 3-4 días siguientes alinicio de los síntomas de angina aguda. De acuerdo con los hallazgos epidemiológicos, se haasociado una incidencia mayor de episodios cardiovasculares a la presencia de ciertos indicadores,como la edad, la elevación de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial, el dolor cardíacoisquémico persistente o recurrente, los cambios acusados en el ECG (en particular, las anomalíasen el segmento ST), el aumento de enzimas o marcadores cardíacos (p. ej., CK-MB, troponinas) yla insuficiencia cardíaca.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

DistribuciónTirofibán no se une de forma importante a las proteínas plasmáticas, y la unión a proteínas esindependiente de la concentración en el rango de 0,01­25 microgramos/ml. La fracción no ligadaen plasma humano es del 35 %.

El volumen de distribución de tirofibán en condiciones de equilibrio es de unos 30 litros.

BiotransformaciónLos experimentos con 14C- tirofibán demostraron que la radiactividad en orina y heces procedíafundamentalmente de tirofibán no metabolizado. La radiactividad plasmática también procedíaprincipalmente de tirofibán no metabolizado (hasta 10 horas después de su administración). Estosresultados sugieren un escaso metabolismo de tirofibán.

EliminaciónDespués de la administración intravenosa de 14C- tirofibán a sujetos sanos, se recuperó en orina el66 % de la radiactividad y el 23 % en heces. El total de radiactividad recuperado fue del 91 %. Laexcreción renal y biliar contribuyen de forma importante a la eliminación de tirofibán.

En sujetos sanos, el aclaramiento plasmático de tirofibán es aproximadamente de 250 ml/min, y elaclaramiento renal es un 39-69 % del aclaramiento plasmático. La semivida es de alrededor de1,5 horas.

SexoEl aclaramiento plasmático de tirofibán en pacientes con enfermedad coronaria es similar envarones y mujeres.

Pacientes ancianosEl aclaramiento de tirofibán es un 25 % menor en los pacientes ancianos (> 65 años) conenfermedad coronaria que en los pacientes más jóvenes ( 65 años).

Grupos étnicosNo se encontraron diferencias en el aclaramiento plasmático entre los pacientes de diferentesgrupos étnicos.

Enfermedad coronariaEn los pacientes con angina de pecho inestable o con IM sin onda Q se determinó un aclaramientoplasmático aproximadamente de 200 ml/min, con un aclaramiento renal del 39 % del aclaramientoplasmático. La semivida fue de unas 2 horas.

Insuficiencia renal

MINISTERIOLos estudios clínicos realizados en pacientes con insuficiencia renal demostraron un menoraclaramiento plasmático de tirofibán según el grado de deterioro del aclaramiento de creatinina.En los pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, incluidos los pacienteshemodializados, el aclaramiento plasmático de tirofibán se ve reducido en un grado clínicamenterelevante (más del 50 %) (véase también 4.2 Posología y forma de administración). Tirofibán seelimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepáticaNo hay pruebas de una disminución clínicamente significativa en el aclaramiento plasmático detirofibán en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se dispone de datos en lospacientes con insuficiencia hepática severa.

Efectos de otros fármacosSe comparó el aclaramiento plasmático de tirofibán en pacientes tratados con alguno de lossiguientes fármacos, frente al aclaramiento en pacientes que no recibían el fármaco respectivo, enun subgrupo de pacientes (n=762) del estudio PRISM. No hubo efectos substanciales (> 15 %) delos fármacos mencionados sobre el aclaramiento plasmático de tirofibán: acebutolol, alprazolam,amlodipino, preparados con aspirina, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina,diltiazem, docusatode sodio, enalapril, furosemida, glibenclamida, heparina no fraccionada,insulina, isosorbida, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipino,preparados con nitratos, oxazepam, paracetamol, cloruro potásico, propranolol, ranitidina,simvastatina, sucralfato y temazepam.

Se investigaron la farmacocinética y la farmacodinámica de AGRASTAT cuando se administraconcomitantemente con enoxaparina (1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas) y se comparócon la combinación de AGRASTAT y heparina no fraccionada. No hubo diferencia en elaclaramiento de AGRASTAT entre los dos grupos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para el ser humano basándose en los estudiosconvencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por administración reiterada ygenotoxicidad.

Tirofibán atraviesa la placenta en ratas y conejos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, agua para inyección, ácidoclorhídrico y/o hidróxido de sodio (para ajuste del pH).

6.2 Incompatibilidades

Se ha encontrado incompatibilidad con diazepam. Por tanto, AGRASTAT y diazepam no debenadministrarse en la misma vía intravenosa.

6.3 Periodo de validez

2 años.

MINISTERIO6.4 Precauciones especiales de conservación

No congelar. Mantener el envase o bien en la bolsa laminada externa (solución para perfusión de250 ml) o en la caja de cartón (solución para perfusión de 500 ml) para proteger de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Recipiente IntraVia® de 250 ml (plástico PL 2408) hecho de lámina incolora de poliolefina de3 capas, con puerto de salida y tubo de PVC con tapón azul. Se sirve embalado en una bolsalaminada externa preimpresa.

Recipiente IntraVia® de 500 ml (plástico PL 2408) hecho de lámina incolora de poliolefina de3 capas, con puerto de salida y tubo de PVC con tapón azul. Se sirve embalado en una cubiertaantipolvo hecha de poliolefina transparente sin texto impreso.

Tamaños de envase: 1 o 3 recipientes con 250 ml de solución para perfusión ; 1 recipiente con500 ml de solución para perfusión . No todos los tamaños de envase pueden estarcomercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No se han encontrado incompatibilidades con AGRASTAT y las siguientes formulacionesintravenosas: sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, clorhidrato de epinefrina, furosemida,heparina, lidocaína, clorhidrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro potásico,clorhidrato de propanolol y famotidina inyectable.

Cualquier solución no utilizada debe ser desechada.

Véase 4.2 Posología y forma de administración.

Puede observarse cierta opacidad del plástico a causa de la absorción de humedad durante elproceso de esterilización. Esto es normal, y no influye en la calidad ni en la seguridad de lasolución. La opacidad disminuirá gradualmente. Comprobar si existen microfugas comprimiendofirmemente la bolsa interior. Si se aprecian fugas, desechar la solución, ya que puede estaralterada la esterilidad.

No utilizar a menos que la solución esté transparente y el cierre intacto.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.C/ Josefa Valcárcel, 38.28027 ­ Madrid.


8. NÚMERO AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.713

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

28 de julio de 1999.10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2004

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados