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Epirubicina Mayne 2 mg/ml solucion inyectable, 50 ml x 100 mg

MAYNE PHARMA PLC

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clorhidrato de epirubicina 2 mg/mlPara una lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Una solución roja transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:· Carcinoma de mama· Cáncer de ovario avanzado· Cáncer gástrico· Cáncer pulmonar de células pequeñas

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en eltratamiento de:· Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.· Carcinoma in situ· Profilaxis intravesical de las recurrencias de carcinoma vesicular superficial después de laresección transuretral.

4.2 Posología y forma de administración

Sólo para uso por vía intravenosa o intravesical.

La seguridad y eficacia de la epirubicina en niños no se ha establecido.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de soluciónsalina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena.Deberá tenerse cuidado en evitar la extravasación (ver Sección 4.4). En caso de extravasación, laadministración deberá interrumpirse inmediatamente.

Dosis convencionalCuando se emplea la epirubicina como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60-90mg/m2 de superficie corporal. La epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3-5minutos. Deberá repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico y la funciónde la médula ósea del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave/fiebre neutropénica ytrombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis oposponer las dosis subsiguientes.

Dosis elevadaLa epirubicina como agente único en el tratamiento de dosis elevada en el cáncer pulmonar deberáadministrarse bajo los regímenes siguientes:· Cáncer pulmonar de células pequeñas (que no se ha tratado previamente): 120 mg/m2 el día 1,cada 3 semanas.En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse la epirubicina como un bolo intravenosodurante 3-5 minutos o como una perfusión durante 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nóduloslinfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina entre 100 mg/m2 (comodosis única el día 1) y 120 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, encombinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m2 en el tratamiento convencional y 105-120 mg/m2en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes donde la función de la médula ósea sehaya reducido debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o infiltración neoplásicade la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.

Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia decombinación para tratar varios tumores::

Dosis de epirubicina (mg/m2)aTipo de cáncer Monoterapia Terapia de combinaciónCáncer ovárico avanzado 60­90 50­100Cáncer gástrico 60­90 50Cáncer pulmonar de células 120 120pequeñas (SCLC)Cáncer vesical 50 mg/50 ml ó 80 mg/50 mlaGeneralmente se administran las dosis el día 1 ó día 1, 2 y 3 cada 21 días.

Terapia de combinaciónLa dosis deberá reducirse consiguientemente si se usa epirubicina en combinación con otrosproductos citotóxicos. En la tabla anterior se detallan las dosis más frecuentemente empleadas.

Función hepática reducidaLa vía principal de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis deberáreducirse en pacientes con trastornos de la función hepática en base a los niveles de bilirrubinasérica, como se indica a continuación:

MINISTERIOBilirrubina sérica Reducción en la dosis24 - 51 mol/l 50%> 51 mol/l 75%

Función renal reducidaParece que en los trastornos renales moderados no es necesario reducir la dosis, ya que sólo seexcreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste dela dosis en pacientes cuya creatinina sérica es > de 5 mg/dl.

Administración intravesical

La epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento de cáncer vesicalsuperficial y carcinoma in situ. No deberá administrarse intravesicalmente en el tratamiento detumores invasivos que hayan penetrado la pared vesical, en estos casos será más apropiada laterapia sistémica o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha tenido éxito al emplear epirubicinaintravesical como agente profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficialespara prevenir la recurrencia.

En el tratamiento de cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, usando la tablade dilución dada abajo:8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina o agua destilada estéril).Si se observa toxicidad local: Se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.Carcinoma in situ: Hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente)En la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilacionesmensuales con la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN PARA LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL

Dosis requerida de Volumen de Volumen de Volumen total para laepirubicina epirubicina 2 mg/ml diluyente agua estéril instilación vesical30 mg 15 ml 35 ml 50 ml50 mg 25 ml 25 ml 50 ml80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la diluciónexcesiva con orina, indíquele al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas antes dela instilación. Durante la instilación, haga girar ocasionalmente al paciente y pídale que orine unavez se termine la instilación.

4.3 Contraindicaciones

La epirubicina está contraindicada en:

· Pacientes que han demostrado hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de losexcipientes.· Pacientes con mielosupresión marcada inducida por el tratamiento previo con otros agentesantineoplásicos o radioterapia.· Pacientes tratados con la dosis máxima acumulativa de otras antraciclinas como doxorubicinao daunorubicina.· Pacientes con historia actual o previa de deterioro cardiaco (incluyendo 4º grado de fallocardíaco muscular, ataque de corazón agudo y ataque de corazón previo que resulta en 3º y 4ºgrado de fallo cardíaco muscular, enfermedad inflamatoria de corazón aguda, arritmia congraves consecuencias hemodinámicas).· Pacientes con infecciones sistémicas agudas· Lactancia

Para administración intravesical, epirubicina está contraindicada en:

- infecciones del tracto urinario- tumores invasivos que penetran la vejiga- problemas de cateterización- inflamación vesical- volumen elevado de orina residual- vejiga contraída

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sólo deberá administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado que tengaexperiencia en el empleo de agentes quimioterapéuticos. Deberá contarse con instalacionesdiagnósticas y de tratamiento para la gestión de la terapia y complicaciones posibles debido a lamielosupresión, especialmente después del tratamiento con dosis elevadas de epirubicina.

Epirubicina puede poseer efectos genotóxicos. Por tanto, pacientes masculinos tratados conepirubicina deben ser advertidos de no ser padres durante y hasta 6 meses después del tratamientoy se recomienda la conservación del esperma antes del tratamiento dado la posibilidad deinfertilidad debida al tratamiento con epirubicina.

Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante el tratamiento con epirubicina.Hombres y mujeres deberían emplear un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento yseis meses después de éste.

La extravasación de epirubicina de la vena durante la inyección podría ocasionar graves lesionesde los tejidos y necrosis. La inyección en los vasos pequeños o las inyecciones repetidas en lamisma vena podría causar la esclerosis venosa .

Antes del tratamiento inicial con epirubicina deberán monitorizarse cuidadosamente diversosparámetros de laboratorio a nivel basal y la función cardiaca.

Durante el tratamiento con epirubicina, deberán monitorizarse cuidadosamente los recuentos deeritrocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas tanto antes como durante cada ciclo de terapia.Generalmente, la leucopenia y neutropenia son transitorias tanto en el régimen convencionalcomo de dosis elevada, alcanzando un nadir entre el día 10 y 14, los valores deberán volver a lonormal al día 21; la leucopenia y neutropenia son más graves con los regímenes de dosis elevada.Muy pocos pacientes padecen trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm3), aún después de dosiselevadas de epirubicina.

MINISTERIOLos pacientes deberían haberse recuperado adecuadamente de la estomatitis grave o de lamucositis antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina, deberá considerarse cualquier terapiaconcomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Sólo deberá excederse una dosisacumulativa de 900-1000 mg/m2 con precaución extrema tanto con dosis convencionales comoelevadas de epirubicina. Por encima de este nivel, el riesgo de que ocurra insuficiencia cardiacacongestiva irreversible aumenta enormemente. Se recomienda obtener un ECG antes y después decada ciclo de tratamiento. Las alteraciones en la traza del ECG, como el aplanamiento o inversiónde la onda T, depresión del segmento S-T, o el inicio de arritmias, generalmente transitorias yreversibles, no deben tomarse necesariamente como indicaciones para interrumpir el tratamiento.Con dosis acumulativas <900 mg/m2, se tiene evidencia de que la toxicidad cardiaca ocurre muyocasionalmente. Sin embargo, durante el tratamiento, deberá monitorizarse cuidadosamente lafunción cardiaca para reducir al mínimo el riesgo de insuficiencia cardiaca del tipo descrito conotras antraciclinas. En caso de insuficiencia cardíaca, el tratamiento con epirubicina debeinterrumpirse.

La cardiomiopatía inducida por las antraciclinas está asociada con una reducción persistente delvoltaje del QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico(PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección. La monitorización cardiaca de lospacientes tratados con epirubicina es extremadamente importante, y se aconseja evaluar la funcióncardiaca mediante técnicas no invasivas. Cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden serindicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclina, pero el ECG no es un método sensible niespecífico para el seguimiento de la cardiotoxicidad relacionada con la antraciclina. El riesgo deinsuficiencia cardíaca severa puede disminuirse a través de la monitorización regular de lafracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) durante el ciclo del tratamiento coninterrupción rápida de la epirubicina ante la primera señal de función alterada. El métodopreferido para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida deLVEF por Ventriculografía con radionúclidos (Gammagrafía cardíaca nuclear o MUGA) oecocardiografía (ECHO). Se recomienda una evaluación cardíaca basal con un ECG y un MUGAo una ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para comprobar el incremento dela toxicidad cardíaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECHO de laLVEF, particularmente con dosis de antraciclina elevadas o acumulativas. La técnica empleadapara la evaluación debe ser consistente a través del seguimiento. En pacientes con factores deriesgo, particularmente antes del empleo de antraciclinas o antracenediona, la monitorización de lafunción cardíaca debe ser particularmente estricta.

Como con otros agentes citotóxicos, epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado deuna rápida lisis de las células neoplásicas. Por tanto, deben comprobarse los niveles sanguíneos deácido úrico para que esta situación pueda ser reconocida y propiamente tratada. La hidratación, laalcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puedeminimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis del tumor.

Varias semanas después de descontinuar la terapia con epirubicina podría ocurrir unainsuficiencia cardiaca y es posible que el paciente no responda al tratamiento médico específico.El riesgo potencial de cardiotoxicidad podría aumentar en aquellos pacientes que han sido tratadoscon radioterapia concomitante, o previa, en el área pericárdica del mediastino y/o pacientes queestán bajo tratamiento médico con medicamentos potencialmente cardiotóxicos (ver sección 4.5).

Antes de iniciar la terapia con epirubicina, y si es posible durante el tratamiento, deberá evaluarsela función hepática (SGOT, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) (ver sección 4.2).

MINISTERIODurante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede colorear de rojo laorina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda mezclar el clorhidrato de epirubicina 2 mg/ml inyectable con otrosmedicamentos. Sin embargo, la epirubicina puede usarse en combinación con otros agentesanticancerígenos.

Se han observado interacciones farmacológicas con epirubicina y cimetidina, dexverapamilo,dexrazoxano, docetaxel, interferón 2b, paclitaxel y quinina.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y posiblemente incrementar susefectos depresores de la médula ósea.

La administración previa de dosis elevadas (900 mg/m2 y 1200 mg/m2) de dexrazoxano puedeincrementar el aclaramiento sistémico de la epirubicina y resultar en un descenso en el AUC.

Un estudio encontró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de losmetabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.

La co-administración de interferón 2b puede causar una reducción de la vida media deeliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Paclitaxel puede afectar a la farmacocinética de epirubicina y su metabolito, epirubicinol. En unestudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando el Paclitaxel se administró antes que laepirubicina comparado con la toxicidad cuando se administró después.

Un estudio ha mostrado que el aclaramiento de Paclitaxel es reducido por la epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de lostejidos y puede tener influencia en la separación de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

La cimetidina 400 mg b.i.d ("bis die" dos veces al día) administrada antes de epirubicina 100mg/m2 cada tres semanas causó un aumento del 50% en el área bajo la curva de epirubicina y unaumento del 41% en el área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No seobservó una reducción en el área bajo la curva de 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujosanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en laactividad del citocromo P450.

Epirubicina empleada en combinación con otros agentes citóxicos puede provocar mielotoxicidadaditiva.

La posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis necesita ser tenida en cuenta si seha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que influyan en la médula ósea (por ejemplo,agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivado de la amidopirina,agentes antiretrovirales).

El riesgo potencial de cardiotoxicidad puede incrementarse en pacientes que han recibidoconcomitantemente agentes cardiotóxicos (tales como 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino,taxanos), o concomitantes (o previos) radioterapia del área mediastinal.Si la epirubicina se emplea concomitantemente con otros medicamentos puede provocar fallocardíaco, por ejemplo, bloqueantes de los canales de calcio, por lo que la función cardíaca debemonitorizarse durante el curso del tratamiento.

Epirubicina es principalmente metabolizada en el hígado; cada medicación concomitante queafecte a la función hepática puede también afectar a la metabolización o la farmacocinética deepirubicina y, consecuentemente, a su eficacia y/o toxicidad.

De manera general no se recomienda el uso de este medicamento en combinación con vacunasvivas atenuadas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se tiene información concluyente que indique si la epirubicina podría afectar adversamente lafertilidad humana o causar teratogénesis. Sin embargo, los datos experimentales sugieren que laepirubicina podría dañar al feto. Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se hademostrado que la epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales.Tanto los hombres como las mujeres tratados con epirubicina deberán recibir información sobre elriesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción. Las mujeres en edad fértil deberánrecibir información completa sobre los riesgos potenciales para el feto y debería considerarse laposibilidad de asesoramiento genético si se quedasen embarazadas durante la terapia conepirubicina. Durante la quimioterapia contra el cáncer, no deberá usarse epirubicina en lasmujeres embarazadas o en edad fértil que pudiesen quedarse embarazadas, a menos que losbeneficios potenciales a la mujer sean mayores a los riesgos posibles al feto.

La lactancia debe interrumpirse antes y durante el tratamiento con Epirubicina Mayne.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se tienen informes de reacciones adversas especiales relacionadas con los efectos sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas.

Epirubicina puede causar episodios de naúseas y vómitos, que pueden provocar una alteracióntemporal de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia estimada de las reacciones adversas se ha clasificado de la manera siguiente: Muyfrecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); rara (>1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000, incluyendo casos aislados)

Infecciones e infestaciones:Puede aparecer fiebre, infecciones, neumonía, sepsis y shock séptico como resultado demielosupresión.

Neoplasma benigno, maligno y no especificado (incluyendo quistes y pólipos):Raros: leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase pre-leucémica, en pacientes tratadoscon epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañen el ADN.Estas leucemias son cortas (1-3 años de latencia).

MINISTERIOTrastornos sanguíneos y del sistema linfático: Mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia,neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, anemia). Hemorragia e hipoxia tisular puedenocurrir como resultado de la mielosupresión.

Se han administrado con seguridad altas dosis de epirubicina en un gran número de pacientes notratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que nodifieren de las observadas usando dosis convencionales con la excepción de neutropeniareversible grave (< 500 neutrófilos/mm3 durante < 7 días) la que ocurrió en la mayoría de lospacientes. Sólo en pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de apoyo debido a lascomplicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.

Trastornos del sistema inmune:Frecuentes: reacciones alérgicas tras la administración intravesical.Poco frecuentes: Sensibilidad a la luz o hipersensibilidad en caso de radioterapia (fenómeno derecuerdo).Raros: anafilaxis (reacciones anafilácticas/anfilactoides con o sin shock incluyendo rash cutáneo,prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos cardíacos:Raros: Cardiotoxicidad (cambios en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, fallo cardíacocongestivo (disnea, edema, aumento del hígado, ascitis, edema pulmonar, efusiones pleurales,ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, obstrucción de la ramificacióndel fascículo (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares:Poco frecuentes: Tromboflebitis.Han ocurrido también casos coincidentes de sucesos tromboembólicos (incluyendo embolismopulmonar, en casos aislados con desenlace fatal).

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarreas que pueden desencadenar deshidratación, pérdida deapetito y dolor abdominal. También puede ocurrir esofagitis e hiperpigmentación de la mucosaoral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy frecuentes: En 60-90% de los casos tratados se observa alopecia, normalmente reversible;acompañada de la falta de crecimiento de la barba en varones.Frecuentes: Sofocos.Poco frecuentes: Hiperpigmentación de la piel y de las uñas. Enrojecimiento de la piel.Raros: urticaria.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuentes: Mucositis- puede aparecer 5-10 días después del comienzo del tratamiento, yusualmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceración y hemorragia,principalmente en los lados de la lengua y en la mucosa sublingual.Frecuentes: Enrojecimiento a lo largo de la vena de infusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puedeaparecer dolor local y necrosis tisular (tras inyección paravenosa accidental).Poco frecuentes: cefaleas.

MINISTERIORaros: Fiebre, escalofríos, mareos, amenorrea, azoospermia, hiperuricemia (como resultado deuna rápida lisis de las células neoplásicas). Se ha registrado hiperpirexia, malestar, debilidad eincremento de los niveles de transaminasas.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del proceso:Frecuentes: tras la administración intravesical. Se ha observado cistitis química, algunas veceshemorrágica,

4.9 Sobredosis

Podría esperarse que las dosis únicas muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdicaaguda a las 24 horas y mielosupresión grave a los 10-14 días. El objetivo del tratamiento deberáser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos ytransfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Se ha observadoinsuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas hasta 6 meses después de la sobredosis. Lospacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficienciacardiaca, deberán tratarse siguiendo las líneas convencionales. Epirubicina no es dializable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplástico. Código ATC: L01D B03Epirubicina es un antibiótico activo citotóxico del grupo de las antraciclinas.El mecanismo de acción de la epirubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. Enestudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en elnúcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y mitosis. Se ha demostrado la actividad deepirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 yP388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica, melanoma B16, carcinoma de mama, carcinomapulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra lostumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama,pulmonar, prostático y ovárico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial dedisminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m2 delfármaco con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promediode unas 40 horas. Estas dosis caen dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto enfunción de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120mg/m2 existe una farmacocinética lineal extensa, 150 mg/ m2 es el margen de la linealidad de ladosis. Los metabolitos principales que han sido identificados son: epirubicinol (13-OHepirubicina) y glucuronidos de epirubicina y epirubicinol.

En estudios farmacocinéticos de pacientes con carcinoma in situ de la vesícula, los nivelesplasmáticos de epirubicina tras la instilación intravesical son típicamente bajos (< 10 ng/ml), no sepuede, por tanto, asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones de lamucosa de la vesícula (por ejemplo, tumores, cistitis, operaciones quirúrgicas), puede esperarseun incremento en la relación de resorción.

MINISTERIOLa 4´-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podríadeberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma delmetabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consistentemente inferiores yvirtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.

La epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de eliminación en plasma(0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una extensa distribución en los tejidos.Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, y se recupera un 40% de la dosisadministrada en la bilis en 72 horas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Después de la dosificación repetida con epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas,conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto GI, riñones, hígado y órganos dereproducción. La epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Como es el caso con otras antraciclinas, la epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica ycarcinogénica en ratas.

No se observaron deformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacoscitotóxicos, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación deepirubicina causa necrosis tisular.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódicoAgua para inyecciónÁcido clorhídrico para ajustar el pH

6.2 Incompatibilidades

Deberá evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino ya que causarían lahidrólisis del fármaco; éstas incluyen soluciones que contienen bicarbonato sódico. Sólo deberánusarse los diluyentes indicados en la Sección 6.3.

No deberá mezclarse la inyección o cualquier solución diluida con cualquier otro fármaco. (Sehan recibido informes de una incompatibilidad física con heparina).

No deberá mezclarse la epirubicina con otros fármacos.

6.3 Período de validez

Viales de cristal transparente y ONCO-TAIN®: 2 años

Durante el uso: El clorhidrato de epirubicina 2 mg/ml inyectable puede diluirse más, bajocondiciones asépticas, con glucosa 5% o cloruro de sodio 0,9% y administrarse como unaperfusión intravenosa. Cuando se almacena en bolsas de perfusión de PVC, la solución deperfusión es químicamente estable, preparada bajo condiciones completamente controladasasépticamente, durante 14 días a temperatura ambiente o durante 28 días a 2-8ºC protegida de laluz. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería usarseinmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condicionesprevias de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a2 - 8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Consérvese entre 2ºC - 8ºC (en nevera)Conservar el envase en el embalaje exterior para preservarlo de la luz

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteEpirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable se presenta en viales transparentesONCOTAIN®, conteniendo 5 ml, 25 ml, 50 ml y 100 ml de solución estéril de clorhidrato deepirubicina 2 mg/ml.

Envases de 1 vial o 5 viales.

Es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Epirubicina Mayne 2 mg/ml solución inyectable puede diluirse de nuevo con glucosa 5% ocloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. La solución de perfusióndeberá prepararse inmediatamente antes de usarse.

La solución inyectable no contiene conservantes y cualquier porción no usada del vial deberádesecharse inmediatamente.

Directrices para la manipulación segura y la eliminación de agentes anti-neoplásicos:

1. La preparación de una solución de perfusión deberá ser llevada a cabo por personalcualificado bajo condiciones asépticas.2. La preparación de una solución de perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.3. Deberán usarse guantes protectores desechables adecuados, gafas de protección, bata ymascarilla.4. Deberá tenerse cuidado para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto conlos ojos. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o cloruro sódicoal 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.5. En caso de contacto con la piel, lávese bien el área afectada con agua y jabón o solución debicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siemprelas manos después de quitarse los guantes.6. Los derrames o escapes deberán tratase con solución de hipoclorito de sodio diluido (1% decloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavando con agua.Deberán desecharse todos los materiales de limpieza como se indica a continuación.7. El personal embarazado no deberá manejar la preparación citotóxica.8. Deberán tenerse cuidado y precauciones adecuadas al desechar los artículos (jeringas, agujas,etc.) usados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. Cualquier producto nousado o material de desecho deberá desecharse de acuerdo con los requisitos locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mayne Pharma PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshireCV31 3RWReino Unido


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PL 04515/0157

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓNMayo 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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