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EPIVIR 150MG 60 COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epivir 150 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido blanco, con forma de rombo, ranurado, grabado en las dos caras con "GX CJ7".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epivir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y niñosinfectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.Epivir puede administrarse con o sin alimentos.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad: la dosis recomendada de Epivir es 300 mg al día.Esta dosis puede administrarse como 150 mg dos veces al día o como 300 mg una vez al día (versección 4.4). El comprimido de 300 mg solo es adecuado para la pauta de una vez al día.

Los pacientes que se cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 150 mg dos veces al día ycambiar a 300 mg una vez al día la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta de una vez al díapor la noche, debería tomar 150 mg de Epivir sólo en la primera mañana, seguido de 300 mg por lanoche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día los pacientes deberían completar los días detratamiento y comenzar con 150 mg dos veces al día la mañana siguiente.

Niños (menores de 12 años):

Se recomienda la administración de Epivir comprimidos en función de grupos de peso ya que unadosis tan precisa no puede conseguirse con esta formulación. Este regimen de dosificación parapacientes pediátricos entre 14-30 kg se basa principalmente en modelos farmacocinéticos, con datos deapoyo de ensayos clínicos.

Niños de al menos 30 kg de peso: debe tomarse la dosis de adultos de 150 mg dos veces al día.

Niños de peso entre 21 kg y 30 kg: la dosis recomendada de Epivir (150 mg) es medio comprimido porla mañana y un comprimido entero por la noche.Niños de peso entre 14 kg y 21 kg: la dosis de Epivir (150 mg) es medio comprimido dos veces al día.

Epivir también se encuentra disponible como una solución oral para niños mayores de tres meses yque pesen menos de 14 kg o para pacientes que no puedan tragar los comprimidos.

2Menores de tres meses de edad: los datos disponibles limitados son insuficientes para proponerrecomendaciones posológicas específicas (ver sección 5.2).

Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con alteración renalmoderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento. Se debe, por tanto, ajustar la dosis,utilizando la presentación en forma de solución oral de Epivir para pacientes cuyo aclaramiento decreatinina es inferior a 30 ml/min (ver tablas).

Recomendaciones de posología - Adultos y adolescentes de al menos 30 kg de peso :

Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimientocreatinina(ml/min)>50 150 mg 150 mg dos veces al día30-<50 150 mg 150 mg una vez al día<30 Cuando se necesiten dosis menores de 150 mg, se recomienda el uso de

No se dispone de datos acerca del uso de lamivudina en niños con alteración renal. Asumiendo que elaclaramiento de creatinina y el aclaramiento de lamivudina se correlacionan de forma parecida enniños y adultos, se recomienda que la posología para niños con alteración renal sea reducida enfunción de su aclaramiento de creatinina en la misma proporción que en adultos.

Recomendaciones de posología - Niños de al menos 3 meses y que pesan menos de 30 kg :

Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimientocreatinina(ml/min)50 4 mg/kg 4 mg/kg dos veces al día30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg una vez al día15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una vez al día5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una vez al día<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una vez al día

Alteración hepática: Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a gravedemuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por ladisfunción hepática. Según estos datos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciónhepática moderada o grave a menos que esté acompañada de alteración renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda el uso de Epivir como monoterapia.

Alteración renal: En pacientes con alteración renal moderada a grave, la semivida plasmática terminalde lamivudina aumenta, debido a una disminución del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deberáajustarse (ver sección 4.2).

Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y deaparición de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovirdisoproxil fumarato y abacavir, así como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en unrégimen de una vez al día.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Epivir o cualquier otra terapia antirretroviralpueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección porVIH y, por consiguiente, deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicosexperimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,incluyendo Epivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas porcontacto sexual o contaminación con sangre. Deberá continuarse tomando las precaucionesapropiadas.

Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casosse debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento conEpivir deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades delaboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso designos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de lahepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de lainfección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen unmayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la informaciónrelevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Epivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, serecomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadoresde la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudinapuede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (véase la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Siexiste evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Epivir en combinación conzalcitabina.

No se recomienda la administración conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por víaintravenosa.

La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas es baja, debido al limitado metabolismo, labaja unión a proteínas plasmáticas y al aclaramiento renal casi total.

La administración de 160 mg de trimetoprima/800 mg de sulfametoxazol da lugar a un aumento en un40 % de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componentesulfametoxazol no interaccionó. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no esnecesario ajustar la dosis de lamivudina (ver sección 4.2). Lamivudina carece de efecto sobre lafarmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante estájustificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración delamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonía por Pneumocystiscarinii (NPC) y toxoplasmosis.

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administradosconcurrentemente, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activavía el sistema de transporte catiónico orgánico, por ej. trimetoprima. Otros medicamentos (por ej.ranitidina, cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionarcon lamivudina. Los análogos de los nucleósidos (por ej. didanosina y zalcitabina) como zidovudina,no se eliminan por este mecanismo, siendo improbable que interaccionen con lamivudina.

Se observó un modesto incremento de la Cmáx (28 %) de zidovudina cuando se administró conlamivudina, no obstante la exposición general (AUC) no se modifica significativamente. Zidovudinano tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de lamivudina (ver sección 5.2).

En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interaccionescon otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej. IPs).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo en humanos. Losestudios de reproducción con animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y mostraron laausencia de efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce la muerte precoz delos embriones cuando se administra a conejas preñadas, con niveles de exposición comparables a losalcanzados en el hombre. En seres humanos, conforme a la transmisión pasiva de lamivudina a travésde la placenta, las concentraciones de lamivudina en suero de bebés al nacer fueron similares a lasalcanzadas en suero materno y de cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, nose recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo.

Lactancia: Después de administrarse por vía oral, lamivudina se excretó en leche materna enconcentraciones similares a las halladas en suero. Como lamivudina y el virus pasan a la lechematerna, se recomienda que las madres que toman Epivir no amamanten a sus niños. Se recomiendaque las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia, a fin deevitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causadapor VIH con Epivir.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadascon el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias sedefinen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100),raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopeniaMuy raras: Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Dolor de cabeza, insomnioMuy raras: neuropatía periférica (o parestesia)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Tos, síntomas nasales

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarreaRaras: Pancreatitis. Aumento de la amilasa en suero.

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT)Raras: Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: Artralgia, alteraciones muscularesRaras: Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Fatiga, letargo, fiebre

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de casos de acidosis láctica, aveces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda con animales, de dosis muy elevadas de lamivudinano causó toxicidad en órgano alguno. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de laingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y los pacientes se recuperaron.No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

7En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que serequiera. Ya que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para eltratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido, código ATC - J05A F05.

Lamivudina es un análogo de nucleósidos que tiene actividad frente al virus de la InmunodeficienciaHumana (VIH) y el virus de la Hepatitis B (VHB). Es metabolizada intracelularmente a su fracciónactiva lamivudina-5'-trifosfato. Su principal mecanismo de acción es como terminador de cadena de latranscripción inversa viral. El trifosfato presenta actividad inhibidora selectiva frente a la replicacióndel VIH-1 y VIH-2 in vitro, también es activo frente a aislados clínicos de VIH resistentes azidovudina. Lamivudina en combinación con zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frentea aislados clínicos en cultivo celular.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184Vcerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitrocomo en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidadreplicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes azidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudinasimultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, lacontinuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puedeproporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicaciónviral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicosdisponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquiercaso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamientocon lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación deltratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIactivos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacosantirretrovirales análogos de nucleósidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividadantirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviralfrente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184Vmuestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce lasignificación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadasy los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celularesconocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras demédula ósea in vitro.

Experiencia clínica:

En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en lacarga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a losparámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina, da lugar a unareducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad

8Los estudios clínicos evidencian que lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de aisladosresistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa.

Lamivudina ha sido extensamente empleada como parte de la terapia combinada antirretroviral junto aotros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases (IPs, no análogos denucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral múltiple que incluye lamivudina se ha mostrada eficaz en pacientes notratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con lasmutación M184V.

Continúa investigándose la relación entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y surespuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento depacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase laficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH únicamente hamostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentesantirretrovirales).

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.Administración una vez al día (300 mg una vez al día): un estudio clínico ha demostrado no-inferioridad entre las pautas de Epivir una vez al día y Epivir dos veces al día. Estos resultados seobtuvieron en una población tratada por primera vez, que constaba principalmente de pacientesinfectados por el VIH asintomáticos (estadío A según el CDC).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad delamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre 80 % y 85 %. Tras la administración por víaoral, el tiempo medio (tmáx) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmáx) es deaproximadamente una hora. Según los datos derivados de un estudio en voluntarios sanos, a una dosisterapéutica de 150 mg dos veces al día, la Cmáx y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio delamivudina en plasma son de 1,2 g/ml (24 %) y 0,09 g/ml (27 %), respectivamente. El AUC medio(CV) durante un intervalo de dosificación de 12 horas es de 4,7 g.h/ml (18 %). A una dosisterapéutica de 300 mg una vez al día, la Cmáx y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio y elAUC a las 24 horas son de 2,0 g/ml (26 %), 0,04 g/ml (34 %) y 8,9 g.h/ml (21 %),respectivamente.

El comprimido de 150 mg es bioequivalente y dosis-proprocional al comprimido de 300 mg en lo querespecta a la AUC, Cmax, y tmax.

La administración de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la tmáx y a una menor Cmáx(reducida en un 47 %). No obstante, el grado de absorción de lamivudina (basándose en el AUC) no seve afectado.

La coadministración de zidovudina da lugar a un aumento del 13 % de la exposición de zidovudina y aun aumento del 28 % en los niveles plasmáticos máximos. Se considera que esto carece designificación para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.

Distribución: Según los estudios realizados por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es1,3 l/kg. La semivida de eliminación observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio delamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70 %)vía sistema de transporte catiónico orgánico.

Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestrauna unión limitada a la principal proteína plasmática, la albúmina (<16 % - 36 % a albúmina sérica enestudios in vitro).

Los limitados datos de los que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nerviosocentral y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/concentración sérica delamivudina a las 2-4 horas de la administración oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado depenetración o relación con la eficacia clínica es desconocido.

Metabolismo: La fracción activa, lamivudina trifostato intracelular, tiene una semivida terminalprolongada en la célula (16 a 19 horas) comparada con la semivida plasmática de lamivudina (5 a 7horas). En 60 voluntarios adultos sanos, Epivir 300 mg una vez al día ha demostrado serfarmacocinéticamente equivalente en el estado de equilibrio a Epivir 150 mg dos veces al día en lo querespecta a la AUC24 y Cmax del trifosfato intracelular.

El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreción renal. Laprobabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otros medicamentos es baja, debido alpequeño grado de metabolismo hepático (5-10 %) y a la baja unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación: Los estudios realizados con pacientes con alteración renal muestran que la eliminación delamivudina se ve afectada por la disfunción renal. El régimen posológico recomendado para pacientescon aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min se indica en la sección de posología (ver sección4.2).

Una interacción con trimetoprima, un constituyente de cotrimoxazol, causa un aumento del 40 % en laexposición a lamivudina a dosis terapéuticas. Esto no requiere ajustar la dosis, a menos que el pacientetenga además una alteración renal (ver secciones 4.5 y 4.2). La administración de cotrimoxazol conlamivudina a pacientes con alteración renal deberá evaluarse cuidadosamente.

Farmacocinética en niños: En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos essimilar a la de adultos. No obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) seredujo en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Además, los valores del aclaramientosistémico fueron mayores en los pacientes pediátricos más pequeños y disminuyeron con la edad,alcanzando los valores de adultos hacia los 12 años de edad. Debido a estas diferencias, la dosisrecomendada de lamivudina en niños (de al menos tres meses y que pesan menos de 30 kg) es4 mg/kg dos veces al día. Esta dosis alcanzará un AUC0-12 de entre aproximadamente 3.800 y5.300 ng.h/ml ). Recientes hallazgos indican que la exposición en niños menores de 6 años puedeestar reducida en aproximadamente un 30% comparada con la exposición en otros grupos de edad. Seestán esperando datos adicionales relacionados con este hecho. Los datos actualmente disponibles nosugieren que lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad.

Se dispone de datos limitados referentes a la farmacocinética en pacientes de menos de tres meses deedad. En neonatos de una semana de vida, el aclaramiento de lamivudina por vía oral se vio reducidoen comparación con el de pacientes pediátricos, debiéndose probablemente a una función renalinmadura y a una absorción variable. Por consiguiente, con el fin de que la exposición en adultos y enpediatría sean similares, la dosis que se recomienda para neonatos es de 4 mg/kg/día. Lasdeterminaciones de filtración glomerular indican que, para conseguir una exposición similar en niños yen adultos, la dosis recomendada en niños a partir de las seis semanas de vida, podría ser de8 mg/kg/día.

Farmacocinética en el embarazo: Después de administrarse por vía oral, la farmacocinética delamivudina en el estadio último del embarazo fue similar a la de mujeres no embarazadas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de lamivudina en los estudios de toxicidad con animales a dosis elevadas no seasoció con toxicidad en ningún órgano principal. Con las dosis más altas, se observaron efectos

10menores sobre los indicadores de la función hepática y renal, junto a reducciones ocasionales en elpeso del hígado. Los efectos clínicamente importantes apreciados fueron una reducción en el recuentode eritrocitos y neutropenia.

Lamivudina no fue mutagénica en los ensayos con bacterias pero, como muchos análogos denucleósidos, mostró actividad en un ensayo citogenético in vitro y en el ensayo de linfoma en ratón.Lamivudina no fue genotóxica in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas dealrededor de 40-50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos previstos. Como laactividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo confirmarse en las pruebas in vivo, se concluyeque lamivudina no constituiría un riesgo de aparición de genotoxicidad en pacientes sometidos atratamiento.

En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudinaadministrada sola con zidovudina combinada con lamivudina, con exposiciones equivalentes a lashumanas. Este estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron unnivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, ymostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudinasola. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con ratas y ratonesmostraron la ausencia de potencial carcinogénico relevante para el hombre.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Celulosa microcristalina (E460),Carboximetilalmidón sódico,Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:Hipromelosa (E464),Dióxido de titanio (E171),Macrogol,Polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

Frascos de PEAD (polietileno de alta densidad): 5 años

Blíster PCV/lámina de aluminio 2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con un cierre a prueba de niños o blísteres dePVC/lámina de aluminio, ambos conteniendo 60 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LimitedGreenford RoadGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido.


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/015/001 (Frascos)EU/1/96/015/004 (Blíster)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 8 de agosto 1996Fecha de la revalidación: 28 julio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epivir 10 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 10 mg de lamivudina.

Excipientes:Sacarosa 20 % (3g/15 ml)Parahidroxibenzoato de metiloParahidroxibenzoato de propilo

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

Solución transparente que varía de incolora a color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epivir está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y niñosinfectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad: la dosis recomendada de Epivir es de 300 mg aldía. Esta dosis puede administrarse como 150 mg (15 ml) dos veces al día o como 300 mg (30 ml) unavez al día (ver sección 4.4).

Los pacientes que se cambian a la pauta de una vez al día deberían tomar 150 mg (15 ml) dos veces aldía y cambiar a 300 mg (30 ml) una vez al día la mañana siguiente. Cuando se prefiere una pauta deuna vez al día por la noche, debería tomar 150 mg (15 ml) de Epivir sólo en la primera mañana,seguido de 300 mg (30 ml) por la noche. Cuando se vuelve al régimen de dos veces al día los pacientesdeberían completar los días de tratamiento y comenzar con 150 mg (15 ml) dos veces al día la mañanasiguiente.

Niños:

De tres meses a 12 años de edad: la dosis recomendada es de 4 mg/kg dos veces al día, hasta unmáximo de 300 mg al día.

Menores de tres meses de edad: los limitados datos disponibles son insuficientes para proponerrecomendaciones posológicas específicas (ver sección 5.2).

Se dispone también de Epivir en forma de comprimidos.Epivir puede administrarse con o sin alimentos.

Alteración renal: Las concentraciones de lamivudina aumentan en pacientes con alteración renalmoderada a grave, debido a una disminución del aclaramiento. Se debe, por tanto, ajustar la dosis (vertablas).Recomendaciones de posología - Adultos y adolescentes mayores de 12 años:

Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimientocreatinina(ml/min)50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) dos veces al día30 a <50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) una vez al día15 a <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) una vez al día5 a <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) una vez al día<5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una vez al día

No se dispone de datos acerca del uso de lamivudina en niños con alteración renal. Asumiendo que elaclaramiento de creatinina y el aclaramiento de lamivudina se correlacionan de forma parecida enniños y adultos, se recomienda que la posología para niños con alteración renal sea reducida enfunción de su aclaramiento de creatinina en la misma proporción que en adultos.

Recomendaciones de posología - Niños de 3 meses a 12 años de edad:

Aclaramiento de Primera dosis Dosis de mantenimientocreatinina(ml/min)50 4 mg/kg 4 mg/kg dos veces al día30 a <50 4 mg/kg 4 mg/kg una vez al día15 a <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una vez al día5 a <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una vez al día<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una vez al día

Alteración hepática: Los datos obtenidos de pacientes con alteración hepática moderada a gravedemuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por ladisfunción hepática. Según estos datos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciónhepática moderada o grave a menos que esté acompañada de alteración renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda el uso de Epivir como monoterapia.

Se advertirá a los pacientes diabéticos que cada dosis (150 mg = 15 ml) contiene 3 g de sacarosa.

Alteración renal: En pacientes con alteración renal moderada a grave, la semivida plasmática terminalde lamivudina aumenta, debido a una disminución del aclaramiento, por consiguiente, la dosis deberáajustarse (ver sección 4.2).

Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y deaparición de resistencias en una fase temprana cuando lamivudina se combinaba con tenofovirdisoproxil fumarato y abacavir, así como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en unrégimen de una vez al día.

14Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben Epivir o cualquier otra terapia antirretroviralpueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección porVIH y, por consiguiente, deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicosexperimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,incluyendo Epivir, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas porcontacto sexual o contaminación con sangre. Deberá continuarse tomando las precaucionesapropiadas.

Pancreatitis: Raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casosse debieron al tratamiento antirretroviral o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento conEpivir deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades delaboratorio indicativos de pancreatitis.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y denucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en casode signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de lahepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de lainfección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen unmayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la informaciónrelevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Epivir en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, serecomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadoresde la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudinapuede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (véase la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Siexiste evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Los pacientes diabéticos deben saber que cada dosis (150 mg=15 ml) contiene 3 g de sacarosa.Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa ogalactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Epivir contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo. Esto puede provocarreacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Epivir en combinación conzalcitabina.

16No se recomienda la administración conjunta de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por víaintravenosa.

La probabilidad de aparición de interacciones metabólicas es baja, debido al limitado metabolismo, labaja unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal.

La administración de 160 mg de trimetoprima/800 mg de sulfametoxazol da lugar a un aumento en un40 % de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprima; el componentesulfametoxazol no interaccionó. No obstante, a menos que el paciente tenga una alteración renal, no esnecesario ajustar la dosis de lamivudina (ver sección 4.2). Lamivudina carece de efecto sobre lafarmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante estájustificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente. Debe evitarse la administración delamivudina con dosis elevadas de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonía por Pneumocystiscarinii (NPC) y toxoplasmosis.

Deberá considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administradosconcurrentemente, particularmente cuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activavía el sistema de transporte catiónico orgánico, por ej. trimetoprima. Otros medicamentos (por ej.ranitidina, cimetidina) se eliminan solamente en parte por este mecanismo, no mostrando interaccionarcon lamivudina. Los análogos de los nucleósidos (por ej. didanosina y zalcitabina) como zidovudina,no se eliminan por este mecanismo, siendo improbable que interaccionen con lamivudina.

Se observó un modesto incremento de la Cmax (28 %) de zidovudina cuando se administró conlamivudina, no obstante la exposición general (AUC) no se modifica significativamente. Zidovudina otiene efecto alguno sobre la farmacocinética de lamivudina (ver sección 5.2).

En el metabolismo de lamivudina no interviene CYP3A, siendo improbable que haya interaccionescon otros medicamentos metabolizados por este sistema (por ej. IPs).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se ha determinado la seguridad de lamivudina en el embarazo en humanos. Losestudios de reproducción con animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad y mostraronausencia de efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. Lamivudina induce la muerte precoz delos embriones cuando se administra a conejas preñadas, con niveles de exposición comparables a losalcanzados en el hombre. En seres humanos, conforme a la transmisión pasiva de lamivudina a travésde la placenta, las concentraciones de lamivudina en suero de bebés al nacer fueron similares a lasalcanzadas en suero materno y de cordón umbilical en el parto.

Aunque los estudios de reproducción con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, nose recomienda la administración durante los tres primeros meses de embarazo.

Lactancia: Después de administrarse por vía oral, lamivudina se excretó en leche materna enconcentraciones similares a las halladas en suero. Como lamivudina y el virus pasan a la lechematerna, se recomienda que las madres que toman Epivir no amamanten a sus niños. Se recomiendaque las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia, a fin deevitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causadapor VIH con Epivir.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadascon el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias sedefinen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100),raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en ordendecreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopeniaMuy raras: Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Dolor de cabeza, insomnioMuy raras: neuropatía periférica (o parestesia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Tos, síntomas nasales

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarreaRaras: Pancreatitis Aumento de la amilasa en suero. .

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: Aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (AST, ALT)Raras: Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes: Artralgia, alteraciones muscularesRaras: Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Fatiga, letargo, fiebre

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de casos de acidosis láctica, aveces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

184.9 Sobredosis

La administración, en estudios de toxicidad aguda con animales, de dosis muy elevadas de lamivudinano causó toxicidad en órgano alguno. Se dispone de datos limitados sobre las consecuencias de laingestión de sobredosis agudas en humanos. No hubo fallecimientos y los pacientes se recuperaron.No se han identificado síntomas o signos específicos después de tal sobredosis.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente y se aplicará el tratamiento de soporte estándar que serequiera. Ya que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para eltratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, código ATC - J05A F05.

Lamivudina es un análogo de nucleósidos que tiene actividad frente al virus de la InmunodeficienciaHumana (VIH) y el virus de la Hepatitis B (VHB). Es metabolizada intracelularmente a su fracciónactiva lamivudina-5'-trifosfato. Su principal mecanismo de acción es como terminador de cadena de latranscripción inversa viral. El trifosfato presenta actividad inhibidora selectiva frente a la replicacióndel VIH-1 y VIH-2 in vitro; también es activo frente a aislados clínicos de VIH resistentes azidovudina. Lamivudina en combinación con zidovudina presenta actividad sinérgica anti-VIH frentea aislados clínicos en cultivo celular.

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184Vcerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI). Esta variante se produce tanto in vitrocomo en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que incluye lamivudina.Los mutantes M184V presentan una sensibilidad a lamivudina muy reducida y una capacidadreplicativa viral disminuida in vitro. Estudios in vitro indican que los aislados de virus resistentes azidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren resistencia a lamivudinasimultáneamente. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos sigue sin estar bien definida.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar del desarrollo de la mutación M184V, lacontinuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puedeproporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicaciónviral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicosdisponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquiercaso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTI activos que mantener el tratamientocon lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación deltratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIactivos.

La resistencia cruzada conferida por la TI M184V es limitada dentro de la clase de fármacosantirretrovirales análogos de nucleósidos. Zidovudina y estavudina mantienen su actividadantirretroviral frente a VIH-1 resistentes a lamivudina. Abacavir mantiene su actividad antirretroviralfrente a VIH-1 resistente a lamivudina únicamente con la mutación M184V. La mutante TI M184Vmuestra un descenso <4 veces en la sensibilidad a didanosina y zalcitabina; se desconoce lasignificación clínica de estos hallazgos. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido estandarizadasy los resultados pueden variar dependiendo de factores metodológicos.

Lamivudina manifiesta baja citotoxicidad hacia linfocitos de sangre periférica, líneas celularesconocidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y hacia una gran variedad de células progenitoras demédula ósea in vitro.

19Experiencia clínica:

En ensayos clínicos, lamivudina en combinación con zidovudina ha demostrado una reducción en lacarga viral VIH-1 e incrementos en el recuento de células CD4. Los datos correspondientes a losparámetros de eficacia indican que lamivudina en combinación con zidovudina, da lugar a unareducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad

Los estudios clínicos evidencian que lamivudina más zidovudina retrasan la aparición de aisladosresistentes a zidovudina en pacientes sin terapia antirretroviral previa.

Lamivudina ha sido extensamente empleada como parte de la terapia combinada antirretroviral junto aotros agentes antirretrovirales de la misma clase (INTI) o de diferentes clases (IPs, no análogos denucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral múltiple que incluye lamivudina se ha mostrada eficaz en pacientes notratados previamente con antirretrovirales (naïve) así como en pacientes que presentan virus con lasmutación M184V.

Continúa investigándose la relación entre la sensibilidad del VIH a lamivudina y zidovudina y surespuesta clínica al tratamiento que contienen lamivudina/zidovudina.

Lamivudina a dosis de 100 mg una vez al día también se ha mostrado eficaz para el tratamiento depacientes adultos con infección crónica por el VHB (para detalles de los estudios clínicos, véase laficha técnica de Zeffix). Sin embargo, para el tratamiento de la infección por el VIH únicamente hamostrado eficacia una dosis diaria de lamivudina de 300 mg (en combinación con otros agentesantirretrovirales).

No se ha estudiado específicamente lamivudina en pacientes VIH co-infectados con VHB.

Administración una vez al día (300 mg una vez al día): un estudio clínico ha demostrado noinferioridad entre las pautas de Epivir una vez al día y Epivir dos veces al día. Estos resultados seobtuvieron en una población tratada por primera vez, que constaba principalmente de pacientesinfectados por el VIH asintomáticos (estadío A según el CDC).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad delamivudina por vía oral en adultos está normalmente entre 80 % y 85 %. Tras la administración por víaoral, el tiempo medio (tmáx) hasta las concentraciones séricas máximas (Cmáx) es deaproximadamente una hora. Según los datos derivados de un estudio en voluntarios sanos, a una dosisterapéutica de 150 mg dos veces al día, la Cmáx y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio delamivudina en plasma son de 1,2 g/ml (24 %) y 0,09 g/ml (27 %), respectivamente. El AUC medio(CV) durante un intervalo de dosificación de 12 horas es de 4,7 g.h/ml (18 %). A una dosisterapéutica de 300 mg una vez al día, la Cmáx y la Cmin medias (CV) en el estado de equilibrio y elAUC a las 24 horas son de 2,0 g/ml (26 %), 0,04 g/ml (34 %) y 8,9 g.h/ml (21 %),respectivamente.

La administración de lamivudina con alimentos da lugar a un retraso de la tmáx y a una menor Cmáx(reducida en un 47 %). No obstante, el grado de absorción de lamivudina (basándose en el AUC) no seve afectado.

La coadministración de zidovudina da lugar a un aumento del 13 % de la exposición de zidovudina y aun aumento del 28 % en los niveles plasmáticos máximos. Se considera que esto carece designificación para la seguridad del paciente y, por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis.

Distribución: Según los estudios realizados por vía intravenosa, el volumen medio de distribución es1,3 l/kg. La semivida de eliminación observada es 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio delamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70 %)vía sistema de transporte catiónico orgánico.

Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestrauna unión limitada a la principal proteína plasmática, la albúmina (<16 % - 36 % a albúmina sérica enestudios in vitro).

Los limitados datos de los que se dispone muestran que lamivudina penetra en el sistema nerviosocentral y alcanza el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/concentración sérica delamivudina a las 2-4 horas de la administración oral fue aproximadamente 0,12. El verdadero grado depenetración o relación con la eficacia clínica es desconocido.

Metabolismo: La fracción activa, lamivudina trifosfato intracelular, presenta una prolongada semividaterminal en la célula (16 a 19 horas) en comparación con la semivida de lamivudina en plasma (5 a 7horas). En 60 voluntarios sanos adultos, se ha demostrado que 300 mg de Epivir administrados unavez al día son farmacocinéticamente equivalentes, en el estado de equilibrio, a 150 mg de Epivir dosveces al día con respecto a los valores de AUC24 y Cmax de trifosfato intracelular.El aclaramiento de lamivudina inalterada tiene lugar predominantemente por excreción renal. Laprobabilidad de interacciones metabólicas de lamivudina con otros medicamentos es baja, debido alpequeño grado de metabolismo hepático (5-10 %) y a la baja unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación: Los estudios realizados con pacientes con alteración renal muestran que la eliminación delamivudina se ve afectada por la disfunción renal. El régimen posológico recomendado para pacientescon aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min se indica en la sección de posología (ver sección4.2).

Una interacción con trimetoprima, un constituyente de cotrimoxazol, causa un aumento del 40 % en laexposición a lamivudina a dosis terapéuticas. Esto no requiere ajustar la dosis, a menos que el pacientetenga además una alteración renal (ver secciones 4.5 y 4.2). La administración de cotrimoxazol conlamivudina a pacientes con alteración renal deberá evaluarse cuidadosamente.

Farmacocinética en niños: En general, la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos essimilar a la de adultos. No obstante, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65 %) seSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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