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Eprosartan/Hidroclorotiazida TORA 600/12,5 mg Comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

LABORATORIES TORA, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos conpelícula


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 600 mg de eprosartán (como mesilato) y 12,5mg de hidroclorotiazida."Ver Lista de excipientes, apartado 6.1".


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con películaComprimidos recubiertos blanco-amarillentos, con forma de cápsula con lainscripción "5147" en una cara y "TORA" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la hipertensión esencial. Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600mg/12,5 mg está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controlaadecuadamente con eprosartán en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada es de un comprimido de Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA600 mg/12,5 mg una vez al día, que deberá tomarse por la mañana. Puede serrecomendable la titulación de dosis con los componentes individuales (eprosartán 600mg e hidroclorotiazida 12,5 mg). Si desde el punto de vista clínico estáposológicamente indicado, puede considerarse un cambio directo de la monoterapiacon eprosartán a la asociación fija. Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5mg se puede tomar con o sin alimento.

AncianosNo se requiere ajustar la dosis en personas de edad avanzada, aunque la informacióndisponible para este grupo de población es limitada.

NiñosDebido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños, no se recomiendael tratamiento con Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg en menoresde 18 años.

Insuficiencia hepáticaSólo se dispone de experiencia limitada en pacientes con insuficiencia hepática.Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg está contraindicado en lospacientes con insuficiencia hepática grave (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600mg/12,5 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 4.3Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad conocida a eprosartán, hidroclorotiazida, sulfonamidas o acualquiera de los excipientesEmbarazo y lactancia (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia)Insuficiencia hepática graveInsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)Hipopotasemia resistente al tratamiento o hipercalcemiaTrastornos de obstrucción biliarHiperuricemia/gota sintomáticos

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eprosartán

Hipertensión renovascular

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-

aldosterona, como por ejemplo en pacientes con estenosis bi o unilateral de la arteria renal en un único riñón funcionante, se

debe monitorizar estrechamente la función renal, debido a la existencia de un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia

renal en dichos pacientes.

HiperpotasemiaSe puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con otros medicamentosque afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente en presencia deinsuficiencia renal y/o fallo cardiaco. Se recomienda la monitorización adecuada delpotasio sérico en los pacientes de riesgo.Teniendo en cuenta la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistemarenina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores depotasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otrosmedicamentos que puedan incrementar el nivel de potasio (p. ej. heparina) puede darlugar a un incremento del potasio sérico y, por tanto, su administración simultáneacon eprosartán se debe realizar con precaución.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructivaComo ocurre con otros vasodilatadores, Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600mg/12,5 mg debe ser utilizado con precaución en pacientes con estenosis valvularaórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden suficientemente a losantihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el tratamiento conEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg.Información generalEn pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de laactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, (por ej. en pacientes coninsuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteriarenal), el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de laangiotensina II se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria y, en rarasocasiones, insuficiencia renal aguda.

MINISTERIOAl igual que sucede con todos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de losreceptores de la angiotensina II, el eprosartán es aparentemente menos eficaz en ladisminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás.Como ocurre con todos los antihipertensivos, un excesivo descenso de la presiónarterial en pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascularisquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renalEn pacientes con función renal limitada se recomienda monitorizar periódicamentelos niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. El tratamiento conhidroclorotiazida se ha relacionado con uremia en pacientes con función renalalterada.

Insuficiencia hepáticaLa hidroclorotiazida se debería utilizar con precaución en pacientes con insuficienciahepática leve o moderada, ya que puede producir colestasis intrahepática. Lasalteraciones del equilibrio electrolítico o de fluidos pueden precipitar un comahepático.

Trastornos metabólicos y endocrinosLa hidroclorotiazida puede empeorar la tolerancia a la glucosa, y puede ser necesarioajustar la dosis de la medicación antidiabética. Durante el tratamiento conEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg se puede manifestar unadiabetes latente.A dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida en Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600mg/12,5 mg, únicamente se observaron efectos adversos metabólicos y endocrinosleves (incremento del colesterol y triglicéridos séricos).En determinados pacientes el tratamiento con hidroclorotiazida puede precipitarhiperuricemia o gota.

El tratamiento con hidroclorotiazida se ha relacionado con uremia en pacientes confunción renal alterada.

Desequilibrio electrolíticoLa hidroclorotiazida puede provocar desequilibrio electrolítico o de fluidos(hipopotasemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosishipoclorémica).Al igual que en los pacientes que reciben tratamiento diurético, deberían realizarsedeterminaciones periódicas de electrolitos séricos.Se debe proceder con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar unahiperpotasemia: pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus, administraciónconcomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutosde la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan producir unincremento del potasio sérico (p. ej. heparina) (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción renal de calcio y provocar unincremento transitorio del calcio sérico, incluso en pacientes sin trastornos conocidosdel metabolismo del calcio. La aparición de una marcada hipercalcemia puede ser laprimera manifestación de un hiperparatiroidismo latente. Los diuréticos tiazídicos sedeben suspender antes de evaluar la función paratiroidea. Los diuréticos tiazídicosincrementan la excreción de magnesio por orina, lo que puede provocar unahipomagnesemia.

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientescon o sin historia de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en los quetienen antecedentes.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematososistémico.

La hidroclorotiazida puede producir un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Asociación eprosartán/hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renalEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg no se debe administrar apacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (vertambién apartado 4.3 Contraindicaciones).No existe experiencia con Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg enpacientes con transplante renal.

Insuficiencia hepáticaEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg está contraindicado eninsuficiencia hepática grave (ver 4.3 Contraindicaciones).

HipotensiónSe puede producir hipotensión sintomática en pacientes con disminución de sodio o devolumen, por ejemplo como resultado del tratamiento con altas dosis de diuréticos,restricción de la sal de la dieta, diarrea o vómitos. Esta disminución de sodio y/o devolumen debe corregirse antes de iniciar el tratamiento conEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg.

Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes, como son intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lappde malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar esta especialidad farmacéutica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción- Otros antihipertensivos, barbitúricos, narcóticos o alcohol: el efecto hipotensor deEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg puede verse incrementadocon el uso concomitante de estos medicamentos.- Sales de litio: Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg puedeincrementar de manera reversible las concentraciones séricas de litio,incrementando así el riesgo de toxicidad por litio. Se deben monitorizarestrechamente los niveles séricos de litio en pacientes que recibanconcomitantemente Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg y salesde litio.

Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico:Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y del ECG cuando seadministra Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg con fármacos que seafectan por las alteraciones del potasio sérico (glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) ycon fármacos inductores de "torsades de pointes" (los cuales incluyen algunos

MINISTERIOantiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor que predispone a "torsades depointes".

Las interacciones descritas de eprosartán e hidroclorotiazida son las siguientes:

Eprosartán

- Potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otros fármacos que aumenten losniveles séricos de potasio (p. ej. heparina): su uso concomitante puede provocaruna hiperpotasemia y sus efectos adversos relacionados.

Hidroclorotiazida

- Caliuréticos, laxantes, corticosteroides y ACTH: la hidroclorotiazida incrementael riesgo de hipopotasemia si se utiliza concomitantemente con otros fármacos queaumenten la excreción de potasio.- Glucósidos cardíacos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas portiazidas favorecen la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.- Suplementos de calcio o de fármacos ahorradores de calcio: como resultado deuna excreción disminuida, los diuréticos tiazídicos pueden provocar unincremento del calcio sérico. En caso de que sea necesaria la prescripciónconcomitante, se deben monitorizar estrechamente los niveles séricos de calcio.- Beta-bloqueantes y diazóxido: su efecto hiperglucémico puede verse incrementadopor los diuréticos tiazídicos. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de losfármacos antidiabéticos (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).- Tratamiento de la gota: debido a que la hidroclorotiazida puede provocar unaumento del ácido úrico sérico, puede ser necesario un ajuste de la dosis.- Los anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno) pueden incrementar labiodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, reduciendo la motilidadgastrointestinal y prolongando el vaciado gástrico.- Simpaticomiméticos (p. ej. noradrenalina): sus efectos pueden verse reducidos,pero no hasta el punto de que no deban ser administrados.- Amantadina: los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectosadversos.- Resinas de intercambio aniónico (p. ej. colestiramina y colestipol): se reduce laabsorción de la hidroclorotiazida.- Sustancias citotóxicas (tales como ciclofosfamida, metotrexato): los diuréticostiazídicos pueden disminuir la excreción renal de las sustancias citotóxicas yaumentar su efecto mielosupresor.- Los antiinflamatorios no esteroideos pueden disminuir los efectosantihipertensivos de la hidroclorotiazida.- Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (tipo curare): lahidroclorotiazida puede incrementar sus efectos.- Tetraciclinas: la administración concomitante de tetraciclinas y diuréticostiazídicos incrementa el riesgo de un aumento en la urea inducido por lastetraciclinas. Dicha interacción no es probablemente aplicable a la doxiciclina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:Como ocurre con los fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg estácontraindicado durante el embarazo (ver apartado 4.3). Durante el segundo y tercertrimestre de la gestación, los fármacos que actúan directamente sobre el sistemarenina-angiotensina-aldosterona pueden causar daños e incluso la muerte al feto endesarrollo. Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre delcordón umbilical. Pueden provocar trastornos electrolíticos en el feto y posiblementeotras reacciones de las que se observan en adultos. Se han detectado casos detrombocitopenia neonatal, ictericia fetal o neonatal después de que la madre fueratratada con tiazidas. De producirse una gestación durante el tratamiento conEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg, éste debe suspenderse tanpronto como sea posible y se deben comprobar mediante ecografía el cráneo y lafunción renal en el caso de que, inadvertidamente, se haya administrado eltratamiento durante un largo período (ver 4.3 Contraindicaciones).

Lactancia:Se desconoce si el eprosartán se excreta en la leche humana. Se han observado nivelessignificativos de eprosartán en la leche de ratas.La hidroclorotiazida se excreta en la leche humana. Debido a los efectos adversospotenciales sobre el lactante, Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mgestá contraindicado durante la lactancia (ver 4.3 Contraindicaciones). Se debe decidirsobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento, teniendo encuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinariaNo se ha estudiado el efecto de Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mgsobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria pero, atendiendo a suspropiedades farmacodinámicas, no es probable que Eprosartán/HidroclorotiazidaTORA 600 mg/12,5 mg afecte a dicha capacidad. Cuando se conduzcan vehículos o seutilice maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente durante el tratamientode la hipertensión, se pueden producir mareos o cansancio.

4.8 Reacciones adversasEn ensayos controlados con placebo en 628 pacientes, de los cuales 268 fuerontratados con eprosartán en asociación con hidroclorotiazida, se comunicaron lassiguientes reacciones adversas a las frecuencias indicadas: muy frecuentes (>1/10);frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000,<1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos del sistema nervioso, trastornos psiquiátricos:Frecuentes: mareo, cefalea, neuralgia, parestesia, insomnio, fatiga, intranquilidad ydepresiónPoco frecuentes: ansiedad, nerviosismo

Trastornos del aparato respiratorio superior:Frecuentes: bronquitisPoco frecuentes: tos, hemorragia nasal, faringitis, rinitis, infección del aparatorespiratorio superior

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: dolor abdominalPoco frecuentes: gastroenteritis, náuseas

Trastornos urogenitales:Frecuentes: albuminuria, infecciones del tracto urinario

Trastornos músculo-esqueléticos:Frecuentes: artrosis, dolor de espaldaPoco frecuentes: dolor de articulaciones, artritis

Trastornos de la piel y anejos:Poco frecuentes: rashMuy raros: prurito

Otros:Poco frecuentes: edema de tobillo, fiebre, sequedad de boca, sudoración, arritmiacardíacaMuy raros: hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática

Datos de laboratorio:Frecuentes: transaminasas séricas aumentadas, hiperpotasemia, hiperglucemia,leucocitosis

Eprosartán

Con la monoterapia con eprosartán, se han obtenido los siguientes hallazgos: Lafrecuencia de reacciones adversas comunicadas con eprosartán fue comparable a ladel placebo, en ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversasfueron, normalmente, de carácter leve y transitorio y solamente se requirió lasupresión del tratamiento en el 4,1 % de los pacientes tratados con eprosartán, encomparación con el 6,5 % de los tratados con placebo. En ensayos clínicos controladoscon placebo, el 1,2 % de los pacientes tratados con eprosartán presentó disnea, encomparación con el 0,6 % de los tratados con placebo. También se observó unaumento significativo de las concentraciones séricas de potasio en el 0,9 % de lospacientes tratados con eprosartán y en el 0,3 % de los pacientes que recibieronplacebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 1,2 % de los pacientes tratados coneprosartán (placebo 0 %).Se comunicaron frecuentemente dolor torácico y palpitaciones.

Raramente se han registrado cifras elevadas de urea sérica, cefalea, mareo,intranquilidad y reacciones cutáneas (rash, prurito, urticaria) durante el tratamientocon eprosartán. También raramente se ha observado un aumento de los valores de lafunción hepática, aunque no se han considerado relacionados con el tratamiento coneprosartán. Muy raramente se han registrado casos de hipotensión, incluyendohipotensión ortostática, edema facial y/o angioedema.

Hidroclorotiazida

En pacientes que fueron únicamente tratados con diuréticos tiazídicos (incluyendo lahidroclorotiazida), en su mayoría con dosis superiores a las deEprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg, se registraron las siguientesreacciones adversas (frecuencia no especificada): pérdida de apetito, irritacióngástrica, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, estreñimiento, ictericia(colestasis intrahepática), pancreatitis, somnolencia, mareo, trastornos de la visión,parestesias, cefalea, intranquilidad, trastornos del sueño, hipotensión, incluyendohipotensión ortostática, arritmia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia,anemia aplásica, anemia hemolítica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota,hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia, hipercalcemia, hipomagnesemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disfunción renal, nefritis intersticial,insuficiencia renal aguda, neumonía, edema pulmonar, fotosensibilidad, rash,vasculitis, necrosis epidérmica tóxica, lupus eritematoso sistémico, espasmosmusculares, debilidad, disfunción sexual y/o cambios en la líbido, fiebre, reaccionesanafilácticas.

4.9 SobredosisSe dispone de datos limitados para Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5mg en relación con la sobredosificación y su tratamiento en seres humanos. Lamanifestación más probable de la sobredosificación sería la hipotensión.Otros síntomas pueden ser debidos a la deshidratación y depleción de electrolitos(hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) manifestándose probablemente enforma de náuseas y somnolencia. El tratamiento debería ser sintomático y de soporte.Dependiendo del tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco, se debe provocarla emesis, o proceder a lavado gástrico y/o aplicación de carbón activado. En caso dehipotensión, el paciente se debe colocar en posición supina y se le han de reponer salesy volumen. El eprosartán no se excreta por hemodiálisis. No se ha establecido el gradode excreción de hidroclorotiazida por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: asociaciones de antagonistas de los receptores de laangiotensina II con diuréticos; código ATC: C09DA02.

Eprosartán

El eprosartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, no tetrazol nobifenilo no peptídico y activo por vía oral, que se une selectivamente al receptor AT1.

La angiotensina II desempeña una función muy importante en la fisiopatología de lahipertensión. Es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a la vez que un potente vasoconstrictor.El eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, elflujo sanguíneo renal y la secreción de aldosterona en el hombre. El control de lapresión arterial se mantiene a lo largo de un período de 24 horas sin aparición dehipotensión postural o taquicardia refleja de la primera dosis. La suspensión deltratamiento con eprosartán no provoca un incremento brusco de la presión arterial(efecto rebote).

El eprosartán no compromete los mecanismos de autorregulación renal. En varonesadultos sanos, el eprosartán ha demostrado aumentar el flujo plasmático renalefectivo medio.

El eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradiquinina (mediados porla ECA), como p. ej. la tos.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico bien conocido. Las tiazidas ejercen suefecto sobre los mecanismos de reabsorción de electrolitos de los túbulos renales,incrementando la excreción de fluidos, sodio y cloro. La acción diurética de lahidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la reninaplasmática, e incrementa la secreción de aldosterona, con los consiguientesincrementos de la excreción en la orina del potasio y bicarbonato y reduce el potasiosérico. La acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida parece ser debida a unmecanismo de acción diurética combinada con la actividad vascular directa(reducción de las resistencias vasculares).

Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg

En un ensayo clínico controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en 473pacientes con hipertensión esencial, se demostró que la asociación de 600 mg deeprosartán con 12,5 mg de hidroclorotiazida es bien tolerada y eficaz.Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg redujo la presión arterialsistólica y diastólica en un grado clínicamente relevante y fue significativamentesuperior a ambos componentes por separado. Eprosartán 600 mg/hidroclorotiazida12,5 mg presentaron una tolerabilidad comparable a placebo.

En otro ensayo clínico se administró eprosartán/hidroclorotiazida 600/12,5 mg o 600mg de eprosartán solo durante 8 semanas a pacientes con presión arterial diastólicaentre 98 y 114 mm Hg., que no se habían controlado suficientemente con 600 mg deeprosartán solo. La asociación causó un descenso adicional estadísticamentesignificativo y clínicamente relevante de la presión arterial sistólica y diastólica enpacientes que no habían respondido suficientemente a la monoterapia con eprosartán.La tolerabilidad de la monoterapia y la combinación fue igualmente buena.

Unicamente se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 80 años de edad.

El efecto de la asociación de eprosartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad ymortalidad no fue investigado. Los estudios epidemiológicos han demostrado que eltratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad ymorbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eprosartán

La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de eprosartán es deaproximadamente un 13 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de eprosartánse alcanzan de 1 a 2 horas después de la administración en ayunas. La semividaterminal de eliminación del eprosartán es normalmente de 5 a 9 horas. Se observa unaligera acumulación (14%) con la administración crónica de eprosartán. Laadministración de eprosartán con la comida retrasa la absorción, pero no disminuyela biodisponibilidad.

La unión del eprosartán a las proteínas plasmáticas es del 98 % y no está influida porel sexo, la edad ni la existencia de disfunción hepática o de una insuficiencia renal leveo moderada. La unión a las proteínas plasmáticas se reduce en un pequeño número depacientes con insuficiencia renal grave.

MINISTERIOEl volumen de distribución del eprosartán es de aproximadamente 13 litros. Elaclaramiento plasmático total es de aproximadamente 130 ml/min. Tras laadministración oral de eprosartán marcado con 14C, alrededor de un 90 % de laradiactividad se recuperó en las heces. Aproximadamente un 7 % se excretó en laorina, el 80 % del cual en forma de eprosartán. Los valores de AUC y de Cmáx deeprosartán aumentan en el anciano (como promedio, dos veces), pero no se requiereajustar la dosis. Los valores de AUC (pero no los de Cmáx) del eprosartán seincrementaron en una media del 40 % en pacientes con alteraciones de la funciónhepática, si bien no se necesita un ajuste de la dosis.

En comparación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de AUCy Cmáx fueron aproximadamente un 30 % más elevados en pacientes coninsuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min), yaproximadamente un 50 % superiores en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min). No hay diferencias en la farmacocinéticade eprosartán entre varones y mujeres.

Se ha demostrado in vitro que el eprosartán no inhibe los siguientes isoenzimashumanos del citocromo P450: CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E y 3A.

Hidroclorotiazida

La absorción de la hidroclorotiazida es relativamente rápida después de laadministración oral. Cuando se administra en ayunas, la semivida media deeliminación es de 5-15 horas. La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excretarápidamente por los riñones. Como mínimo el 61 % de una dosis oral se excreta sinmodificar en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero nola hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

Eprosartán/Hidroclorotiazida TORA 600 mg/12,5 mg

La administración conjunta de eprosartán e hidroclorotiazida no ejerce ningún efectoclínico significativo sobre la farmacocinética de ninguno de los dos principios activos.La biodisponibilidad del eprosartán y la hidroclorotiazida no está influida por laingesta de alimento, si bien la absorción está retardada. Las concentraciones máximasplasmáticas se alcanzan al cabo de 4 horas para el eprosartán y de 3 horas para lahidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos de seguridadEn estudios de hasta 3 meses de duración se investigó la toxicidad potencial de la asociación eprosartán/hidroclorotiazida

después de la administración oral a ratas y perros. No se hallaron indicios que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas en

el hombre.

Desde el punto de vista toxicológico el órgano diana fue el riñón. La asociación eprosartán/hidroclorotiazida indujo

modificaciones en la función renal (incrementos en la urea sérica y creatinina sérica). Además, a dosis superiores se indujeron

degeneración y regeneración tubular en riñones en ratones y perros, probablemente debido a una alteración de la

hemodinamia renal (perfusión renal reducida como consecuencia de una hipotensión, produciendo una hipoxia tubular con

degeneración de las células tubulares).

Además, la asociación indujo hiperplasia de las células yuxtaglomerulares, descensos en los parámetros de la serie roja ydescenso en el peso del corazón. Dichos efectos parecen ser debidos a la acción farmacológica de las dosis altas de eprosartán, y

también se observan con los inhibidores de la ECA. Se desconoce la relevancia de dichos hallazgos para el uso de dosis

terapéuticas de la asociación eprosartán/hidroclorotiazida en humanos.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo con eprosartán e hidroclorotiazida, ambos por separado y en asociación, no

revelaron un potencial genotóxico relevante.

No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con la asociación eprosartán/hidroclorotiazida. En ratas y ratones, no se

observó carcinogenicidad con la administración de hasta 600 mg o 2000 mg/Kg. de eprosartán al día respectivamente, durante2 años. La amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha demostrado relación entre su uso y un aumento en las

neoplasias.

En conejas gestantes, se ha demostrado que el eprosartán produce mortalidad materna y fetal a dosis de 10 mg/Kg./día

únicamente durante las últimas fases de la gestación. La hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad materna ni embriofetal del

eprosartán. La asociación de eprosartán/hidroclorotiazida administrada oralmente a dosis de hasta 3/1 mg/Kg./día

(eprosartán/hidroclorotiazida) tampoco resultó en efectos tóxicos maternos ni sobre el desarrollo del feto.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesEl núcleo de los comprimidos contiene:Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaAlmidón pregelatinizado sin glutenCrospovidonaEstearato de magnesio

El recubrimiento contiene:HipromelosaDióxido de titanio (E 171)Macrogol 400Oxido de hierro amarillo (E 172)Oxido de hierro negro (E 172)

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez3 años6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlister opaco PVC/Aclar/Aluminio

Envase conteniendo: 28 comprimidos recubiertos con película

(En España sólo se comercializarán los envases con 28 comprimidos).

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNinguna


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TORA Laboratories, S.L.Ferraz,1128008 Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN:

9. FECHA DE AUTORIZACIÓN: Abril 2006

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