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ERBITUX 2 MG/ML 1 VIAL 50ML SOL PERF

MERCK KGAA

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Erbitux 2 mg/ml solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 2 mg de cetuximab. Cada vial contiene 50 ml.

Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea de células demamíferos (Sp2/0) mediante tecnología de DNA recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Erbitux 2 mg/ml es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas yamorfas inherentes al producto.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, conexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gen KRAS de tipo natural· En combinación con quimioterapia.· En monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatinoe irinotecán y que no toleren irinotecán.

Erbitux, en combinación con radioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer decélulas escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso deespecialidades farmacéuticas antineoplásicas. Se precisa monitorización estrecha durante la perfusióny durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad deequipos de reanimación.

Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico y un corticoesteroide.Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.

En todas las indicaciones, Erbitux se administra una vez a la semana. La primera dosis es de 400 mgde cetuximab por m² de superficie corporal. Todas las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m²cada una.

Cáncer colorrectal

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o encombinación con quimioterapia (ver sección 5.1). Se recomienda llevar a cabo la detección del estadomutacional del gen KRAS por un laboratorio con experiencia que emplee un método validado.

En referencia a la posología o a las modificaciones de la dosis recomendada de los agentesquimioterápicos concomitantemente utilizados, consulte la ficha técnica de estos medicamentos. No sedeben administrar antes de 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

En pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, cetuximab seutiliza de forma concomitante con radioterapia. Se recomienda iniciar el tratamiento con cetuximabuna semana antes de la radioterapia y continuar el tratamiento con cetuximab hasta el final del periodode radioterapia.

Administración

Erbitux 2 mg/ml se administra por vía intravenosa con filtración en línea mediante una bomba deperfusión, goteo por gravedad o una bomba de jeringa (para instrucciones de uso y manipulación, versección 6.6).

El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusiónrecomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima deperfusión no debe superar los 10 mg/min, equivalentes a 5 ml/min de Erbitux 2 mg/ml.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepáticaadecuada (ver sección 4.4).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes (versección 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más eslimitada.

No hay experiencia en niños (ver sección 4.4)

4.3 Contraindicaciones

Erbitux está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4)conocidas a cetuximab.

Antes de iniciar un tratamiento combinado deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de losagentes quimioterápicos concomitantementes utilizados o la radioterapia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones relacionadas con la perfusión

Si el paciente presenta una reacción leve o moderada relacionada con la perfusión, puede reducirsela velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas lasperfusiones posteriores.

Se han descrito reacciones graves relacionadas con la perfusión en pacientes tratados con cetuximab(ver sección 4.8). Los síntomas han aparecido normalmente durante la primera perfusión y hasta1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas o en perfusionesposteriores. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estossíntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de unareacción relacionada con la perfusión. Si aparece una reacción grave relacionada con la perfusión, seprecisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede sernecesario un tratamiento de urgencia.

Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido yenfermedad cardiopulmonar previa.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos individuales de enfermedad intersticial pulmonar en los que no se conoce larelación causal con cetuximab. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpirla administración de cetuximab y tratar al paciente adecuadamente.

Reacciones cutáneas

Si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3; US National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria, NCI­CTC), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. Eltratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2 (ver sección 4.8).

Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambiosen la dosis.

Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevoel tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m²de superficie corporal después de la segunda vez, y 150 mg/m² después de la tercera vez) sólo si lareacción ha remitido hasta grado 2.

Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durantela interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de formapermanente.

Alteraciones electrolíticas

Se producen con frecuencia descensos progresivos de los niveles de magnesio sérico, que puedenprovocar hipomagnesemia grave. La hipomagnesemia es reversible después de interrumpir eltratamiento con cetuximab. Además puede producirse hipopotasemia a consecuencia de la diarrea.

Se recomienda realizar determinaciones de los niveles de electrolitos séricos antes del tratamiento yde forma periódica durante el tratamiento con cetuximab. Se recomienda la repleción de electrolitossegún necesidades.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepáticaadecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límitesuperior de normalidad).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o más de los siguientes parámetrosanalíticos:· hemoglobina < 9 g/dl· recuento de leucocitos < 3000/mm³· recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³· recuento de plaquetas < 100000/mm³

No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos.

Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el cáncercolorrectal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva,y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con lacombinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán oviceversa.

Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximabpermanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m² desuperficie corporal). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética delirinotecán.

No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos.

4.6 Embarazo y lactancia

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto.Observaciones limitadas en animales indican una transferencia placentaria de cetuximab y se hacomprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Los datos en animales norevelaron pruebas indicativas de teratogenicidad. No obstante, dependiendo de la dosis, se observóuna incidencia aumentada de abortos (ver sección 5.3). No se dispone de datos suficientes en mujeresembarazadas o en período de lactancia.

Se recomienda encarecidamente que Erbitux se administre durante el embarazo o en mujeres que noutilicen métodos anticonceptivos adecuados sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencialpara el feto.

Se recomienda que las mujeres no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con Erbitux ni durante2 meses después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que alteran su capacidadde concentración y reacción, se recomienda que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta quedisminuyan dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas del cetuximab son las reacciones cutáneas, que se producen enmás del 80% de los pacientes; hipomagnesemia, que se produce en más del 10% de los pacientes yreacciones relacionadas con la perfusión, que se producen con síntomas leves a moderados en más del10% de los pacientes y con síntomas graves en más del 1% de los pacientes.

La definición de las frecuencias utilizadas se muestra a continuación:

Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1.000, < 1/100)Raras (1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

El asterisco (*) indica que debajo de la tabla se incluye información adicional sobre la reacciónadversa correspondiente.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea.

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis.Poco frecuentes: Blefaritis, queratitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Embolia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Reacciones cutáneas*.Frecuencia no Sobreinfección de lesiones cutáneas*.conocida:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Hipomagnesemia (ver sección 4.4).Frecuentes: Anorexia que puede llevar a disminución del peso.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión*; mucositis leve aFrecuentes: Reacciones graves relacionadas con la perfusión*, cansancio.

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes: Aumento en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).

Información adicional

En términos generales no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre sexos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión son muy frecuentes, incluyendosíntomas como fiebre, escalofríos, mareo o disnea, y presentan una relación temporal próxima sobretodo con la primera perfusión de cetuximab.

Pueden darse reacciones graves relacionadas con la perfusión, con resultado de muerte en casos raros.Suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde elfinal de la misma, pero también pueden ocurrir tras varias horas o en perfusiones posteriores. Aunqueno se ha identificado el mecanismo subyacente, algunas de estas reacciones pueden ser de naturalezaanafilactoide/anafiláctica y pueden incluir síntomas como broncoespasmo, urticaria, hipotensión,pérdida del conocimiento o shock. Raramente, se han observado casos de angina de pecho, infarto demiocardio o parada cardiaca.

El manejo clínico en caso de reacciones relacionadas con la perfusión aparece en la sección 4.4.

Reacciones cutáneas

Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; se manifiestan principalmentecomo erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, prurito, sequedad cutánea, descamación,hipertricosis o trastornos ungueales (ej. paroniquia). Aproximadamente el 15% de estas reaccionescutáneas son graves, incluidos casos aislados de necrosis cutánea. La mayor parte de las reaccionescutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamiento. Generalmente suelen resolversesin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de laposología recomendados (ver sección 4.4). Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 secaracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal,mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.

Las lesiones cutáneas inducidas por el cetuximab pueden predisponer a los pacientes a sufrirsobreinfecciones (p.ej. con S. aureus), lo que puede dar lugar a complicaciones posteriores, comopor ejemplo celulitis, erisipela o síndrome de la piel escaldada por estafilococos o sepsis, que puedenproducir la muerte.

Tratamiento combinado

Cuando cetuximab se use en combinación con agentes quimioterápicos, se deben consultar tambiénsus fichas técnicas correspondientes.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán oviceversa.

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva,y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con lacombinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

En combinación con radioterapia local en la zona de la cabeza y el cuello, las reacciones adversasadicionales fueron las habituales de la radioterapia (tales como mucositis, dermatitis por radiación,disfagia o leucopenia, presentada principalmente como linfocitopenia). En un ensayo clínicocontrolado aleatorizado con 424 pacientes, las tasas de notificación de casos de dermatitis y mucositisaguda por radiación, así como acontecimientos tardíos relacionados con la radioterapia, fueronligeramente superiores en los pacientes que recibían radioterapia combinada con cetuximab que enquienes recibían únicamente radioterapia.

4.9 Sobredosis

Actualmente se dispone de experiencia limitada con dosis únicas superiores a 400 mg/m² de superficiecorporal o administraciones semanales de dosis mayores de 250 mg/m² de superficie corporal. Enensayos clínicos con dosis de hasta 700 mg/m² administradas cada 2 semanas, el perfil de seguridadconcordó con el descrito en la sección 4.8.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC:L01XC06

Mecanismo de acción

El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor delfactor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, laprogresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión celular/metástasis.

El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la delos ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, loque provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFRlo que puede conllevar una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular(down-regulation). El cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicashacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente deanticuerpo, ADCC).

Cetuximab no se une a otros receptores de la familia HER.

El producto proteico del proto-oncogén KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de la rataKirsten) es un transductor de señal central, en sentido descendente, del EGFR. En los tumores, laactivación del gen KRAS mediante el EGFR contribuye al aumento, mediado por el gen EGFR, de laproliferación, supervivencia y producción de factores proangiogénicos.

El oncogén KRAS es uno de los que se activan con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Lasmutaciones del gen KRAS en ciertos hot spots (principalmente los codones 12 y 13) producen laactivación constitutiva de la proteína KRAS, independientemente de la señalización del EGFR.

Efectos farmacodinámicos

Tanto en ensayos in vitro como in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosisde las células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producciónde factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las célulasendoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las célulastumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) es un efecto general de todos losanticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de HACAs son limitados.De forma global, se apreciaron niveles medibles de HACA en el 3,4% de los pacientes estudiados, conincidencias que oscilaron entre el 0% y el 9,6% en los estudios en la indicación diana. Hasta la fecha,no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los HACAs sobre cetuximab.La aparición de HACA no estuvo relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad ocualquier otra reacción adversa a cetuximab.

Cáncer colorrectal

Se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx) para la detección inmunohistoquímica de laexpresión de EGFR en el material tumoral. Se consideró que un tumor expresaba EGFR si se pudoidentificar una célula teñida. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectalmetastásico sometidos a selección para los ensayos clínicos presentaron un tumor que expresabaEGFR y fueron, por tanto, considerados candidatos a tratamiento con cetuximab. La eficacia yseguridad de cetuximab no han sido documentadas en pacientes con tumores en los que no se detectóEGFR.

En el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de mutaciones del gen KRAS está dentro de loslímites del 30 al 50%. Datos recientes demuestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásicocon gen KRAS de tipo natural tienen una probabilidad significativamente más alta de beneficiarse deltratamiento con cetuximab o de una combinación de cetuximab y quimioterapia.

Se investigó al cetuximab en monoterapia o en combinación con quimioterapia en cinco ensayosclínicos controlados y aleatorizados y en varios ensayos de apoyo. En los cinco ensayos aleatorizadosse investigó a un total de 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que la expresiónde EGFR era detectable y cuyo estado funcional ECOG era 2. La mayoría de los pacientes incluidospresentaban un estado funcional ECOG 1. En todos los ensayos, cetuximab se administró tal comose describe en la sección 4.2.

El estado del gen KRAS se reconoció como factor predictivo para el tratamiento con cetuximab encuatro de los ensayos controlados y aleatorizados. Se conoció el estado mutacional del gen KRAS en1261 pacientes. Sólo en el ensayo EMR 62 202-007, no fue posible un análisis.

Cetuximab en combinación con quimioterapia

· EMR 62 202-013: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó lacombinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) enperfusión (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporciónde pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientesevaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo naturalVariable / estadístico Cetuximab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRIORR% (IC 95%) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)Valor p 0,0038 0,0025PFSRazón de riesgo (IC 95%) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)Valor p 0,0479 0,0167

IC = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasade respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time,tiempo de supervivencia sin progresión.

· EMR 62 202-047: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó lacombinación de cetuximab y oxaliplatino más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) enperfusión (169 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (168 pacientes). La proporciónde pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientesevaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 58%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo naturalVariable / estadístico Cetuximab FOLFOX Cetuximab FOLFOXORR% (IC 95%) 45,6 (37,9; 53,4) 35,7 (28,5; 43,5) 60,7 (47,3; 72,9) 37,0 (26,0; 49,1)Valor p 0,064 0,011PFSRazón de riesgo (IC 95%) 0,93 (0,70; 1,23) 0,57 (0,35; 0,91)Valor p 0,6170 0,0163

IC = intervalo de confianza, FOLFOX = oxaliplatino más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate,tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survivaltime, tiempo de supervivencia sin progresión.

· CA225006: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque habían recibido tratamiento combinado inicial con oxaliplatino más fluoropirimidinapara la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán(648 pacientes) frente a irinotecán en monoterapia (650 pacientes). La proporción de pacientescon tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluables en cuantoal estado del gen KRAS fue del 64%.

En este ensayo no se pudo demostrar una diferencia significativa en el tiempo de supervivenciaglobal. Después de la progresión de la enfermedad, se inició el tratamiento con fármacosdirigidos al EGFR en el 50% de los pacientes del grupo tratado con irinotecán solo, lo que conmucha probabilidad repercutió en los resultados de supervivencia. La tasa general de respuestay el tiempo de supervivencia sin progresión mejoraron significativamente con cetuximab.Sin embargo, como no se realizó ningún examen independiente de los datos de formación deimágenes, estos resultados deben interpretarse con precaución.

· EMR 62 202-007: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicotras el fracaso de un tratamiento basado en irinotecán para la enfermedad metastásica comoúltimo tratamiento antes de la entrada en el ensayo, se comparó la combinación de cetuximab eirinotecán (218 pacientes) con la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

La combinación de cetuximab con irinotecán, comparada con cetuximab en monoterapia,redujo el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 46% y aumentó significativamentela tasa general de respuesta. En el ensayo aleatorizado, la mejora del tiempo de supervivenciaglobal no alcanzó significación estadística; sin embargo, en el tratamiento de seguimiento,casi el 50% de los pacientes del grupo tratado con cetuximab en monoterapia, recibieron unacombinación de cetuximab e irinotecán tras la progresión de la enfermedad, lo que puede haberrepercutido en los resultados del tiempo de supervivencia global.

Cetuximab en monoterapia

· CA225025: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico quehabían recibido tratamiento previo con oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina para laenfermedad metastásica, se comparó la adición de cetuximab en monoterapia al mejor cuidadode soporte (BSC) (287 pacientes) frente al mejor cuidado de soporte (285 pacientes). Laproporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural a partir de la poblaciónde pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 59%.

La adición de cetuximab al mejor cuidado de soporte redujo el riesgo global de muerte en lapoblación total del ensayo en un 23%, y el riesgo global de progresión de la enfermedad enun 32%. Se constató que los pacientes del grupo tratado con cetuximab más BSC manteníanuna calidad de vida significativamente mejor que los pacientes del grupo control. Los datospreliminares de los pacientes con tumores con el gen KRAS del tipo natural mostraron unefecto beneficioso incluso más pronunciado del cetuximab en el tiempo global de supervivenciay en el tiempo de supervivencia sin progresión.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

No se practicó detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR, ya que más del 90% de lospacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello presentan tumores que expresan EGFR.

Un ensayo aleatorizado (EMR 62 202-006) en pacientes con cáncer localmente avanzado de célulasescamosas de cabeza y cuello, comparó la combinación de cetuximab y radioterapia (211 pacientes)con la radioterapia por sí sola (213 pacientes). Cetuximab comenzó a administrarse una semana antesde la radioterapia con la dosis indicada en la sección 4.2, y se mantuvo con esa misma dosis hasta elfinal del periodo de radioterapia.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Variable/ estadístico Radioterapia sola Radioterapia Comparación deControl locorregional,mesesMediana (IC 95%) (11,8; 19,9) (15,7; 45,1) 0,005 0,68 (0,52; 0,89)Tiempo de supervivencia,mesesMediana (IC 95%) (20,6; 42,8) (32,8; 62,6+) 0,032 0,74 (0,56; 0,97)

IC = intervalo de confianza; el signo + denota que al finalizar el ensayo no se había alcanzado el límite superior.

Los pacientes con un buen pronóstico como indicado por la etapa del tumor, el estado funcional deKarnofsky (KPS) y la edad tuvieron un beneficio más pronunciado, cuándo cetuximab se añadió a laterapia de la radiación. Ningún beneficio clínico se pudo demostrar en pacientes con KPS menor oigual a 80 y edad superior o igual a 65 años.

El tratamiento con cetuximab como monoterapia en pacientes con cáncer de células escamosas decabeza y cuello recurrente y/o metastásico después del fracaso de la quimioterapia de primera líneano ha sido suficientemente investigado. Así, la proporción del beneficio-riesgo para el tratamiento demonoterapia no ha sido establecida. Sin embargo, un ensayo abierto de grupo único investigó a 103pacientes en esta situación. La tasa general de la respuesta era 12,6%.

El uso de cetuximab en combinación con quimio y radioterapia no ha sido hasta ahora adecuadamenteinvestigado. Así, una proporción del beneficio/riesgo para esta combinación no ha sido hasta ahoraestablecida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de cetuximab administrado en monoterapia o en combinación conquimioterapia o radioterapia concomitante en ensayos clínicos. Las perfusiones intravenosas decetuximab presentaron una farmacocinética dosis-dependiente a dosis semanales de 5 a 500 mg/m² desuperficie corporal.

Cuando se administró cetuximab a una dosis inicial de 400 mg/m² de superficie corporal, el volumende distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m² con un rangode 1,5 a 6,2 l/m²). La Cmax media (± desviación estándar) fue de 185±55 microgramos por ml. Elaclaramiento medio fue de 0,022 l/h por m² de superficie corporal. La semivida de eliminación decetuximab es prolongada, con unos valores que oscilan entre 70 y 100 horas a la dosis establecida.

Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron niveles estables al cabo de tres semanas demonoterapia con cetuximab. Las medias de las concentraciones máximas de cetuximab fueron de155,8 microgramos por ml en la semana 3 y 151,6 microgramos por ml en la semana 8, mientras quelas medias correspondientes a las concentraciones mínimas fueron de 41,3 y 55,4 microgramos por ml,respectivamente. En un ensayo en el que cetuximab se administró en combinación con irinotecán, lasmedias de los niveles mínimos de cetuximab fueron de 50,0 microgramos por ml en la semana 12, y49,4 microgramos por ml en la semana 36.

Se han descrito diversas vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas ellasimplican la biodegradación del anticuerpo en moléculas de menor tamaño, esto es, pequeños péptidoso aminoácidos.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En un análisis integrado de todos los ensayos clínicos se observó que las característicasfarmacocinéticas de cetuximab no se ven influenciadas por la raza, la edad, el sexo, la función renal ohepática.

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepáticaadecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límitesuperior de normalidad).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los principales hallazgos observados en los estudios de toxicidad con monos Cynomolgus (un estudiode toxicidad crónica a dosis múltiples y un estudio de desarrollo embrio-fetal) fueron las alteracionescutáneas dependientes de la dosis, que comenzaron a niveles de dosis equivalentes a las utilizadas enhumanos.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos Cynomolgus no reveló signos de teratogenicidad. Noobstante, se observó una incidencia aumentada de abortos dependiendo de la dosis.

Los datos no clínicos de genotoxicidad y tolerancia local, incluida la administración accidental porvías diferentes a las de la perfusión, no indicaron un riesgo especial para los humanos.

No se han realizado estudios formales con animales para determinar el potencial cancerígeno decetuximab ni para determinar sus efectos en la fertilidad masculina y femenina.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad tras la co-administración de cetuximab e irinotecán.

A fecha de hoy no se dispone de datos preclínicos sobre el efecto de cetuximab en la cicatrizaciónde heridas. Sin embargo, en modelos preclínicos de cicatrización de heridas, los inhibidores EGFRselectivos de la tirosina-quinasa mostraron un retraso en la cicatrización de heridas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dihidrógenofosfato de sodioFosfato de disodioCloruro de sodioAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

Se debe utilizar una línea de perfusión independiente.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de Erbitux 2 mg/ml durante su uso durante 20 horas a25°C.

Erbitux no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático. Desde el puntode vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de su apertura. Si nose utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previas a su uso sonresponsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a una temperatura entre 2y 8ºC, a menos que la apertura se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para las condiciones de conservación después de abrir, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

50 ml de solución en un vial (vidrio tipo I) con un tapón (goma de bromobutilo con revestimiento deFteflón) y un cierre (aluminio).Envase con 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Erbitux se puede administrar mediante goteo por gravedad, bomba de perfusión o bomba de jeringa.La perfusión se debe realizar con una línea de perfusión independiente, que se debe lavar con solucióninyectable de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml) estéril al final de la perfusión.

Erbitux 2 mg/ml es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinasy amorfas inherentes al producto. Estas partículas no influyen en la calidad del medicamento,sin embargo, durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de0,2 micrómetros ó 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal.

Erbitux 2 mg/ml es compatible· con bolsas de polietileno, etil vinil acetato o cloruro de polivinilo,· con equipos de perfusión de polietileno, etil vinil acetato, cloruro de polivinilo, polibutadieno opoliuretano,· con filtros en línea de polietersulfona, poliamida o polisulfona.

Se debe tener la precaución de garantizar condiciones asépticas cuando se prepare la perfusión.

Erbitux 2 mg/ml debe prepararse como se indica a continuación:

· Filtración en línea con una bomba de perfusión o goteo por gravedad: Tome una jeringaestéril apropiada (mínimo 50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen queprecise de Erbitux de un vial. Transfiera Erbitux a una bolsa o envase estéril vacío. Repita esteprocedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Introduzca un filtro en línea adecuado en lalínea de perfusión y cébela con Erbitux o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml(0,9%) antes de comenzar la perfusión. Utilice un sistema de goteo por gravedad o una bombade perfusión para su administración. Fije y controle la velocidad tal como se ha explicado en lasección 4.2.

· Filtración en línea con una bomba de jeringa: Tome una jeringa estéril apropiada (mínimo50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de Erbitux de un vial.Retire la aguja e introduzca la jeringa en la bomba de jeringa. Tome un filtro en línea adecuadoy conéctelo al equipo de aplicación. Conecte la línea de perfusión a la jeringa, fije y controlela velocidad de perfusión como se explica en la sección4.2 y comience la perfusión después decebar la vía con Erbitux o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Repitaeste procedimiento hasta que se haya perfundido el volumen calculado.

Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la perfusión. Si existe evidencia de que el filtroestá obstruido debe ser sustituido.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Alemania


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/281/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

29/06/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Erbitux 5 mg/ml solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de cetuximab. Cada vial contiene 10 ml, 20 ml,50 ml o 100 ml.

Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea de células demamíferos (Sp2/0) mediante tecnología de DNA recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Erbitux 5 mg/ml es una solución incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, conexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gen KRAS de tipo natural· En combinación con quimioterapia.· En monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatinoe irinotecán y que no toleren irinotecán.

Erbitux, en combinación con radioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer decélulas escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso deespecialidades farmacéuticas antineoplásicas. Se precisa monitorización estrecha durante la perfusióny durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad deequipos de reanimación.

Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico y un corticoesteroide.Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.

En todas las indicaciones, Erbitux se administra una vez a la semana. La primera dosis es de 400 mgde cetuximab por m² de superficie corporal. Todas las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m²cada una.

Cáncer colorrectal

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o encombinación con quimioterapia (ver sección 5.1). Se recomienda llevar a cabo la detección del estadomutacional del gen KRAS por un laboratorio con experiencia que emplee un método validado.

En referencia a la posología o a las modificaciones de la dosis recomendada de los agentesquimioterápicos concomitantemente utilizados, consulte la ficha técnica de estos medicamentos. No sedeben administrar antes de 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

En pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, cetuximab seutiliza de forma concomitante con radioterapia. Se recomienda iniciar el tratamiento con cetuximabuna semana antes de la radioterapia y continuar el tratamiento con cetuximab hasta el final del periodode radioterapia.

Administración

Erbitux 5 mg/ml se administra por vía intravenosa mediante una bomba de perfusión, goteo porgravedad o una bomba de jeringa (para instrucciones de uso y manipulación, ver sección 6.6).

El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusiónrecomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima deperfusión no debe superar los 10 mg/min.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepáticaadecuada (ver sección 4.4).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes (versección 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más eslimitada.

No hay experiencia en niños (ver sección 4.4)

4.3 Contraindicaciones

Erbitux está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4)conocidas a cetuximab.

Antes de iniciar un tratamiento combinado deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de losagentes quimioterápicos concomitantementes utilizados o la radioterapia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones relacionadas con la perfusión

Si el paciente presenta una reacción leve o moderada relacionada con la perfusión, puede reducirsela velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas lasperfusiones posteriores.

Se han descrito reacciones graves relacionadas con la perfusión en pacientes tratados con cetuximab(ver sección 4.8). Los síntomas han aparecido normalmente durante la primera perfusión y hasta1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas o en perfusionesposteriores. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estossíntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de unareacción relacionada con la perfusión. Si aparece una reacción grave relacionada con la perfusión, seprecisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede sernecesario un tratamiento de urgencia.

Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido yenfermedad cardiopulmonar previa.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos individuales de enfermedad intersticial pulmonar en los que no se conoce larelación causal con cetuximab. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpirla administración de cetuximab y tratar al paciente adecuadamente.

Reacciones cutáneas

Si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3; US National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria, NCI­CTC), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. Eltratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2 (ver sección 4.8).

Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambiosen la dosis.

Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevoel tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m²de superficie corporal después de la segunda vez, y 150 mg/m² después de la tercera vez) sólo si lareacción ha remitido hasta grado 2.

Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durantela interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de formapermanente.

Alteraciones electrolíticas

Se producen con frecuencia descensos progresivos de los niveles de magnesio sérico, que puedenprovocar hipomagnesemia grave. La hipomagnesemia es reversible después de interrumpir eltratamiento con cetuximab. Además puede producirse hipopotasemia a consecuencia de la diarrea.

Se recomienda realizar determinaciones de los niveles de electrolitos séricos antes del tratamiento yde forma periódica durante el tratamiento con cetuximab. Se recomienda la repleción de electrolitossegún necesidades.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepáticaadecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límitesuperior de normalidad).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o más de los siguientes parámetrosanalíticos:· hemoglobina < 9 g/dl· recuento de leucocitos < 3000/mm³· recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³· recuento de plaquetas < 100000/mm³

No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos.

Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el cáncercolorrectal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva,y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con lacombinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán oviceversa.

Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximabpermanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m² desuperficie corporal). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética delirinotecán.

No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos.

4.6 Embarazo y lactancia

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto.Observaciones limitadas en animales indican una transferencia placentaria de cetuximab y se hacomprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Los datos en animales norevelaron pruebas indicativas de teratogenicidad. No obstante, dependiendo de la dosis, se observóuna incidencia aumentada de abortos (ver sección 5.3). No se dispone de datos suficientes en mujeresembarazadas o en período de lactancia.

Se recomienda encarecidamente que Erbitux se administre durante el embarazo o en mujeres que noutilicen métodos anticonceptivos adecuados sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencialpara el feto.

Se recomienda que las mujeres no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con Erbitux ni durante2 meses después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que alteran su capacidadde concentración y reacción, se recomienda que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta quedisminuyan dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas del cetuximab son las reacciones cutáneas, que se producen enmás del 80% de los pacientes; hipomagnesemia, que se produce en más del 10% de los pacientes yreacciones relacionadas con la perfusión, que se producen con síntomas leves a moderados en más del10% de los pacientes y con síntomas graves en más del 1% de los pacientes.

La definición de las frecuencias utilizadas se muestra a continuación:

Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1.000, < 1/100)Raras (1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

El asterisco (*) indica que debajo de la tabla se incluye información adicional sobre la reacciónadversa correspondiente.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea.

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis.Poco frecuentes: Blefaritis, queratitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Embolia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Reacciones cutáneas*.Frecuencia no Sobreinfección de lesiones cutáneas*.conocida:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Hipomagnesemia (ver sección 4.4).Frecuentes: Anorexia que puede llevar a disminución del peso.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión*; mucositis leve aFrecuentes: Reacciones graves relacionadas con la perfusión*, cansancio.

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes: Aumento en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).

Información adicional

En términos generales no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre sexos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión son muy frecuentes, incluyendosíntomas como fiebre, escalofríos, mareo o disnea, y presentan una relación temporal próxima sobretodo con la primera perfusión de cetuximab.

Pueden darse reacciones graves relacionadas con la perfusión, con resultado de muerte en casos raros.Suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde elfinal de la misma, pero también pueden ocurrir tras varias horas o en perfusiones posteriores. Aunqueno se ha identificado el mecanismo subyacente, algunas de estas reacciones pueden ser de naturalezaanafilactoide/anafiláctica y pueden incluir síntomas como broncoespasmo, urticaria, hipotensión,pérdida del conocimiento o shock. Raramente, se han observado casos de angina de pecho, infarto demiocardio o parada cardiaca.

El manejo clínico en caso de reacciones relacionadas con la perfusión aparece en la sección 4.4.

Reacciones cutáneas

Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; se manifiestan principalmentecomo erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, prurito, sequedad cutánea, descamación,hipertricosis o trastornos ungueales (ej. paroniquia). Aproximadamente el 15% de estas reaccionescutáneas son graves, incluidos casos aislados de necrosis cutánea. La mayor parte de las reaccionescutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamiento. Generalmente suelen resolversesin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de laposología recomendados (ver sección 4.4). Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 secaracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal,mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.

Las lesiones cutáneas inducidas por el cetuximab pueden predisponer a los pacientes a sufrirsobreinfecciones (p.ej. con S. aureus), lo que puede dar lugar a complicaciones posteriores, comopor ejemplo celulitis, erisipela o síndrome de la piel escaldada por estafilococos o sepsis, que puedenproducir la muerte.

Tratamiento combinado

Cuando cetuximab se use en combinación con agentes quimioterápicos, se deben consultar tambiénsus fichas técnicas correspondientes.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán oviceversa.

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva,y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con lacombinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

En combinación con radioterapia local en la zona de la cabeza y el cuello, las reacciones adversasadicionales fueron las habituales de la radioterapia (tales como mucositis, dermatitis por radiación,disfagia o leucopenia, presentada principalmente como linfocitopenia). En un ensayo clínicocontrolado aleatorizado con 424 pacientes, las tasas de notificación de casos de dermatitis y mucositisaguda por radiación, así como acontecimientos tardíos relacionados con la radioterapia, fueronligeramente superiores en los pacientes que recibían radioterapia combinada con cetuximab que enquienes recibían únicamente radioterapia.

4.9 Sobredosis

Actualmente se dispone de experiencia limitada con dosis únicas superiores a 400 mg/m² de superficiecorporal o administraciones semanales de dosis mayores de 250 mg/m² de superficie corporal. Enensayos clínicos con dosis de hasta 700 mg/m² administradas cada 2 semanas, el perfil de seguridadconcordó con el descrito en la sección 4.8.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC:L01XC06

Mecanismo de acción

El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor delfactor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, laprogresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión celular/metástasis.

El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la delos ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, loque provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFRlo que puede conllevar una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular(down-regulation). El cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicashacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente deanticuerpo, ADCC).

Cetuximab no se une a otros receptores de la familia HER.

El producto proteico del proto-oncogén KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de la rataKirsten) es un transductor de señal central, en sentido descendente, del EGFR. En los tumores, laactivación del gen KRAS mediante el EGFR contribuye al aumento, mediado por el gen EGFR, de laproliferación, supervivencia y producción de factores proangiogénicos.

El oncogén KRAS es uno de los que se activan con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Lasmutaciones del gen KRAS en ciertos hot spots (principalmente los codones 12 y 13) producen laactivación constitutiva de la proteína KRAS, independientemente de la señalización del EGFR.

Efectos farmacodinámicos

Tanto en ensayos in vitro como in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosisde las células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producciónde factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las célulasendoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las célulastumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) es un efecto general de todos losanticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de HACAs son limitados.De forma global, se apreciaron niveles medibles de HACA en el 3,4% de los pacientes estudiados, conincidencias que oscilaron entre el 0% y el 9,6% en los estudios en la indicación diana. Hasta la fecha,no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los HACAs sobre cetuximab.La aparición de HACA no estuvo relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad ocualquier otra reacción adversa a cetuximab.

Cáncer colorrectal

Se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx) para la detección inmunohistoquímica de laexpresión de EGFR en el material tumoral. Se consideró que un tumor expresaba EGFR si se pudoidentificar una célula teñida. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectalmetastásico sometidos a selección para los ensayos clínicos presentaron un tumor que expresabaEGFR y fueron, por tanto, considerados candidatos a tratamiento con cetuximab. La eficacia yseguridad de cetuximab no han sido documentadas en pacientes con tumores en los que no se detectóEGFR.

En el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de mutaciones del gen KRAS está dentro de loslímites del 30 al 50%. Datos recientes demuestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásicocon gen KRAS de tipo natural tienen una probabilidad significativamente más alta de beneficiarse deltratamiento con cetuximab o de una combinación de cetuximab y quimioterapia.

Se investigó al cetuximab en monoterapia o en combinación con quimioterapia en cinco ensayosclínicos controlados y aleatorizados y en varios ensayos de apoyo. En los cinco ensayos aleatorizadosse investigó a un total de 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que la expresiónde EGFR era detectable y cuyo estado funcional ECOG era 2. La mayoría de los pacientes incluidospresentaban un estado funcional ECOG 1. En todos los ensayos, cetuximab se administró tal comose describe en la sección 4.2.

El estado del gen KRAS se reconoció como factor predictivo para el tratamiento con cetuximab encuatro de los ensayos controlados y aleatorizados. Se conoció el estado mutacional del gen KRAS en1261 pacientes. Sólo en el ensayo EMR 62 202-007, no fue posible un análisis.

Cetuximab en combinación con quimioterapia

· EMR 62 202-013: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó lacombinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) enperfusión (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporciónde pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientesevaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo naturalVariable / estadístico Cetuximab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRIORR% (IC 95%) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)Valor p 0,0038 0,0025PFSRazón de riesgo (IC 95%) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)Valor p 0,0479 0,0167

IC = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasade respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time,tiempo de supervivencia sin progresión.

· EMR 62 202-047: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó lacombinación de cetuximab y oxaliplatino más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) enperfusión (169 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (168 pacientes). La proporciónde pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientesevaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 58%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo naturalVariable / estadístico Cetuximab FOLFOX Cetuximab FOLFOXORR% (IC 95%) 45,6 (37,9; 53,4) 35,7 (28,5; 43,5) 60,7 (47,3; 72,9) 37,0 (26,0; 49,1)Valor p 0,064 0,011PFSRazón de riesgo (IC 95%) 0,93 (0,70; 1,23) 0,57 (0,35; 0,91)Valor p 0,6170 0,0163

IC = intervalo de confianza, FOLFOX = oxaliplatino más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate,tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survivaltime, tiempo de supervivencia sin progresión.

· CA225006: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicoque habían recibido tratamiento combinado inicial con oxaliplatino más fluoropirimidinapara la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán(648 pacientes) frente a irinotecán en monoterapia (650 pacientes). La proporción de pacientescon tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluables en cuantoal estado del gen KRAS fue del 64%.

En este ensayo no se pudo demostrar una diferencia significativa en el tiempo de supervivenciaglobal. Después de la progresión de la enfermedad, se inició el tratamiento con fármacosdirigidos al EGFR en el 50% de los pacientes del grupo tratado con irinotecán solo, lo que conmucha probabilidad repercutió en los resultados de supervivencia. La tasa general de respuestay el tiempo de supervivencia sin progresión mejoraron significativamente con cetuximab.Sin embargo, como no se realizó ningún examen independiente de los datos de formación deimágenes, estos resultados deben interpretarse con precaución.

· EMR 62 202-007: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásicotras el fracaso de un tratamiento basado en irinotecán para la enfermedad metastásica comoúltimo tratamiento antes de la entrada en el ensayo, se comparó la combinación de cetuximab eirinotecán (218 pacientes) con la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

La combinación de cetuximab con irinotecán, comparada con cetuximab en monoterapia,redujo el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 46% y aumentó significativamentela tasa general de respuesta. En el ensayo aleatorizado, la mejora del tiempo de supervivenciaglobal no alcanzó significación estadística; sin embargo, en el tratamiento de seguimiento,casi el 50% de los pacientes del grupo tratado con cetuximab en monoterapia, recibieron unacombinación de cetuximab e irinotecán tras la progresión de la enfermedad, lo que puede haberrepercutido en los resultados del tiempo de supervivencia global.

Cetuximab en monoterapia

· CA225025: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico quehabían recibido tratamiento previo con oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina para laenfermedad metastásica, se comparó la adición de cetuximab en monoterapia al mejor cuidadode soporte (BSC) (287 pacientes) frente al mejor cuidado de soporte (285 pacientes). Laproporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural a partir de la poblaciónde pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 59%.

La adición de cetuximab al mejor cuidado de soporte redujo el riesgo global de muerte en lapoblación total del ensayo en un 23%, y el riesgo global de progresión de la enfermedad enun 32%. Se constató que los pacientes del grupo tratado con cetuximab más BSC manteníanuna calidad de vida significativamente mejor que los pacientes del grupo control. Los datosSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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