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ESTALIS SEQUI 50/250 parches transdermicos, 24 parches

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ESTALIS® SEQUI 50/250, parche transdérmico

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El parche transdérmico de 14,5 cm2 de ESTALIS® SEQUI 50/250 Fase I contiene 4,33 mgde estradiol (en forma de hemidrato). La tasa nominal de liberación es de 50 g/24 horasde estradiol.

El parche transdérmico de 16 cm2 de ESTALIS® SEQUI 50/250 Fase II contiene 0,51 mgde estradiol (en forma de hemidrato) y 4,80 mg de acetato de noretisterona. La tasa deliberación nominal es de 50 g/24 horas de estradiol y 250 g/24 horas de acetato denoretisterona.

Para excipientes, ver apartado 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Parches redondos translúcidos con un soporte polimérico en una cara y una láminadesprendible en la otra, envasados individualmente en sobres termosellados.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ESTALIS SEQUI 50/250 está indicado en:

- Terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas con síntomas dedéficit estrogénico.

- Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativasterapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

- El tratamiento está destinado para mujeres con más de un año de postmenopausia.- La experiencia de tratamiento con mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

ESTALIS SEQUI 50/250 proporciona una terapia hormonal sustitutiva continua secuencialde uso transdérmico. Un ciclo de tratamiento secuencial con ESTALIS SEQUI 50/250consiste en la administración de 4 parches de ESTALIS SEQUI 50/250 Fase I seguido de la

administración de 4 parches de ESTALIS SEQUI 50/250 Fase II. El tratamiento se iniciacon ESTALIS SEQUI 50/250 Fase I (50 µg/día). El ciclo terapéutico siguiente se vuelve aempezar inmediatamente después de haber retirado el último parche de ESTALIS SEQUI50/250 Fase II.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos, deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempode tratamiento lo más corto posible (ver también apartado 4.4).

Inicio del tratamientoEl tratamiento puede ser iniciado en mujeres menopáusicas que no estén utilizando ningúnotro tratamiento con estrógenos. Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamientopuede iniciarse en cualquier momento. Las mujeres que estén usando un tratamientocontinuo combinado de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a ESTALIS SEQUI50/250 Fase I directamente.

Si están siendo tratadas de forma cíclica o secuencial con estrógeno/progestágeno, debencompletar el ciclo de tratamiento antes de iniciar la terapia con ESTALIS SEQUI 50/250Fase I. El momento más adecuado para iniciar el tratamiento con ESTALIS SEQUI 50/250Fase I puede ser el primer día de la hemorragia.

Pauta de administración de Estalis SequiEl parche transdérmico Fase I de ESTALIS SEQUI 50/250 se aplica en el abdomen cada 3-4 días durante los primeros 14 días del ciclo menstrual de 28, a continuación se aplica elparche transdérmico Fase II de ESTALIS SEQUI 50/250, también en el abdomen, durantelos 14 días restantes del ciclo, cambiándolo cada 3-4 días.

Debe advertirse a las pacientes que en la mayoría de los casos aparece regularmente elsangrado menstrual.

AdministraciónLos parches transdérmicos de ESTALIS SEQUI 50/250 deben aplicarse en el abdomen ynunca en los senos o en zonas cercanas.Para más información ver apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación.Si una mujer ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tanpronto como sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamientooriginal. La interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia desíntomas y de sangrados irregulares y manchados.

4.3 Contraindicaciones

ESTALIS SEQUI 50/250 no debe ser utilizado en mujeres que estén en alguna de estassituaciones:- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosaprofunda, embolismo pulmonar);- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio);- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes deESTALIS SEQUI 50/250;- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas,- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPara el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, deberealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y laTHS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico y seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica personal y familiarcompleta. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe hacerse teniendo encuenta la historia clínica y el apartado 4.3 "Contraindicaciones" y 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo" . Durante el tratamiento se recomiendan chequeosregulares cuya naturaleza y frecuencia estará en función de cada mujer. Las mujeres debenser advertidas de cuales son los cambios en sus pechos de los que deben informar a sumédico o enfermera (ver "Cáncer de mama" más adelante). Distintas exploracionescomplementarias, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guíasde práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales.Condiciones que necesitan supervisiónEl paciente debería ser estrechamente supervisado si se presenta en ese momento alguna delas situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravadodurante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo.Se tendrá en cuenta que las situaciones siguientes pueden, en algunos casos, reaparecer oagravarse durante el tratamiento con ESTALIS SEQUI 50/250, en particular:- Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis;- Antecedentes o factores de riesgo de procesos tromboembólicos (ver a continuación);- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama enparientes de primer grado;- Hipertensión;- Trastornos hepáticos (p.ej.adenoma hepático);- Diabetes mellitus con o sin desarrollo vascular;- Colelitiasis;- Migraña o dolor de cabeza severo;- Lupus eritematoso sistémico (LES);- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);- Epilepsia;- Asma;- Otosclerosis;Razones para abandonar inmediatamente el tratamiento

El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro en la función hepática.- Aumento significativo de la tensión arterial- Aparición de cefaleas de tipo migrañoso.- EmbarazoHiperplasia de endometrio

- Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgode hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver apartado 4.8). La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce demanera importante este riesgo. Durante los primeros meses de tratamiento suelenproducirse hemorragias irregulares y manchados. Si reaparecen después de un período deamenorrea o persisten una vez que el tratamiento ha sido interrumpido, la etiología de lahemorragia tendrá que ser investigada, incluso puede ser necesario realizar una biopsia deendometrio para excluir posibles tumores endometriales

Cáncer de mama

- Un ensayo clínico randomizado controlado con placebo , el Women's Health Initiative(WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women study (MWS) hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomandoestrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durantevarios años (ver apartado 4.8).Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser evidente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valoresbasales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

- En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados(EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea deforma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datosno indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

- En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mamade tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis ennódulos linfáticos locales, comparado con placebo.- La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidadde las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detecciónradiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

- La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controladorandomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superioren mujeres tratadas que en las no tratadas.Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en unperiodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, elnúmero adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación= 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000mujeres de 60-69 años.La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS queposteriormente.

- Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEV como son historia clínicapersonal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) ylupus eritematoso sistémico. (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varicesen TEV.

- Las mujeres con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posiblepredisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales ofamiliares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas mujeres el uso deTHS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondode los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeresque ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa delbeneficio-riesgo con el uso de THS.

- El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las mujeres en el postoperatorio, se prestará especialatención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicastras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva,particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembros inferiores. Eltratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.

- Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Deberá advertirse alas mujeres de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando observenla aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)

- A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia debeneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugadosy acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI yHERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado un posibleaumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficioglobal. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datos limitados deensayos controlados randomizados que evalúen riesgosos efectos sobre la morbilidad omortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar aotros productos THS.

Accidente vascular cerebral

- En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico enmujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yMPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidentevascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeresde 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres queutilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales seráde 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9(mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si esteincremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovario

- El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento delriesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso alargo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólocontienen estrógeno.

Otras condiciones

- Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarseestrechamente a las mujeres con disfunciones renales o cardíacas. Las mujeres coninsuficiencia renal terminal tendrán que ser estrechamente observadas ya que se espera queel nivel circulante de los compuestos activos de ESTALIS SEQUI 50/250 aumente.- Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladasdurante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descritocasos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar apancreatitis con el uso de terapia oral con estrógeno en mujeres con esta alteración.- Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína),los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, loque refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Lasconcentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entreellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales(SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroidessexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamenteactiva no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse tambiénincrementadas.- No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunasevidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia en mujeresque inician el tratamiento combinado continuo con CEE y MPA después de los 65 años. Sedesconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o aotros productos de THS.- La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas.Aunque es extremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto aalguno de los componentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer unareacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores defármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes(p. ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina,rifabutina, nevirapina, efavirenz).Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos comoinhibidores potentes, por lo contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizande forma concomitante con hormonas esteroideas.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (HypericumPerforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

En la administración transdérmica de THS se evita el efecto de primer paso hepático, y porlo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menosafectada por los inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedellevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoESTALIS SEQUI 50/250 no debe administrarse durante el embarazo. Si la paciente quedaembarazada durante el tratamiento con ESTALIS SEQUI 50/250, deberá interrumpirse eltratamiento inmediatamente.Los datos sobre un número limitado de mujeres embarazadas expuestas al tratamiento,indican que no hay efectos adversos del acetato de noretisterona sobre el feto. A dosis másaltas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observadomasculinización de los fetos hembra.Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que nohay exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, lo que indica queno existe efecto teratrogénico o fetotóxico.

LactanciaESTALIS SEQUI 50/250 no debe administrarse durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

ESTALIS SEQUI 50/250 no tiene ningún efecto conocido sobre la capacidad para conducirvehículos o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con ESTALISSEQUI 50/250 experimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos másfrecuentemente comunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en ellugar de aplicación (20%, principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangradoirregular (16%) y cefalea (10%).

MINISTERIOSe han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:

ClasificaciónorgánicaAlteracionespsiquiátricas

del Nerviosismo, Migraña, vértigoAlteracionessistema nerviosoAlteracionescardiovascularesAlteracionesgastrointestinalesAlteraciones de la Acné, erupción, Decoloración de la -piel y del tejido prurito, sequedad de pielpielsubcutáneoAlteracionesmusculoesqueléticasdel Aumento del tamaño Leiomioma uterino,Alteracionessistema reproductor de los pechos, quistes paratubulares,y de las mamasAlteracionesgenerales ycondiciones en elpunto deadministraciónAnormalidades delaboratorio

Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos yun ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative(WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento enusuarias actuales o recientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del1,35 (IC 95%: 1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológicoMillion Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncerde mama que el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de varios tipos de combinación estrógeno-progestágeno se asociacon un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso deestrógenos en monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%:1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan una estimación del riesgo de cáncerde mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada deestrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta acontinuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos- Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación- Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres deedad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casosadicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían altratamiento.Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.· Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similarpara todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edadde comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con losresultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres nousuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidasentre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.-Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento delriesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 vecesmayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS conestrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento deestrógeno/progestágeno:· neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, p.ej. cáncer de endometrio· tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis yembolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las notratadas. Para mayor información ver apartados "4.3. Contraindicaciones" y "4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo".· infarto de miocardio y accidente cerebro vascular· enfermedad de la vesícula biliar· alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular· probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable la sobredosis con estradiol onoretisterona pero si apareciesen signos de sobredosis el parche de ESTALIS 50/250debeser retirado. Los principales efectos de la sobredosis con estrógenos orales son tensiónmamaria, náuseas, vómitos y/o metrorragia. La sobredosis con progestágenos puedeconducir a humor depresivo, fatiga, acné e hirsutismo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y sistema genitourinario,Código ATC: G03FB05.

La sustancia activa, hemidrato de estradiol, un 17ß-estradiol sintético, es química ybiológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. Se utiliza para sustituir ladeficiencia de estrógenos y aliviar los síntomas en mujeres menopáusicas.Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarectomía.

Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio , el tratamiento conestrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición deacetato de noretisterona, un progestágeno, reduce el riesgo inducido por los estrógenos dehiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información del ensayo clínico· Alivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos y patrones de sangradoEl alivio de los síntomas de la menopausia aparece tras las primeras semanas detratamiento.

Durante las primeras semanas de tratamiento se consiguió el alivio de los síntomasmenopáusicos. Tras 11 ciclos de tratamiento con ESTALIS SEQUI 50/250, se observósangrado por deprivación regular en un 64% de las pacientes. Apareció sangrado irregulary/o manchado en un 28% y amenorrea en un 8%.

· Prevención de la osteoporosis- La deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada a un incremento de larenovación ósea y a una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre ladensidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección parece ser efectiva duranteel tiempo que se administre el tratamiento.Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdida de masa ósea se produce a unritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.La evidencia a partir del ensayo WHI y de ensayos meta-analizados muestran que el usoactual de THS, sola o en combinación con un progestágeno- administrada apredominantemente mujeres sanas- reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales yotras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres condensidad ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia al respecto es limitada.

- Después de dos años de tratamiento con ESTALIS SEQUI 50/250 el incremento de ladensidad mineral ósea (DMO) en la columna vertebral lumbar fue del 5,53%±0,63%(media ± DE). El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron DMO en la zonalumbar durante el tratamiento fue del 95,0%..- ESTALIS SEQUI 50/250 también presentó un efecto en la DMO de cadera. El incrementodespués de dos años fue del 3,07% ± 0,64% (media ± DE) en el cuello femoral y del 3,12%± 0,46% (media ± DE) en la cadera completa.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónAl administrar el estradiol vía transdérmica se evita el efecto de primer paso observadocuando el estradiol se administra por vía oral.- EstradiolEl parche transdérmico ESTALIS SEQUI 50/250 aporta los mismos niveles séricos deestradiol/estrona que los niveles observados en mujeres premenopáusicas en la primeramitad de la fase folicular (estradiol>40 pg/ml). Esto se mantiene durante el período deaplicación de 84 a 96 horas. Las concentraciones medias plasmáticas de estradiol tras laaplicación repetida del parche fueron 50 pg/ml en los niveles estacionarios. Al final de losperíodos de aplicación las concentraciones medias de estradiol sérico fue 37 pg/ml.- Acetato de noretisteronaDe la aplicación repetida del parche se obtuvieron una media de las concentracionesplasmáticas de noretisterona en niveles estacionarios de 840 pg/ml. Al final del período deaplicación, la media fue de 686 pg/ml.

Metabolismo y excreción- Estradiol

El estradiol tiene una semivida de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas y porello se observa una rápida caída de los niveles séricos cuando el parche transdérmico sequita ya que las concentraciones séricas vuelven a los niveles observados en mujerespostmenopáusicas no tratadas (<20 pg/ml) en un período de tiempo de 4 a 8 horas.

- Noretisterona

La semivida plasmática de eliminación de noretisterona de 6 a 8 horas, después de quitar elparche las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y en 48 h son <50 pg/ml.

Las mínimas fluctuaciones de las concentraciones séricas de estradiol y noretisteronademuestran la liberación uniforme durante el intervalo de aplicación. Después de repetidasaplicaciones no hay acumulación ni de estradiol ni de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Los resultados preclínicos presentan un valorpredictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos debido a las marcadasdiferencias entre especies de animales y entre los animales y el hombre.

En animales de experimentación el estradiol o valerato de estradiol mostró un efectoembrioletal a dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto urogenitaly feminización de los fetos macho.

La noretisterona, como otros progestágenos, causó la virilización de fetos hembra en ratas ymonos. Se observaron efectos embrioletales después de administrar dosis altas denoretisterona.

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas,genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos particulares en humanos másallá de los discutidos en otros apartados de la ficha técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

ESTALIS SEQUI 50/250 Fase IAdhesivos acrílico y adhesivo sintético tipo goma, poliisobutileno, ácido oleico, bentonita,resina de acetato etilenvinilo, 1,3 butanediol, aceite mineral, dipropilenglicol, mezcla delecitina/propilenglicol.La cubierta es una película poliuretano/copolímero de alcohol etilenvinilo.

ESTALIS SEQUI 50/250 Fase IIAdhesivo de silicona y acrílico, povidona, ácido oleico y dipropilenglicol.La cubierta es una película laminada de poliester.

6.2 Incompatibilidades

MINISTERIONo se han descrito.

6.3 Período de validez

El período de validez es de 24 meses: 18 meses en nevera (2 a 8 ºC) más 6 meses si sealmacena hasta a 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo congelar. Almacenar entre 2 y 8 ºC durante el transporte, distribución y almacenaje enla farmacia hasta que se dispense al paciente. Después ESTALIS SEQUI 50/250 debe seralmacenado hasta a 25 ºC por un período máximo de 6 meses.No almacenar los parches sin el correspondiente sobre.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los parches transdérmicos de ESTALIS SEQUI 50/250 se presentan acondicionados ensobres individuales de papel/polietileno sellados.Cada envase contiene 4 ó 12 parches de ESTALIS SEQUI 50/250 Fase I (14,5 cm2) con4,33 mg de estradiol y 4 ó 12 parches de ESTALIS SEQUI 50/250 Fase II (16 cm2) con0,51 mg de estradiol y 4,80 mg de noretisterona.Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

El parche de ESTALIS SEQUI 50/250 debe ser colocado en el abdomen. Nunca debecolocarse en los senos o zona cercana. Debe colocarse con cuidado y situarlo en una zonadel abdomen limpia y seca, que no esté irritada ni escoriada o grasienta (no se debe utilizaren zonas con cremas, lociones o aceites).Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche.Los lugares de aplicación deben cambiar, con un intervalo de, al menos una semana, entredos aplicaciones en un lugar determinado.

Una vez abierto el sobre, quitar la cubierta protectora, teniendo cuidado de no tocar la parteadhesiva del parche con los dedos. Colocar inmediatamente el parche transdérmico en lapiel. Quitar la otra parte de la cubierta protectora y fijar firmemente el parche a la piel conla palma de la mano durante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contactoespecialmente en los bordes. A la hora de bañarse o de realizar otras actividades debeponerse especial atención para que el parche no se despegue.

Si el parche se despega (después de actividad física intensa, sudoración excesiva o fricciónpor el uso de ropa ajustada), puede volverse a colocar el mismo parche en otra zona yseguir, por lo tanto el tratamiento, cambiando el parche los días inicialmente planeados.

Una vez colocado el parche no puede ser expuesto a la luz solar durante largos períodos detiempo.Si una vez despegado el parche queda algún rastro del adhesivo puede ser retiradoutilizando una crema o loción grasa.

MINISTERIOUna vez utilizado el parche de ESTALIS SEQUI 50/250 debe ser plegado (juntar lassuperficies adhesivas) y desechado.

7. Titular de la autorización de comercialización

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 - Barcelona (España)

8. Número de la autorización de comercialización

62.4649. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorizaciónFecha de autorización: 22.11.199910. Fecha de revisión

5 Marzo 2004

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